La plupart des médicaments qui altèrent la fonction mentale, que ce soit à des fins récréatives ou pour traiter des troubles mentaux, affectent la transmission synaptique. Certains médicaments remodèlent le potentiel d’action en modifiant la libération des neurotransmetteurs ; d’autres contrarient ou potentialisent l’effet d’un neurotransmetteur sur la protéine du récepteur synaptique.
D’autres médicaments inhibent la recapture du neurotransmetteur depuis l’espace extracellulaire, ce qui prolonge son action au niveau de la synapse. Cela conduit naturellement à l’idée que les troubles de la pensée, de l’attention et de l’humeur sont fondamentalement des troubles de la synapse. En outre, il présente une justification pour le traitement des troubles mentaux par la pharmacothérapie synapse.
La raison d’être reste le vénérable modèle de régulation physiologique, l’homéostasie , où chaque paramètre est censé maintenir une certaine valeur fixe et stable . Une valeur supérieure ou inférieure est considérée comme « inappropriée » (un écart ou un défaut) et donc potentiellement une cause de trouble et une cible logique de réajustement thérapeutique.
Le fonctionnement normal nécessiterait divers paramètres synaptiques pour maintenir leurs valeurs définies, tandis que les troubles mentaux résulteraient de valeurs « inappropriées » de ces variables.
Certains neurones peuvent libérer trop de neurotransmetteurs ; d’autres peuvent en libérer très peu. L’action d’un neurotransmetteur peut être trop faible ou trop forte ; ou il peut être trop court ou trop long. Telles sont les hypothétiques valeurs « inappropriées » que les médicaments doivent corriger.
Les partisans de cette théorie comparent souvent le trouble mental au diabète de type 1, dans lequel une glycémie « inappropriée » est causée par un déficit en insuline et ce trouble est contrôlé par l’administration de l’hormone exogène.
Pour les troubles cognitifs, il n’existe aucune preuve d’une valeur « inappropriée » d’un quelconque paramètre synaptique.
Mais l’analogie ne tient pas .
Pour les troubles cognitifs, il n’existe aucune preuve d’une valeur « inappropriée » d’un quelconque paramètre synaptique. La recherche se poursuit au sein de synapses individuelles, de circuits locaux et de vastes zones du cerveau, et éventuellement l’analyse génétique associera certains troubles mentaux à des variantes moléculaires d’un canal ionique particulier ou à un récepteur d’un certain neurotransmetteur. Mais cela n’explique probablement qu’une petite fraction des troubles courants, et jusque-là il n’y a rien de spécifique à corriger par la pharmacothérapie.
Homéostasie vs allostasie
Cependant, le modèle de l’homéostasie présente une faille plus profonde. Une régulation physiologique efficace ne tente pas de maintenir un paramètre à un point fixe établi. Au contraire, la demande est en constante évolution, de sorte qu’une valeur fixe serait souvent trop faible par rapport à ce qui est nécessaire ou, à l’inverse, trop élevée. De plus, une stratégie de régulation du changement du point de consigne créé introduirait des retards : la valeur du paramètre serait souvent différente et l’ajustement arriverait alors que la demande serait déjà dépassée.
La stratégie de régulation prédictive a été appelée allostasis , ce qui signifie « stabilité » à travers le changement.
Une stratégie plus efficace consiste pour le cerveau à surveiller en permanence de nombreux paramètres et à utiliser ses connaissances stockées pour prédire quelles valeurs seront les plus nécessaires ; puis il les établit rapidement en contrôlant les systèmes neuroendocrinien et autonome. Cette stratégie de régulation prédictive a été appelée allostasie , ce qui signifie « stabilité par le changement » 1,2.
Alors que l’homéostasie attend les erreurs puis les corrige (réactive), l’allostasie utilise des connaissances antérieures, à la fois innées et apprises, pour prévenir les erreurs et les minimiser (prédictive).
Les valeurs des paramètres varient considérablement au-dessus et en dessous de la moyenne, mais pas parce qu’elles sont « inappropriées ». C’est plutôt parce que le cerveau prédit les changements de besoin et réajuste les paramètres pour les maintenir correctement.
Repensez le glucose par rapport à l’insuline : lorsque vous êtes assis devant l’ordinateur, le cerveau prédit un besoin modeste d’absorption du glucose par les muscles et un besoin modeste d’insuline, permettant cette absorption. Le cerveau contrôle ensuite les systèmes neuroendocrinien et autonome pour maintenir les niveaux à un niveau bas.
Lorsque le cerveau décide de jouer au tennis, il prédit une demande métabolique plus importante. Il augmente ensuite la glycémie et l’insuline grâce à des mécanismes neuroendocriniens et autonomes. En prévision d’une compétition sportive intense, le cerveau peut momentanément augmenter le glucose jusqu’à des niveaux diabétiques qui se déversent dans l’urine (glycosurie).
Un patient diabétique apprend à imiter la régulation prédictive « naturelle » du cerveau en s’auto-administrant une dose d’insuline juste avant le tennis et avant un repas, et cela fonctionne dans une certaine mesure.
Cependant, le cerveau s’en sort bien mieux car il surveille en permanence les niveaux de tous les métabolites et hormones clés. Les circuits neuronaux intègrent ces données en temps réel ainsi que la température du corps et du cerveau, la température ambiante, l’humidité et les estimations des compétences de l’adversaire.
Les circuits effecteurs coordonnent et contrôlent en permanence plusieurs sorties. Par conséquent, lorsque les valeurs des paramètres fluctuent au-dessus ou en dessous de la moyenne, elles reflètent les meilleures prédictions du cerveau sur ce dont le corps est sur le point d’avoir besoin à tous les niveaux. De cet exemple, nous retirons 3 points.
|
De cette façon, les paramètres pourraient refléter tous les calculs normaux sur l’échelle de temps normale. Bien que cela soit impossible pour le diabète, cela fonctionne bien comme traitement principal d’un trouble neurologique, le syndrome de Parkinson.
À mesure que les neurones spécialisés pour libérer le transmetteur dopamine meurent progressivement, leurs synapses sont perdues dans de nombreuses régions du cerveau, notamment le cortex frontal, le striatum et la rétine. La perte de libération de dopamine au niveau de sites critiques à un moment critique provoque clairement des symptômes parkinsoniens.
La thérapie délivre un précurseur moléculaire que les neurones convertissent en dopamine puis libèrent dans les synapses restantes. Les neurones continuent de moduler la libération de dopamine à travers leurs circuits établis selon leur timing naturel. Parce que cette thérapie utilise des mécanismes de régulation prédictive existants , elle peut être considérablement efficace tant qu’un nombre suffisant de neurones dopaminergiques est maintenu.
Leçons pour traiter les troubles mentaux
Premièrement , puisque la physiologie normale exige que tous les paramètres varient, il sera difficile d’identifier les causes de la psychopathologie au niveau synaptique. Les synapses ou les circuits fluctuent-ils différemment lorsqu’ils génèrent des pensées bénignes ou mauvaises ? Y a-t-il un paramètre synaptique qui est déficient lorsque l’attention change facilement et excessive lorsqu’elle persiste ?
Il semble tout aussi probable que le système de contrôle de l’attention répond simplement de manière appropriée aux instructions provenant d’autres régions du cerveau. Bien que les médicaments puissent apporter un certain soulagement symptomatique, jusqu’à ce qu’il soit démontré que des déficits synaptiques spécifiques provoquent des troubles mentaux importants, la pharmacothérapie manquera de fondement rationnel.
Deuxièmement, tout traitement qui tente de maintenir un paramètre clé à un niveau moyen dans l’ensemble du cerveau sur une seule échelle de temps aura tendance à réduire les variations synaptiques essentielles à la pensée, à l’attention et à l’humeur normales. Une telle monotonie peut aggraver les choses. En fait, cela explique certains effets courants des pharmacothérapies synaptiques (aplatissement émotionnel).
Il ne s’agit pas d’« effets secondaires » comme on les appelle communément ; ils correspondent plutôt exactement à ce que le modèle prédit pour l’allostasie et la perte de sa fonction adaptative et prédictive avec le traitement.
Troisièmement , le modèle d’allostasie suggère une définition de principe de la santé mentale : comme la réactivité de l’esprit conscient et inconscient à l’ensemble des signaux provenant de nombreuses sources : pensées actuelles, souvenirs personnels et familiaux, souvenirs et appétits innés.
| La santé mentale est la capacité de choisir entre des pensées et de basculer de manière flexible entre elles ; C’est la capacité de relier l’humeur et l’expression émotionnelle à la situation immédiate. |
Le trouble mental est à l’opposé : il s’agit d’une capacité réduite à répondre aux demandes. Le patient est pris dans une pensée : une voix convaincante ; ou une peur de la contamination ; ou une humeur telle que la dépression. Cela suggère un objectif thérapeutique conforme à ces principes : restaurer la réactivité à l’ensemble des signaux qui constituent la demande adaptative de la vie « normale ».
Restaurer la réactivité
Pour exploiter, comme dans la thérapie de la maladie de Parkinson, le fonctionnement naturel des mécanismes synaptiques, les thérapies basées sur ces principes doivent utiliser des mécanismes naturels de régulation prédictive.
Il s’agit de la mise à jour continue des sources de connaissances de l’environnement externe et interne (signaux) ; c’est-à-dire un apprentissage continu qui implique le remodelage permanent des circuits neuronaux. Le cerveau adulte continue de générer de nouvelles synapses. Par conséquent, la réponse à la santé mentale implique à la fois l’apprentissage et l’oubli. 3
Pour apprendre un nouveau comportement, nous devons le répéter, et pour provoquer la répétition, le cerveau utilise un circuit spécial. Si le comportement procure une récompense plus grande que prévu, ce circuit délivre une impulsion de dopamine ainsi que d’autres substances neurochimiques, notamment des opioïdes endogènes, au striatum et au cortex frontal. 4
Avec cette impulsion nous éprouvons un bref plaisir, et pour obtenir une autre impulsion, nous répétons le comportement. Autrement dit, nous pratiquons. Mais pour apprendre, la pratique seule ne suffit pas.
Le remodelage d’un circuit nécessite également un état de plasticité dans lequel les synapses sont sensibles aux signaux chimiques tels que le facteur de croissance dérivé du cerveau, ce qui leur permet de croître ou de rétrécir. La plasticité est améliorée par diverses activités, y compris l’exercice physique 5, ce qui suggère une approche fondée sur les premiers principes pour améliorer un trouble mental.
|
Conclusions
La stratégie « Pratique + Plasticité » ne peut pas réparer une molécule variante qui contribue à un trouble mental. D’autre part, les circuits neuronaux, en se restructurant pour améliorer leurs prédictions, changent constamment leurs modèles d’expression génique et modifient constamment les structures des protéines synaptiques, par exemple en modifiant les niveaux de phosphorylation.
Ainsi, la stratégie pratique + plasticité offre des opportunités infinies pour améliorer la santé mentale en restructurant le circuit au niveau moléculaire pour élargir la gamme de réactivité adaptative à l’environnement.
