L’adattamento ai cambiamenti ambientali, come i cicli luce-buio , sono fondamentali per la sopravvivenza di molte specie, compreso l’uomo. Gli esseri umani moderni sono emersi vicino all’equatore, dove il giorno e la notte sono ugualmente lunghi (schema 12 ore/12 ore) e costanti durante tutto l’anno.
Durante le prime migrazioni fuori dall’Africa, gli esseri umani moderni si diffusero attraverso i continenti, comprese le aree ad alta latitudine con significative variazioni stagionali nei fotoperiodi. Un modello geograficamente esplicito suggerisce che gli adattamenti genetici dell’orologio circadiano alla luce del giorno possono essere correlati alla suscettibilità ai disturbi dell’umore. Infatti, la prevalenza dei disturbi psichiatrici, compresi i disturbi affettivi stagionali (SAD), la depressione maggiore, la schizofrenia e i tentativi di suicidio nel disturbo bipolare, aumenta con la latitudine.
La maggiore stagionalità dei sintomi depressivi è segnalata maggiormente nelle regioni ad alta latitudine che nei paesi più vicini all’equatore. Adattamenti biologici malfunzionanti ai cambiamenti ambientali, come le grandi variazioni di luce nelle regioni ad alta latitudine, potrebbero aumentare la vulnerabilità a determinati disturbi psichiatrici.
Oltre alla luce, ci sono molte variabili ambientali che cambiano a seconda della latitudine, come i cambiamenti di temperatura, le radiazioni ultraviolette, gli allergeni e le esposizioni virali, tra gli altri. Tuttavia, è stato suggerito che i cambiamenti nel fotoperiodo contribuiscano principalmente a questi adattamenti genetici. Gli esseri umani sono molto sensibili alla luce, anche a basse intensità come le transizioni crepuscolari.
I risultati di studi di laboratorio umani ben controllati mostrano che l’orologio interno si adatta ai cambiamenti nella durata del giorno.
Nello specifico, dopo l’esposizione cronica ai cicli giorno/notte , indotti artificialmente nell’ambiente di laboratorio, i ritmi circadiani endogeni si adattano alle condizioni sperimentali.
Un primo studio condotto tra il 1964 e il 1979 ha riportato modelli di ritmo circadiano stagionale conservati negli uomini che rimangono isolati da segnali esterni. Ciò suggerisce che i ritmi circadiani siano adattati ai cambiamenti stagionali della luce del giorno e che vi sia un imprinting degli orologi biologici per i cicli luce/buio a cui gli orologi biologici sono stati precedentemente esposti.
I pazienti affetti da disturbi psichiatrici mostrano disfunzioni nel comportamento, nelle emozioni e nella cognizione, che compromettono significativamente il loro funzionamento sociale, lavorativo o interpersonale. I modelli stagionali dell’umore e del comportamento vengono generalmente valutati con questionari che rilevano le attività neuropsicologiche (umore, energia, attività sociale, sonno) e metaboliche (appetito, peso).
Nei disturbi psichiatrici sono stati osservati stagionalità e un punteggio di stagionalità globale più elevato associato a fenotipi più gravi. Mentre i fattori sociali e i fattori di stress legati alla stagione, ad esempio gli orari scolastici e le vacanze, possono influenzare i sintomi, le prove indicano che i processi biologici svolgono un ruolo critico nella stagionalità osservata.
Le stagioni influenzano diversi percorsi biologici, inclusi i geni di trascrizione, i neurotrasmettitori e i neuropeptidi, nonché i processi immunitari, metabolici e neuroendocrini.
Tuttavia, non è ancora noto come gli adattamenti biologici influenzino i modelli stagionali dell’umore e del comportamento, se una risposta biologica a cambiamenti stagionali più forti abbia effetti benefici sulla stabilizzazione dell’umore e perché alcune persone sperimentano una stagionalità maggiore rispetto ad altre con conseguenze negative sulla loro vita quotidiana e sulla loro vita quotidiana. prestazione.
La ricerca bibliografica degli autori, principalmente sui possibili meccanismi attraverso i quali le stagioni influenzano i disturbi psichiatrici, si è concentrata sull’adattamento del cervello, poiché il tessuto cerebrale è tra quelli che mostrano stagionalità nei trascrittomi.
| Stagionalità nei disturbi psichiatrici |
Per identificare le fluttuazioni stagionali di alcuni sintomi psichiatrici, è stato proposto di utilizzare la durata del giorno e il tasso di variazione della durata del giorno. Ad esempio, nell’emisfero settentrionale, le giornate sono più lunghe al solstizio d’estate a giugno e più corte al solstizio d’inverno a dicembre, mentre i tassi raggiungono il picco all’equinozio di marzo/primavera. mentre i ritmi del fotoperiodo diminuiscono, all’equinozio di settembre/autunno.
Nei disturbi affettivi (depressione maggiore, bipolare I e II), gli episodi maniacali generalmente raggiungono il picco in primavera/estate, con un picco minore in autunno.
Gli episodi depressivi raggiungono il picco in inverno e picchi di episodi misti all’inizio della primavera/metà/fine estate. Si stima che circa il 10-22% dei pazienti mostri un’esordio stagionale o un’esacerbazione dei sintomi e siano classificati come affetti da SAD. Tuttavia, la prevalenza è probabilmente sottostimata poiché la stagionalità spesso non viene valutata.
È da notare che una maggiore stagionalità dei sintomi era associata a depressione e mania più gravi e a un maggior numero di ricadute. I pazienti con depressione maggiore o disturbo bipolare di tipo I che mostravano modelli di maggiore stagionalità hanno riportato livelli più elevati di ideazione e tentativi di suicidio. La depressione atipica e i sintomi somatici , come ipersonnia, iperfagia, lentezza psicomotoria, affaticamento e ridotta attività fisica, sono più comuni nei pazienti con disturbi affettivi stagionali (SAD) che senza SAD. La stagionalità della schizofrenia è meno studiata rispetto ai disturbi affettivi.
Diversi studi condotti negli emisferi settentrionale e meridionale mostrano costantemente l’associazione tra i tempi di ricovero ospedaliero o l’esordio del primo episodio di schizofrenia con fotoperiodi più brevi (picco in inverno), sebbene uno studio abbia riportato un ulteriore picco a giugno. Tuttavia, non è chiaro se i sintomi positivi (p. es., allucinazioni, deliri) o i sintomi negativi (attenuazione degli affetti, perdita di motivazione e ritiro sociale) siano ciò che motiva i ricoveri ospedalieri. I pazienti con SAD sono considerati a maggior rischio di comportamento suicidario.
I suicidi e i tentativi di suicidio raggiungono il picco nei mesi primaverili/estivi e sono predominanti nelle persone con disturbi dell’umore rispetto alle persone senza tali disturbi, e aumentano con la distanza dall’equatore, indicando l’influenza dei cambiamenti nella durata della luce del giorno. Negli Stati Uniti, i decessi per overdose intenzionale hanno una relazione lineare positiva con la durata del giorno.
Inoltre, non solo la durata del giorno ma anche rapidi cambiamenti nella durata del giorno potrebbero aumentare i tassi di suicidio, il che spiegherebbe i picchi primaverili ripetutamente osservati. Uno studio internazionale ha riportato che, nel disturbo bipolare I, gli spostamenti pronunciati dalla luce solare in inverno alla luce dei mesi estivi sembrano essere un fattore di rischio significativo per il tentativo di suicidio.
È interessante notare, dicono gli autori, che gli studi svedesi hanno mostrato un picco primaverile di suicidi in pazienti con disturbi legati al consumo di alcol, mentre i pazienti con depressione maggiore hanno sperimentato un picco in autunno. Per una migliore prevenzione del suicidio, sarebbe importante indagare in futuro se la stagionalità dei tentativi di suicidio differisce tra i disturbi psichiatrici.
Inoltre, nonostante il modello generale, con un picco in primavera/estate , i paesi variano nel grado di stagionalità, indicativo del contributo delle influenze sociali e culturali. Studi recenti sfruttano ampi set di dati Internet per indagare la stagionalità dei problemi mentali nella popolazione. La ricerca in letteratura ha dimostrato che, nell’arco di un periodo di 5 anni, i picchi si verificano in inverno sia nell’emisfero settentrionale che in quello meridionale. Anche i ritmi stagionali dell’umore si osservano in tutto il mondo e sono associati ai cambiamenti nella durata del giorno.
L’effetto positivo è maggiore quando i giorni sono più lunghi ed è maggiore quando i cambiamenti nella durata del giorno sono maggiori.
D’altra parte, non è stata riscontrata alcuna influenza dei cambiamenti stagionali sugli affetti negativi. Di conseguenza, in un campione rappresentativo della popolazione svizzera, di persone che non soddisfacevano il criterio stagionale, i ritmi stagionali erano presenti con più sintomi di benessere/psicologici (umore, contatto sociale, energia) e meno sintomi vegetativi (sonno, appetito, peso) in primavera/estate che in autunno/inverno, ma in misura minore rispetto a coloro che soddisfacevano i criteri.
In sintesi, sebbene la maggior parte degli studi siano retrospettivi e trasversali, le dimensioni del campione nelle indagini sulla popolazione sono più ampie rispetto agli studi clinici. La maggior parte degli studi di indagine si basa sul calendario per la classificazione stagionale, ma in futuro l’uso del calendario astronomico, che considera le variazioni della durata del giorno e comporta una maggiore misurazione del tempo, potrebbe aumentare la sensibilità per lo studio della relazione tra cicli giorno/notte e fattori psichiatrici. sintomi.
Nel complesso, i modelli stagionali dei disturbi psichiatrici sono costantemente osservati in tutti i paesi, indicando meccanismi sottostanti che vanno oltre quelli guidati dalle componenti culturali.
| Cambiamenti stagionali nei neurotrasmettitori |
Sono state segnalate variazioni stagionali di più sistemi di neurotrasmettitori. I più studiati sono i sistemi serotoninergico (5-HT) e dopaminergico, per il loro ruolo essenziale nell’umore, nella cognizione e nella ricompensa.
> Dopamina
Studi post-mortem hanno esaminato i neuroni dopaminergici del mesencefalo in persone morte in inverno rispetto a quelle estive e hanno scoperto che la tirosina idrossilasi (enzima limitante la sintesi dopaminergica) e il trasportatore della dopamina, la reattività immunologica dei neuroni era qualitativamente inferiore in inverno che in estate. Allo stesso modo, uno studio con tomografia a emissione di positroni (PET) ha mostrato una minore disponibilità del trasportatore dopaminergico striatale misurato con ß-CIT nei pazienti depressi e sintomatici con SAD rispetto ai controlli sani.
La tirosina idrossilasi e il trasportatore della dopamina regolano dinamicamente l’omeostasi del sistema dopaminergico. La diminuita sintesi di dopamina dovuta alla minore espressione della tiroina idrossilasi potrebbe essere compensata dalla regolazione negativa del trasportatore della dopamina, per aumentare la durata dei dopaminergici nello spazio extracellulare e viceversa.
Uno studio post-mortem ha riportato livelli più elevati di dopamina o dei suoi metaboliti in autunno/inverno rispetto al periodo primavera/estate nel tessuto ipotalamico di controlli sani e nel tessuto striatale ventrale di pazienti schizofrenici. Coerentemente con ciò, i risultati del liquido cerebrospinale negli adulti sani, nei pazienti con schizofrenia e nei pazienti con Alzheimer hanno documentato un aumento delle concentrazioni di metaboliti dopaminergici in autunno/inverno rispetto a primavera/estate.
Studi PET hanno documentato livelli dopaminergici presinaptici striatali più elevati misurati con F18-DOPA e una minore disponibilità dei recettori D2/D3 striatali, misurati con I123-IBZM in inverno, che potrebbero riflettere un aumento dei livelli dopaminergici in competizione per il legame con I123-IBZM o livelli ridotti di D2 Recettori /D3.
In inverno, quando la giornata è più breve, il rilascio di melatonina è prolungato, il che potrebbe aiutare a spiegare questi risultati apparentemente contraddittori.
Nello specifico, studi preclinici hanno riportato che mentre la melatonina inibisce la segnalazione dopaminergica postsinaptica striatale, promuove anche l’integrità dopaminergica neuronale presinaptica. In contrasto con i risultati della PET, gli studi che utilizzano il tasso di ammiccamento spontaneo oculare, come misura indiretta della segnalazione dopaminergica, hanno mostrato tassi di ammiccamento più elevati in primavera/estate rispetto a autunno/inverno, sia nei partecipanti sani che nei pazienti. con schizofrenia. Tuttavia, le prove iniziali che i tassi di ammiccamento siano un biomarcatore dell’attività cerebrale dopaminergica sono incoerenti.
> Serotonina
Nel cervello umano post-mortem, i livelli di 5-HT nell’ipotalamo erano più bassi in inverno. Allo stesso modo, uno studio che ha misurato campioni di sangue di 101 uomini sani ha rilevato il livello più basso di turnover di 5-HT in inverno, che aumentava con l’esposizione prolungata alla luce intensa. La PET ha mostrato che una maggiore disponibilità del recettore 5-HT1A era associata a fotoperiodi più lunghi e all’intensità della luce totale. Le misurazioni sono state effettuate con C11-WAY-100635 nelle regioni di proiezione 5-HT, nelle cortecce frontale, temporale, insulare, cingolata, amigdala e ippocampo, dove i recettori 5-HT1A sono per lo più postsinaptici.
Al contrario, la maggiore disponibilità del trasportatore della serotonina (TrS), responsabile della ricaptazione di 5-HT nei neuroni presinaptici, misurata con C11-DASB nella corteccia prefrontale, nello striato, nel talamo e nel mesencefalo, è stata associata a fotoperiodi più lunghi. breve e, nei partecipanti sani, ha raggiunto il picco in autunno/inverno. Tuttavia, questa osservazione non è stata confermata nello studio SPECT con disegno intra-soggetto, utilizzando I123-ADAM. Varianti nella segnalazione 5-HT1A e TrS potrebbero evidenziare cambiamenti stagionali dell’umore, proprio come gli antidepressivi esercitano i loro effetti terapeutici, in parte, bloccando TrS e aumentando la segnalazione postsinaptica 5-HT1A.
Nei pazienti con disturbi affettivi stagionali (SAD), la disponibilità di TrS nel cervello (compresi il cingolato anteriore e la corteccia prefrontale) era sovraregolata in inverno. Questo aumento è stato maggiore nei pazienti con SAD rispetto ai controlli sani ed è stato proposto che lo sviluppo dei sintomi della depressione invernale nei pazienti con SAD potrebbe riflettere la mancanza di downregulation di TrS.
Si pensava che gli individui con disturbi affettivi stagionali (SAD), resistenti alla downregulation in inverno , avessero il vantaggio di mantenere un livello sinaptico stabile di 5-HT. Le regioni corticali negli individui resilienti al SAD che mostravano aggiustamenti stagionali dei livelli di TrS includevano le porzioni mediale posteriore destra e inferiore sinistra delle cortecce temporale e occipitale e il giro angolare.
Un recente studio PET ha esaminato la monoaminossidasi A (MAO-A), un enzima che degrada i neurotrasmettitori amminici, tra cui il dopaminergico, il 5-HT in controlli sani e pazienti con SAD, con misurazioni ripetute in autunno/inverno e primavera/estate. Sebbene i pazienti con SAD non differiscano dai controlli sani per quanto riguarda la MAO-A cerebrale, mostrano dinamiche stagionali, con MAO-A ridotta. Nei controlli sani, la MAO-A è diminuita dall’autunno/inverno alla primavera/estate, cosa che non è stata osservata nei pazienti con SAD. Da notare che la terapia con luce intensa per 3 settimane ha ridotto significativamente i livelli di MAO-A nel cervello dei pazienti con SAD, suggerendo un ruolo importante della luce nella regolazione delle MAO-A.
In sintesi, esiste un forte supporto per le variazioni stagionali della 5-HT e della segnalazione dopaminergica sottocorticale nel cervello di controlli sani e di individui con disturbi affettivi stagionali (SAD). Tuttavia, i risultati sono difficili da interpretare considerando che diversi studi hanno valutato diverse misure (dirette vs. indirette), obiettivi (metaboliti, sintesi, recettori, trasportatori) e regioni (liquido cerebrospinale, corticale, sottocorticale).
D’altra parte, 5-HT e dopaminergico non sono sistemi indipendenti e hanno forti interazioni tra loro.
Ad esempio, studi sugli animali mostrano che l’attivazione del recettore 5HT1A stimola il rilascio dopaminergico nella corteccia prefrontale mentre inibisce il rilascio dopaminergico nello striato. Secondo studi sull’uomo, il TrS corticale e il trasportatore dopaminergico striatale mostrano apparentemente modelli stagionali opposti, che a loro volta sono associati a sintomi di depressione. Pertanto, è probabile che il rapporto e l’equilibrio tra dopaminergico e 5-HT siano rilevanti per la presentazione e la gravità dei sintomi psichiatrici.
D’altro canto, vi sono prove di effetti stagionali attenuati. Regolazione del sistema neurotrasmettitore, ad esempio TrS e MAO-A in pazienti con SAD. Si ritiene che la disregolazione del sistema 5-HT e dopaminergico sia alla base di numerosi disturbi psichiatrici. Tuttavia, le variazioni stagionali della 5-HT e delle variazioni dopaminergiche devono ancora essere esaminate nei disturbi psichiatrici diversi dai disturbi dell’umore. Oltre al 5-HT e al dopaminergico, le prove accumulate hanno supportato la fluttuazione stagionale in altri sistemi di neurotrasmettitori.
Uno studio recente ha riportato una relazione a forma di U tra la durata del giorno e la disponibilità dei recettori mu degli oppioidi negli esseri umani. Studi sugli animali hanno rivelato altre correlazioni positive e negative della durata del giorno con norepinefrina e acetilcolina, rispettivamente, che non sono state esaminate negli esseri umani.
| Cambiamenti stagionali nella funzione e nella struttura del cervello |
In contrasto con gli estesi studi biochimici sulla stagionalità, pochissimi hanno studiato gli effetti stagionali sull’attività cerebrale, che sono strettamente modulati dai neurotrasmettitori. Uno studio trasversale condotto dal Belgio ha dimostrato variazioni stagionali delle risposte cognitive del cervello in 28 giovani partecipanti sani, dopo aver vissuto senza segnali stagionali per 4,5 giorni, suggerendo che potrebbe esserci una "memoria fototica" per il fotoperiodo a cui i partecipanti erano stati precedentemente esposti. dello studio.
Gli autori hanno riportato diversi modelli stagionali per vari componenti cognitivi, mentre i processi attenzionali di base erano associati alla durata del giorno, un livello più elevato di risposte cerebrali esecutive variava con le variazioni della durata del giorno, ogni giorno. Nei giovani adulti statunitensi, l’ampiezza del potenziale cerebrale correlato agli eventi P300, che riflette i processi coinvolti nella cognizione di livello superiore, come la valutazione e il processo decisionale, era maggiore quando i test venivano eseguiti durante la primavera/estate rispetto a quelli effettuati in autunno/inverno. inverno.
Sebbene i pazienti con disturbi psichiatrici mostrino prestazioni inferiori in diversi domini cognitivi rispetto ai controlli sani, non è chiaro se i deficit cognitivi varino nel corso delle stagioni. Inoltre, mancano ancora studi di neuroimaging sulle attivazioni cerebrali associate alle fluttuazioni stagionali nel controllo affettivo e nella funzione di ricompensa.
Un’altra area di ricerca promettente sono le variazioni stagionali utilizzando la fMRI a riposo , che è meno influenzata da fattori specifici dello studio e consente confronti tra studi. In particolare, la connettività funzionale a riposo è altamente correlata ai modelli di attivazione cerebrale durante l’esecuzione del compito.
In un recente studio tedesco, con 14 volontari maschi sani, la varianza del segnale fMRI a riposo diminuisce in modo endogeno (cioè non evocato da segnali esterni) a volte in coincidenza con l’alba e il tramonto nelle regioni sensoriali comprese le cortecce visive bilaterali, la corteccia somatosensoriale e uditiva.
La rete sensomotoria ha strette connessioni ricorrenti coerenti con l’elaborazione localizzata degli stimoli esterni. Pertanto, la rete sensomotoria potrebbe essere il nucleo di una rete corticale che riceve informazioni dall’orologio intracranico e trasmette informazioni sulla durata della giornata al resto del cervello. Sono già state effettuate alcune osservazioni sulle associazioni della rete cerebrale dinamica con diversi stati affettivi.
Nel disturbo bipolare, è stato suggerito che il cambiamento delle fasi maniacale e depressiva sia correlato all’equilibrio tra la rete modalità predefinita e la rete sensomotoria.
L’attività cerebrale intrinseca si è spostata verso la rete modalità predefinita durante la fase depressiva, caratterizzata da pensieri interni e ruminazione, e verso la rete sensomotoria durante la fase maniacale, caratterizzata da un’eccessiva concentrazione sugli stimoli ambientali esterni e da un’eccessiva eccitazione psicomotoria. .
L’evidenza longitudinale supporta ulteriormente il coinvolgimento interocettivo-sensomotorio durante la fase di ipomania e il default mode network durante la fase di depressione del disturbo bipolare. Tuttavia, in questi studi non sono stati considerati gli effetti stagionali e i pattern stagionali non sono stati valutati nei pazienti con disturbi bipolari. Resta da confermare se i pazienti con pattern di malattia stagionale abbiano mostrato dinamiche di rete paragonabili a pazienti con pattern non stagionali.
Gli studi sulla struttura del cervello che hanno studiato gli effetti stagionali si sono concentrati sulle regioni sottocorticali rilevanti per la regolazione emotiva, utilizzando grandi insiemi di dati. Studi trasversali su adulti sani del Regno Unito e degli Stati Uniti hanno documentato associazioni positive tra la durata del giorno e i volumi nelle regioni sottocorticali, tra cui l’ippocampo, l’amigdala e il tronco cerebrale, che sono regioni che mostrano variazioni stagionali nella segnalazione 5-HT.
Sulla base delle evidenze provenienti da studi preclinici, le regioni corticali possono anche mostrare cambiamenti volumetrici stagionali, richiedendo ulteriori indagini in studi clinici prospettici con misure ripetute. Finora, i ricercatori non hanno trovato studi che esaminino gli effetti stagionali sulla connettività strutturale o funzionale nel cervello umano.
Nel loro insieme, ci sono molteplici lacune nella ricerca, compresi gli studi di neuroimaging sulle variazioni stagionali nella funzione e nella struttura del cervello in pazienti con disturbi psichiatrici. Per fare ciò, sono necessari progetti longitudinali con campioni di dimensioni sufficienti e alta risoluzione temporale per esaminare il fotoperiodo e i tassi di cambiamento del fotoperiodo, con il confronto di pazienti con controlli sani.
| Contributo del sistema immunitario all’adattamento del cervello |
I geni nel cervello e nelle gonadi hanno mostrato i profili di espressione stagionale più forti tra 46 tessuti, sulla base dell’analisi trascrittomica dei tessuti post-mortem di 932 donatori, e i geni immuno-correlati sono stati arricchiti tra i geni che mostravano profili di espressione. stagionale, in linea con i risultati precedenti.
Durante l’inverno in Europa e Oceania, il sistema immunitario ha un profondo profilo trascrittomico proinfiammatorio, con livelli aumentati di recettori solubili dell’IL-6 e di proteina C-reattiva. È stato evidenziato che le prove emergenti suggeriscono che, nei disturbi psichiatrici, esiste un legame tra la disfunzione immunitaria e i cambiamenti nella struttura e nella funzione del cervello dei pazienti.
Sono state segnalate associazioni delle regioni frontale e temporale che partecipano al controllo cognitivo e affettivo. Da un punto di vista comportamentale sono state osservate correlazioni tra biomarcatori infiammatori e scarse prestazioni cognitive. La neuroinfiammazione potrebbe essere un potenziale meccanismo che contribuisce alla stagionalità dei disturbi psichiatrici. Tuttavia, finora, nessuno studio ha esaminato i cambiamenti stagionali nella funzione immunitaria nei pazienti e come differiscono dai partecipanti sani.
Data la relazione immunità-cervello osservata nei disturbi psichiatrici, studi futuri dovrebbero valutare le sue implicazioni nella stagionalità degli effetti riportati per le regioni frontotemporali e la sua associazione con sintomi cognitivi ed emotivi. Inoltre, lo studio degli specifici processi immunologici che potrebbero essere coinvolti nell’espressione stagionale delle malattie psichiatriche potrebbe portare a possibili interventi terapeutici.
| Ruolo dei ritmi circadiani nel controllo stagionale |
Gli esseri umani hanno ritmi circadiani intrinseci che sono leggermente più lunghi di 24 ore (circa 24,2 ore) e estremamente sensibili alla luce.
Oscillazioni di quasi 24 ore possono essere trovate in quasi tutti i processi biologici e fisiologici nel cervello e nel corpo umano. La luce è il segnale ambientale più importante che trascina il ritmo circadiano endogeno nelle 24 ore del giorno. Il nucleo soprachiasmatico , il principale pacemaker circadiano nel cervello, riceve input luminosi e trasmette informazioni sincronizzate che regolano l’attività neuronale, la temperatura corporea e i segnali ormonali.
Studi post-mortem del cervello umano suggeriscono che il nucleo soprachiasmatico non solo gioca un ruolo nell’organizzazione temporale dei processi circadiani di quasi 24 ore, ma anche nel controllo stagionale. in quasi tutti i processi biologici e fisiologici nel cervello e nel corpo umano. Nei soggetti giovani, il volume e il numero dei neuroni vasopressinici del nucleo soprachiasmatico, che trasmettono l’informazione fototica al cervello, variano nell’arco della giornata con 2 picchi intorno al crepuscolo.
Lo stesso gruppo olandese ha riportato anche cambiamenti stagionali nei soggetti di età compresa tra 6 e 91 anni. Il volume e il numero dei neuroni della vasopressina sono massimi nel mese di ottobre, quando la durata del giorno si accorcia e i tassi di declino della lunghezza del giorno sono maggiori, mentre sono più bassi intorno a giugno, quando il fotoperiodo è più lungo e le variazioni nel fotoperiodo sono minime. Oltre al picco di ottobre c’è un altro picco più piccolo intorno a marzo, quando aumenta l’accelerazione della durata del giorno.
Il modello annuale a 2 picchi attorno all’equinozio di primavera e autunno era ancora più evidente quando venivano inclusi solo soggetti giovani. Nel loro insieme, gli aumenti del volume e del numero neuronali nel nucleo soprachiasmatico (SCN) potrebbero aiutare in modo ottimale a rispondere all’improvvisa transizione fotica durante il crepuscolo e l’equinozio, che è fondamentale per la regolazione delle attività quotidiane e annuali. . La melatonina e la temperatura corporea interna sono state utilizzate per misurare i ritmi circadiani endogeni negli esseri umani.
È sorprendente, dicono gli autori, che le variazioni stagionali del periodo di temperatura interna si riflettano nel modello della morfologia della NSA. Il periodo intorno all’equinozio di primavera e autunno era più breve (più breve in primavera) rispetto a quello dell’estate e dell’inverno. In termini di tempistica del ritmo, il picco della temperatura orale è stato anticipato a dicembre rispetto a marzo o giugno. Il confronto diretto di due studi sulla temperatura corporea interna è difficile poiché quest’ultimo ha una risoluzione temporale inferiore, mentre la temperatura orale non è sempre accurata per valutare la temperatura corporea interna.
È interessante notare che pochi studi hanno esaminato la fluttuazione della melatonina nel corso delle stagioni. Negli uomini giovani, uno studio francese con 4 misurazioni in gennaio, marzo, giugno e ottobre ha riportato livelli di melatonina plasmatica più elevati in giugno rispetto a gennaio. Al contrario, in un esperimento, la durata della secrezione di melatonina era più breve dopo l’esposizione al fotoperiodo “estivo”, insieme ad una durata del sonno più breve. In ambienti estremi come ad una latitudine artica, sono stati osservati cambiamenti nel tempo piuttosto che il rilascio di melatonina.
È stato segnalato che in inverno si verificava un ritardo della fase circadiana accompagnato da un sonno ritardato e di scarsa qualità. Tuttavia, questi studi sono limitati dalle dimensioni molto ridotte del campione (5-7 soggetti in ciascuno studio) e devono essere replicati. Nel loro insieme, diversi processi circadiani, come la temperatura corporea interna e il rilascio di melatonina, potrebbero mostrare diversi profili stagionali.
Rimangono dubbi sul fatto se diversi modelli di processi circadiani contribuiscano all’insorgenza di sintomi psichiatrici in diversi periodi dell’anno, se vi sia un disallineamento tra i vari processi biologici stagionali e la stagionalità dei sintomi dell’umore e di altri comportamenti. Nello specifico, se l’SCN risponde all’equinozio in primavera e autunno influenzando i sintomi psichiatrici che compaiono in estate e inverno. Sono necessari studi più rigorosi per rispondere a queste domande. Sia i ritmi momentanei che quelli periodici potrebbero essere importanti per comprendere come i processi circadiani partecipano agli adattamenti stagionali e all’espansione della misurazione del punto temporale 2, ad esempio, inverno vs. inverno. estate dalle misurazioni temporali più elevate, per cogliere le complesse dinamiche stagionali.
La regolazione stagionale dei ritmi circadiani può influenzare la funzione cerebrale modulando la neurotrasmissione. Studi preclinici hanno documentato connessioni reciproche tra il NAQ, il nucleo dorsale del rafe (centro principale per 5-HT) e l’area tegmentale ventrale e il nucleo accumbens (centri principali per i dopaminergici). Negli animali, i modelli circadiani sono osservati nelle attività dopaminergica e 5-HT mentre l’attività dopaminergica è maggiore durante la fase attiva, i livelli di mRNA di triptofano idrossilasi, l’enzima limitante la velocità della biosintesi 5-HT, hanno un picco intorno alla transizione della luce.
L’impatto improvviso e persistente del fotoperiodo sui neuroni serotoninergici dipende dalla segnalazione della melatonina. Pertanto, l’SCN può regolare la segnalazione di 5-HT e dopamina per il fotoperiodo, adattando così le funzioni modulatorie ai cambiamenti ambientali. Anche le afferenze 5-HT e dopaminergiche trasmettono informazioni al SCN e ne modulano l’attività. Mentre la 5-HT aumenta o diminuisce lo spostamento di fase circadiano indotto dalla luce, a seconda del sottotipo e della posizione del recettore attivato (ad esempio, presinaptico o postsinaptico), gli agonisti della dopamina riducono l’effetto dello spostamento di fase indotto. per la luce. Pertanto, sistemi di neurotrasmettitori interrotti e sbilanciati nei pazienti con disturbi psichiatrici potrebbero influenzare i loro adattamenti circadiani ai cambiamenti stagionali.
Da notare, dicono gli autori, che i fattori immunitari modulano l’aggiustamento di fase degli orologi circadiani e potrebbero quindi contribuire ai cambiamenti stagionali negli adattamenti circadiani. È possibile che le persone con disfunzioni immunitarie, come quelle riportate in alcune malattie psichiatriche, possano avere difficoltà ad adattare i ritmi circadiani ai cicli luce/buio poiché variano nel corso delle stagioni.
Infine, ritmi circadiani non corrispondenti potrebbero interrompere l’attività e i ritmi di riposo e ridurre le esposizioni alla luce, il che destabilizzerebbe ulteriormente i ritmi circadiani.
| Ci sono vantaggi adattativi della destagionalizzazione? |
Sebbene ci siano molte incognite, i risultati attuali supportano la convinzione che un maggiore aggiustamento stagionale dei neurotrasmettitori potrebbe essere utile nel mantenere un umore stabile durante tutto l’anno. Ciò è coerente con la maggiore dinamica stagionale di TrS e MAO-A cerebrale osservata nei controlli sani rispetto ai pazienti con SAD. D’altra parte, esistono prove indirette provenienti da studi con esposizione alla luce artificiale che hanno dimostrato di sopprimere la stagionalità dei ritmi biologici e dei cicli sonno-veglia e potrebbero aumentare i rischi di SAD.
Nelle società non industriali , gli individui erano esposti solo alla luce solare naturale, con la massima esposizione al mattino mentre l’inizio del sonno variava a seconda delle stagioni, con una media di 3,3 ore dopo il tramonto. del sole. Al contrario, per gli abitanti delle città esposti a una luce intensa, con una media di 3,5 ore al giorno, il DLMO e i tempi del sonno non sono associati all’alba o al tramonto, né differiscono tra inverno ed estate. A questo proposito, è interessante notare che gli Amish del vecchio ordine della Pennsylvania, che vivono una vita rurale senza luce elettrica, hanno una prevalenza di SAD molto più bassa rispetto alla vicina popolazione del Maryland, suggerendo che l’adattamento biologico ai cicli naturali giorno/notte potrebbe portare benefici per il benessere.
È probabile che nel corso di milioni di anni di evoluzione, i processi biologici si siano evoluti per adattarsi ai cambiamenti stagionali.
La luce artificiale , introdotta per la prima volta agli inizi del 1700, interferisce con la regolazione stagionale dei processi biologici, che potrebbe portare a disfunzioni dell’umore e del comportamento. Sono ancora necessarie ulteriori ricerche per capire se il mancato aggiustamento stagionale sia la causa della maggiore stagionalità dei sintomi nei pazienti con disturbi psichiatrici.
| Variazioni individuali |
Sebbene lo studio degli effetti stagionali a livello di popolazione sia il primo passo, un esame più attento e una maggiore comprensione delle differenze interindividuali sono cruciali per sviluppare interventi personalizzati nei disturbi psichiatrici. D’altra parte, ci sono fattori di rischio condivisi nell’aumento della stagionalità, evidenziati dall’umore e dal comportamento psichiatrico.
> Esposizione alla luce
I modelli annuali di esposizione alla luce solare delle persone sono influenzati dagli ambienti locali. In termini di posizione geografica, i cambiamenti del fotoperiodo tra inverno ed estate sono molto maggiori vicino ai poli che all’equatore. Nel frattempo, grandi cambiamenti nei cicli luce/buio inducono maggiori sfide ai ritmi circadiani interni e influenzano la salute mentale e fisica. Nei paesi a latitudini più elevate si riscontra una maggiore stagionalità dell’umore e del comportamento nonché una maggiore prevalenza del SAD.
L’esordio precoce del disturbo bipolare è associato ad un aumento massimo mensile dell’insolazione solare. Tuttavia, questa associazione potrebbe attenuarsi se i partecipanti nascessero in luoghi con molta luce naturale.
È stato suggerito che l’esposizione precoce alla luce potrebbe essere utile per sviluppare un orologio interno con flessibilità per adattarsi alle sfide del ritmo circadiano esterno, il che potrebbe parzialmente aiutare a spiegare alcuni rapporti sull’impatto della stagione della nascita sui disturbi psichiatrici. . Pertanto, la luce non solo costituisce la principale sfida stagionale, ma influisce anche sulla capacità di adattarsi ai cambiamenti di luce. Inoltre, con la globalizzazione, sempre più persone cominciano a vivere lontano da dove sono nate. Poiché l’orologio interno viene addestrato dall’esposizione alla luce nelle prime fasi della vita, il passaggio a un nuovo ambiente, soprattutto con maggiori cambiamenti stagionali, richiede maggiori adattamenti dei sistemi biologici che potrebbero aumentare la probabilità di errori di regolazione stagionale.
> Cronotipo
Una maggiore seralità è associata a un punteggio di percezione della stagionalità auto-riferito più elevato, che è indipendente dall’uso della luce elettrica o dalla latitudine. Per gli individui con cronotipi successivi, si prevede che gli stimoli con ritardo di fase e la luce della sera svolgano un ruolo maggiore rispetto alla luce del mattino. Pertanto, in questi individui, una durata del giorno più lunga potrebbe ritardare i ritmi circadiani mentre giorni più brevi potrebbero far avanzare la fase ritmica. È stato infatti osservato un ritardo del ritmo circadiano in primavera, rispetto all’inverno, negli adolescenti che stanno attraversando una fase di sviluppo caratterizzata da un significativo ritardo di fase.
Questo studio ha anche dimostrato che gli adolescenti erano esposti a più luce durante le ore serali in primavera che in inverno, mentre l’esposizione alla luce del giorno, in particolare quella del mattino, che è fondamentale per l’avanzamento della fase d, era paragonabile. tra le stazioni. Esistono prove che l’aumento delle ore serali è associato a una cattiva salute mentale e a un aumento del rischio di depressione.
Un’ipotesi ben accetta è che alcune conseguenze dannose nei cronotipi successivi siano alla base di una maggiore discrepanza tra la fase circadiana endogena e quella imposta dagli orari scuola/lavoro.
Se la causa principale è il disadattamento, si avranno risultati peggiori, ad esempio un livello di depressione più elevato in primavera/estate che in autunno/inverno, poiché la fase con il fotoperiodo più lungo è ritardata nel cronotipo successivo, che deve ancora essere provata . Inoltre, una migliore comprensione del cronotipo nella suscettibilità ai disturbi dell’umore nell’arco della vita aiuterebbe a guidare politiche più sane riguardo all’ingresso scolastico durante l’adolescenza e aiuterebbe a progettare strategie personalizzate per i cronotipi serali. fase avanzata, per chi è a rischio di disturbi dell’umore.
| Età e sesso |
La stagionalità auto-riferita è maggiore nei giovani adulti che negli anziani e nelle donne che negli uomini. Le donne hanno 1,5 volte il rischio di cambiamenti di umore legati alla stagione e mostrano maggiori variazioni stagionali nei processi cognitivi di base rispetto agli uomini. Durante l’inverno del Polo Sud, le donne hanno mostrato più problemi emotivi riferiti rispetto agli uomini.
I disturbi affettivi stagionali (SAD) sono più comuni nei giovani e nelle donne.
L’età di esordio del disturbo bipolare raggiunge il picco tra i 15 e i 24 anni, con la prevalenza del disturbo bipolare II nelle donne rispetto agli uomini. Tra i pazienti con disturbo bipolare, le donne sembrano mostrare una maggiore vulnerabilità alle variazioni stagionali rispetto agli uomini.
Altri risultati suggeriscono che le donne e gli uomini con disturbo bipolare possono avere modelli stagionali diversi. Modelli stagionali per gli episodi maniacali sono stati riscontrati sia nelle donne che negli uomini e hanno raggiunto il picco in primavera/estate. Un andamento stagionale di episodi depressivi e misti è stato osservato solo nelle donne.
D’altra parte, sembra esserci un’interazione tra sesso e età, tanto che la giovinezza (15-35 anni) aumenta la probabilità di un andamento stagionale nei pazienti maniacali e di episodi misti nelle donne, ma non negli uomini. Allo stesso modo, nei pazienti con depressione psicotica, il riscontro di un pattern stagionale significativo era presente solo nelle pazienti anziane e meno pronunciato nelle pazienti più giovani.
L’osservazione di un effetto stagionale della nascita è stata associata a nascite invernali/primaverili , prevalentemente nelle donne a più alto rischio di schizofrenia. Nelle donne sono state osservate variazioni stagionali nel binge eating, con un picco nei mesi primaverili/estivi, e nelle overdose intenzionali da oppioidi, con un picco in primavera, più che negli uomini.
Nel complesso, le donne in età più giovane mostrano le maggiori fluttuazioni stagionali e la vulnerabilità ai sintomi psichiatrici legati alla stagione. La maggiore vulnerabilità alla stagionalità nelle donne potrebbe essere dovuta alla loro maggiore sensibilità alla modulazione circadiana rispetto agli uomini. Differenze negli effetti stagionali tra i due sessi sono state riportate anche attraverso studi di neuroimaging.
Rispetto agli uomini, le donne sane hanno mostrato maggiori fluttuazioni stagionali nel TrS e nei volumi dell’ippocampo, una regione rilevante di proiezione 5-HT. Tuttavia, non è stato studiato se i pazienti con disturbi psichiatrici mostrino differenze sessuali simili. L’effetto dell’età potrebbe essere correlato al cronotipo, poiché i giovani adulti hanno una fase circadiana ritardata rispetto agli adulti più anziani.
| Sensibilità alla luce |
Rispetto ai controlli sani, l’ipersensibilità dei ritmi circadiani alla luce è stata osservata nei pazienti con disturbi affettivi stagionali (SAD) e disturbo bipolare, nonché nelle persone a rischio di sviluppare disturbo bipolare. Al contrario, non è stata riscontrata ipersensibilità nei pazienti con depressione maggiore o in stato bipolare eutimico. Nei casi di SAD, è stato riportato che la sensibilità alla luce dipende anche dalla stagione, in modo tale che l’ipersensibilità è stata osservata in inverno e l’iposensibilità in estate.
L’elevata sensibilità circadiana alla luce potrebbe essere correlata alla fase ritardata, riportata sia nel disturbo bipolare che nei disturbi affettivi stagionali (SAD). D’altra parte, i trattamenti cronoterapeutici, come l’uso di occhiali che bloccano la luce blu durante la notte, l’esposizione alla terapia della luce e il trattamento con melatonina, sono interventi promettenti per il trattamento dei pazienti maniacali e SAD.
Negli adulti sani, ci sono grandi differenze interindividuali nella sensibilità del ritmo circadiano alla luce, tanto che esiste una differenza >50 volte tra quelli con la sensibilità più bassa e quella più alta. Nelle popolazioni non cliniche, l’ipersensibilità alla luce è stata associata a tratti dell’umore correlati al disturbo bipolare (sintomi sottosoglia), in particolare all’ipomania e non alla depressione. È anche probabile che la sensibilità alla luce sia parzialmente ridotta dall’effetto dell’età sulla stagionalità.
Rispetto agli adulti, gli adolescenti, in età critica per lo sviluppo di diverse malattie psichiatriche, hanno una maggiore sensibilità alla luce con lunghezze d’onda corte, il che potrebbe contribuire al loro ritmo di fase ritardato.
| Genotipo |
Esistono fattori di rischio genetici sovrapposti per la stagionalità auto-riferita, il disturbo bipolare e la schizofrenia, ma non per la depressione maggiore. I geni 5-HT e circadiani sono i più studiati per spiegare le componenti ereditarie della stagionalità. L’allele corto di TrS legato al polimorfismo 5-HTTLPR era associato a una maggiore stagionalità dell’umore, del comportamento e ad un aumento del rischio di SAD.
I livelli di 5-HT potrebbero influenzare la sensibilità circadiana alla luce. La somministrazione acuta di una dose di citalopram, un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, ha indotto un aumento del 47% della soppressione della melatonina indotta dalla luce. Oltre ai geni 5-HT, anche i geni dell’orologio centrale, inclusi i polimorfismi del gene CLOCK, ARNTL, NPAS2 e PER2, sono implicati nelle variazioni stagionali dell’umore, del comportamento e del rischio di malattie cardiache. sviluppare SAD.
I polimorfismi nel gene dell’orologio circadiano PER3, associato alle preferenze diurne, sono stati recentemente collegati ai tratti dell’umore stagionale nei topi transgenici. Le associazioni tra geni dopaminergici e stagionalità sono state meno studiate. Nei topi, fotoperiodi più lunghi aumentano la fotosensibilità retinica, che è regolata dalla segnalazione oculare dopaminergica. Pertanto, è probabile che le differenze genetiche nei dopaminergici causino differenze interindividuali nella stagionalità, in parte modulando la sensibilità alla luce.
Inoltre, la variazione del gene della melanopsina era associata al SAD e ai cambiamenti nel tempo nei ritmi di attività di riposo nelle persone sane. La melanopsina è un fotopigmento espresso nella retina che media le risposte che non formano immagini alla luce ambientale e quindi influenza il trascinamento circadiano.
I pazienti con SAD avevano una frequenza più elevata di genotipi omozigoti minori (T/T) per la variante missenso 2675703 (P10L) rispetto ai controlli sani. Negli individui senza disturbi dell’umore, l’inizio del sonno di quelli con il genotipo P10L TT era più tardivo nei giorni più lunghi e prima nei giorni più brevi, e una maggiore mattutina era associata a un fotoperiodo più breve. Sebbene i risultati debbano essere interpretati con cautela dato il piccolo numero di individui con il genotipo TT, i partecipanti con il genotipo TT mostrano un modello sonno-veglia simile a quello atteso nei cronotipi tardivi.
| Interazioni sociali legate alle stagioni |
Le vacanze estive, il periodo natalizio, ad esempio, generalmente portano a cambiamenti nelle interazioni sociali. Questi cambiamenti legati alla stagione nelle interazioni sociali possono non solo influenzare i modelli di esposizione alla luce, ma anche aumentare la probabilità di esposizione a fattori sia di disturbo (ad esempio, farmaci, stress) che protettivi (ad esempio, di supporto). sociale), modulando così umore e comportamento.
Poiché le interazioni sociali legate alla stagione possono variare tra paesi e culture, dovrebbero essere prese in considerazione quando si conducono studi multisito sugli effetti stagionali.
