| Sfondo |
Nella maggior parte dei bambini affetti da CH, il disturbo è permanente e deriva da uno sviluppo anomalo della ghiandola tiroidea o da un difetto nella sintesi dell’HT.1 Meno comunemente, la CH può essere il risultato del controllo ipotalamico o ipofisario. funzione tiroidea anormale.
In alcuni neonati con CH, la disfunzione tiroidea è transitoria.2-6 La CH transitoria può essere causata dal passaggio transplacentare di farmaci antitiroidei materni (carbimazolo, metimazolo o propiltiouracile) o di anticorpi bloccanti i recettori dell’ormone stimolante la tiroide (TRBAb). tiroide (TSH), carenza o eccesso di iodio o alcune forme genetiche di disormonogenesi.
Lo screening neonatale (NC) per l’HC (e altri disturbi) viene eseguito tra le 24 e le 72 ore di vita. Inoltre, l’CH può essere rilevata anche in un secondo test neonatale eseguito a 2-4 settimane di età.7 Il follow-up clinico e di laboratorio dei bambini affetti da CH è essenziale per una gestione adeguata.7-9
Lo iodio è un componente fondamentale nella produzione di TH e la sua carenza rimane anche una delle cause prevenibili più comuni di disabilità intellettiva in tutto il mondo. Sebbene il Nord America sia generalmente una regione con sufficiente iodio, dati recenti indicano che più della metà delle donne incinte negli Stati Uniti potrebbe avere una lieve carenza di iodio.10,11 Una vitamina prenatale contenente 150 mcg di iodio al giorno Dovrebbe essere assunta da tutte le donne prima e durante la gravidanza e l’allattamento.12,13
La CN per HC seguita da un tempestivo inizio del trattamento con levotiroxina (L-T4) può prevenire gravi disabilità intellettive, disfunzioni psicomotorie e disturbi della crescita2,7–9,14–16 ed è stata adottata in molti paesi in tutto il mondo.2,7– 9,17,18
L’incidenza dell’HC varia da 1 su 2.000 a 1 su 4.000 neonati nei paesi in cui sono disponibili dati sulla CN.18 Questa incidenza è significativamente più alta di quella riportata nei primi anni della CN (~ 1 su 4.000), principalmente a causa dei cambiamenti nella strategie di screening che hanno portato a un aumento del rilevamento di casi più lievi di HC.18-21
Alcuni programmi CN riportano i risultati in unità di sangue intero, mentre altri programmi riportano i risultati in siero. Partendo dal presupposto che l’ematocrito medio del neonato è ~55%, i risultati espressi in unità di siero sono 2,2 volte superiori a quelli espressi in unità di sangue intero; Ad esempio, un rilevamento di TSH di 15 mIU/L nel sangue intero è approssimativamente equivalente a un rilevamento di TSH di 33 mIU/L nel siero.22
I medici dovrebbero identificare se i risultati NC nella loro regione sono espressi in unità di sangue intero o siero. La maggior parte dei programmi NC negli Stati Uniti e alcuni in Canada esprimono i risultati in unità di siero, ma molti in Canada e nel resto del mondo esprimono i risultati in unità di sangue intero. In questo rapporto i risultati sono espressi in unità di siero.
| Raccomandazioni |
I. Screening neonatale
R. La NC per HC dovrebbe essere eseguita su tutti i neonati in collaborazione con laboratori di sanità pubblica statali o provinciali.7–9
1. Ottenere una goccia di sangue essiccato per CN mediante puntura del tallone su campioni di carta da filtro approvati.
2. Per il neonato normale, ottenere il campione CN dopo 24 ore di vita (preferibilmente tra 48 e 72 ore) e prima della dimissione dall’ospedale o una settimana di vita, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
3. Se il neonato viene dimesso prima delle 24 ore di età, ottenere il campione CN prima della dimissione dall’ospedale. La CN prima delle 24 ore di età presenta un rischio maggiore di risultati falsi positivi. Eseguire il NC iniziale prima di una trasfusione di sangue, se necessario prima delle 48 ore di vita.
4. Per rilevare l’HC è possibile utilizzare una qualsiasi delle 3 strategie CN: misurazione primaria del TSH con tiroxina riflessa (T4); Misurazione primaria di T4 con TSH riflesso; o misurazione combinata di T4 e TSH.
B. Se un neonato viene indirizzato ad altro ospedale, l’ospedale trasferente deve indicare se è stato ottenuto il campione CN. Se il campione non è stato ottenuto, l’ospedale ricevente deve raccogliere un campione per la CN dopo il rinvio.
C. Se i risultati di HC CN sono anomali, è necessario misurare il TSH sierico e la tiroxina libera (T4-L).
D. Se il primo NC è normale, eseguire un secondo NC a 2-4 settimane di età nei neonati che:
• sono gravemente malati (ricoverati in terapia intensiva neonatale);
• sono prematuri (< 32 settimane di gestazione);
• hanno un peso alla nascita molto basso (< 1500 g);
• ha ricevuto una trasfusione prima di ottenere il campione CN;
• hanno un gemello monozigote (o un gemello dello stesso sesso, se non è nota la zigosità) o provengono da nascite multiple; O
• avere la trisomia 21
Si consiglia di ripetere il test del CN invece di misurare il TSH e il T4-L sierici a causa del costo molto inferiore del CN.
E. Se un secondo CN eseguito prima dell’età gestazionale corretta di 36 settimane è normale, si consiglia di ripetere il test CN 4 settimane dopo (a 6-8 settimane di età) o a 36 settimane di età gestazionale corretta, che avviene per prima. 23
F. Quando la CN viene eseguita dopo 1 settimana di età, per interpretare i risultati devono essere utilizzati intervalli di riferimento specifici per l’età. I programmi CN dovrebbero fornire intervalli di riferimento specifici per età per l’interpretazione.
G. Il programma CN deve comunicare tempestivamente i risultati anomali direttamente al professionista delle cure primarie (PAP) per facilitare un follow-up appropriato. Il programma CN dovrebbe comunicare tempestivamente i risultati sia al luogo di nascita/ospedale (dove dovrebbero essere inseriti nella cartella clinica elettronica, se possibile) che al PAP (se noto), insieme a un’interpretazione dei risultati del test. e raccomandazioni sul follow-up, se appropriato.24 I PAP sono responsabili della revisione dei risultati dei test CN dei neonati affidati alle loro cure, così come farebbero con qualsiasi risultato dei test dei loro pazienti.
H. Se un PAP riceve risultati CN per un paziente di cui non si prende cura o che non riesce a localizzare, deve informare immediatamente il programma CN. Si suggerisce che i programmi CN lavorino per creare un sistema in cui i risultati della CN vengano automaticamente inseriti nella cartella clinica elettronica del paziente e siano disponibili sia per la maternità che per la PAP. Le cartelle cliniche elettroniche potrebbero fornire supporto al processo decisionale clinico in conformità con le linee guida contenute in questo documento.
II. Gestione della CN anormale
R. Quando il PAP riceve un risultato CN anomalo per HC, è necessario ottenere una misurazione di conferma di TSH e T4-L in un campione di siero il prima possibile (idealmente entro 24 ore).
B. È indicata la consultazione con un endocrinologo pediatrico, se possibile, per assistere nella diagnosi e nella gestione.
C. Le azioni di follow-up immediato si basano sul livello di TSH CN:
1. Se il TSH del CN è > 40 mIU/L, il trattamento con L-T4 deve essere iniziato dopo aver ottenuto il campione di siero di conferma, senza attendere i risultati.
2. Se il TSH del CN è ≤ 40 mIU/L, attendere i risultati del campione di siero di conferma (preferibilmente con un tempo di risposta di 24 ore) e posticipare l’inizio del trattamento con L-T4.
D. Il neonato deve essere valutato da un medico (PAP o endocrinologo pediatrico) senza indugio, preferibilmente entro 24 ore o il giorno lavorativo successivo al ricevimento dei risultati del NC. Il medico deve:
1. Ottenere un’anamnesi completa compreso lo stato tiroideo prenatale materno, i farmaci materni e la storia familiare.
2. Eseguire un esame fisico completo.
3. Valutare il rischio di ipotiroidismo mediato da TRBAb e prendere in considerazione la misurazione di TRBAb nel neonato e/o nella madre se esiste una storia di patologia tiroidea autoimmune materna o un precedente bambino affetto da TRBAb materno. Se sono presenti i TRBAb, non è richiesto alcun trattamento aggiuntivo specifico oltre alla gestione dell’ipotiroidismo e si può prevedere un decorso transitorio.
4. Considerare l’ottenimento di immagini per stabilire l’eziologia dell’IC, ma solo se i risultati influenzano la gestione clinica.
E. Le azioni successive si basano sui risultati del campione di siero di conferma:
• Se il TSH sierico è elevato e il T4-L sierico è basso, iniziare (o continuare) il trattamento con L-T4.
• Se il TSH sierico è >20 mIU/L e il T4-L sierico è normale, iniziare (o continuare) il trattamento con L-T4.
• Se il TSH sierico è elevato ma è ≤ 20 mIU/L e il T4-L sierico è normale, è possibile iniziare il trattamento con L-T4 oppure è possibile monitorare il TSH sierico e il T4-L ogni 1 o 2 settimane senza trattamento. Se L-T4 è basso o se il TSH >10 mIU/L persiste oltre le 4 settimane di età, si raccomanda il trattamento con L-T4.
• Nei neonati con aumento del TSH sierico >5 mIU/L ma ≤10 mIU/L che persiste oltre le 4 settimane di età, non vi sono prove sufficienti per raccomandare il trattamento rispetto all’osservazione. In questi casi, si consiglia la consultazione con un endocrinologo pediatrico (se non già effettuata) per formulare un piano di gestione specifico per il paziente.
• Se il TSH sierico è normale o basso e il T4-L sierico è basso, valutare un possibile ipotiroidismo centrale con ulteriori test come clinicamente indicato. Dovrebbero essere ottenuti test sierici di conferma, inclusa la misurazione di TSH e FT4-L. La misurazione della concentrazione di globulina legante la tiroxina quando T4 è basso ma T4-L è normale può aiutare a distinguere l’ipotiroidismo centrale dal deficit di globulina legante la tiroxina.25 I neonati con CH centrale dovrebbero essere valutati, in consultazione con un endocrinologo pediatrico, per altri disturbi ipotalamici. disfunzioni ipofisarie. Questo punto dovrebbe essere considerato prima di iniziare il trattamento con L-T4, poiché tale trattamento può ridurre i livelli di cortisolo.
III. immagini
R. L’imaging tiroideo è facoltativo nella valutazione dei neonati con CH e può essere eseguito se i risultati influenzeranno la gestione clinica. La decisione di eseguire l’imaging può essere assistita dalla consultazione di un endocrinologo pediatrico.
B I tentativi di imaging non dovrebbero mai ritardare il trattamento dell’HC.
• Le immagini ecografiche o scintigrafiche della tiroide possono aiutare a stabilire l’eziologia dell’CH.26 Tuttavia, in molti casi, l’imaging non altera la gestione clinica del paziente prima dei 3 anni di età. Una scansione accurata può essere eseguita solo quando il TSH è elevato; Può essere effettuato prima di iniziare il trattamento con L-T4 o entro i primi 2 o 3 giorni dall’inizio. La scintigrafia può essere eseguita anche dopo i 3 anni di età durante un trattamento di prova con L-T4.
IV. Test genetici
R. Per i bambini con CH primaria isolata, i test genetici sono un’opzione quando la diagnosi genetica può modificare la gestione clinica.
B. Per l’HC centrale o l’HC associato a caratteristiche cliniche di una sindrome riconoscibile o di una condizione genetica sottostante, si raccomanda la consultazione di un genetista. La decisione di intraprendere un test genetico può essere assistita dalla consultazione di un endocrinologo o genetista pediatrico.
C. I neonati con trisomia 21 che non hanno CH sono a rischio di sviluppare ipotiroidismo primario durante il primo anno di vita. Pertanto, nei bambini con trisomia 21:
• Un secondo NC dovrebbe essere eseguito a 2-4 settimane di età.
D. Il TSH sierico deve essere misurato a 6 e 12 mesi di età.
V. Trattamento (Tabella 1)
R. L’ HC deve essere trattato con L-T4 enterale a una dose iniziale compresa tra 10 e 15 mcg/kg/die somministrata una volta al giorno.8–10,27
B. Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile dopo la conferma della diagnosi (in modo ottimale a 2 settimane di età se identificato al primo NC).
C. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose verso il basso dopo la valutazione di laboratorio a 2 settimane di età per evitare un trattamento eccessivo.28
D. La somministrazione enterale di compresse di L-T4 è il trattamento di scelta. Le compresse di L-T4 possono essere frantumate e sospese in 2-5 ml (1 cucchiaino) di latte umano, latte artificiale senza soia o acqua. Una soluzione orale commerciale di L-T4 è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per l’uso nei bambini; tuttavia, l’esperienza limitata con il suo utilizzo ha dimostrato che il dosaggio può differire leggermente da quello delle compresse.29,30 Le sospensioni di L-T4 preparate in farmacia possono comportare un dosaggio inaffidabile.31,32
E. L-T4 può essere somministrato a qualsiasi ora del giorno nei neonati e nei bambini piccoli (mattina o pomeriggio, con o senza cibo), purché i tempi e le modalità di somministrazione siano coerenti. La somministrazione concomitante con soia, fibre, ferro o calcio può influenzare l’assorbimento di L-T4. L’allattamento al seno può continuare senza interruzione.33 Se la somministrazione enterale non è possibile, si può somministrare L-T4 per via endovenosa al 75% della dose enterale.34
F. L’endocrinologo e/o il PAP dovrebbero fornire ai genitori un’educazione critica riguardo (1) all’eziologia dell’HC, (2) al beneficio della diagnosi precoce e del trattamento per prevenire la disabilità intellettiva, (3) al metodo appropriato per la somministrazione di L-T4, (4) sostanze che possono interferire con l’assorbimento di L-T4 (ad es. soia, ferro, calcio e/o fibre) e (5) l’importanza dell’aderenza al piano di trattamento, comprese le cure di follow-up. Fornire istruzioni scritte agli operatori sanitari può favorire l’adesione e prevenire errori di somministrazione.
G. L’obiettivo del trattamento con L-T4 è supportare la crescita normale e lo sviluppo neurocognitivo. Il raggiungimento di un risultato ottimale dipende dall’inizio precoce di un trattamento appropriato con L-T4 (in modo ottimale a 2 settimane di età quando rilevato nel primo NC), in particolare nei casi gravi di CH.27,35 Rapida normalizzazione dei livelli sierici di T4-L e TSH (in modo ottimale entro 2-4 settimane dall’inizio del trattamento) porta a risultati neurocognitivi migliori.36-40 Il ritardo nell’inizio del trattamento e il tempo più lungo per la normalizzazione della funzione tiroidea sono associati a risultati migliori. più povero.41,42
Dopo la normalizzazione iniziale, il TSH sierico deve essere mantenuto nell’intervallo di riferimento specifico per l’età; I livelli sierici di T4-L devono essere mantenuti nella metà superiore dell’intervallo di riferimento specifico per l’età, a meno che il raggiungimento di un livello sierico di T4-L in tale intervallo non si traduca in un livello di TSH inferiore all’intervallo di riferimento.
Idealmente, la stessa formulazione di L-T4 dovrebbe essere mantenuta costante fino ai 3 anni di età per ottenere un eutiroidismo costante e ridurre al minimo la necessità di ulteriore monitoraggio di laboratorio. Se fattibile, l’uso di una formulazione farmaceutica commerciale di L-T4 può essere superiore nei bambini con CH grave.43 Se viene prescritto L-T4 generico, è preferibile utilizzare L-T4 di un produttore coerente.
Il trattamento con liotironina non è generalmente indicato. L’uso della liotironina nei pazienti con
La resistenza grave e persistente agli ormoni tiroidei (TSH elevato nonostante T4-L elevato), in cui non è possibile stabilire un controllo adeguato con il solo L-T4, non ha dimostrato di migliorare i risultati e deve essere presa in considerazione solo in consultazione con un endocrinologo pediatrico.44,45
SEGA. Monitoraggio (Tabella 1)
R. Durante i primi 3 anni di vita, dovrebbe essere eseguita regolarmente una valutazione clinica (come specificato di seguito), inclusa la valutazione della crescita e dei progressi dello sviluppo.
B. A causa dell’aumento del rischio di problemi uditivi nelle persone con HC, dovrebbe essere presa in considerazione una valutazione formale dell’udito ogni volta che vi è preoccupazione clinica per un deficit uditivo o uno sviluppo linguistico anormale.14,46
C. TSH e FT4-L dovrebbero essere misurati10,47,48:
1. Da una a 2 settimane dopo l’inizio del trattamento con L-T4 e ogni 2 settimane fino a quando il livello sierico di TSH è normale;
2. Ogni 1 o 2 mesi durante i primi 6 mesi di vita (mensilmente nei neonati con CH grave, ovvero TSH sierico iniziale >100 mIU/L o T4-L < 0,4 ng/dl);
3. Ogni 2 o 3 mesi durante i secondi 6 mesi di vita; E
4. Ogni 3 o 4 mesi tra un anno e i 3 anni di età.
Idealmente, i campioni di sangue per i test di laboratorio dovrebbero essere prelevati almeno 4 ore dopo la somministrazione di L-T4 per evitare aumenti spuri del livello di T4-L.
VIII. Monitoraggio a lungo termine
R. Dopo i 3 anni di età si consiglia la misurazione del TSH:
1. Ogni 6-12 mesi fino al completamento della crescita;
2. Da quattro a sei settimane dopo qualsiasi modifica nel dosaggio o nella formulazione di L-T4; E
3. A intervalli più frequenti nei bambini con CH grave, problemi di aderenza al piano di trattamento L-T4 o livelli di TSH al di fuori degli intervalli di riferimento specifici per l’età.
B. Dopo i 3 anni di età è sufficiente il monitoraggio del TSH. Il T4-L può essere misurato se l’aderenza al farmaco o il controllo non ottimale rappresentano un problema.
C. Dopo i primi 3 anni di vita, la valutazione clinica e la valutazione della crescita e dello sviluppo devono essere eseguite ogni 6-12 mesi.
D. Gli endocrinologi pediatrici dovrebbero stabilire protocolli di follow-up per i bambini affetti da CH nella loro pratica per ottimizzare la gestione e prevenire perdite al follow-up. Attualmente, molti pazienti con diagnosi di CH vengono persi al follow-up.49-52 Poiché un trattamento inadeguato della CH può avere conseguenze negative sullo sviluppo, l’endocrinologo può stabilire protocolli per aiutare a prevenire che i bambini con CH vengano persi al follow-up. monitoraggio. Alcuni esempi possono includere il monitoraggio delle consultazioni/la pianificazione dei turni e il caricamento delle prescrizioni. Il PAP ha anche un ruolo importante nel garantire che i bambini affetti mantengano la terapia LT4.53
VIII. Valutazione della permanenza dell’ipotiroidismo
R. L’ HC è confermato permanente nei casi di disgenesia tiroidea o se il TSH sierico aumenta >10 mIU/L dopo il primo anno di vita.
B. I pazienti con CH permanente dovrebbero rimanere in trattamento con L-T4 per tutta la vita.
C. Se la diagnosi di CH permanente non è stata confermata, si dovrebbe prendere fortemente in considerazione un test della L-T4 libera a 3 anni di età, in particolare se il paziente è adeguatamente trattato con una dose bassa di L-T4 (<2 mcg/kg /giorno). Il test libero L-T4 può essere eseguito come segue:
1. Interrompere L-T4 per 4 settimane, quindi misurare i livelli sierici di TSH e T4-L.54
2. Se i livelli di TSH e T4-L rimangono entro l’intervallo di riferimento per l’età, si conferma che l’CH è transitoria.
3. Se il TSH è >10 mIU/L e/o il T4-L è basso, viene confermato il CH permanente e viene ripristinato il trattamento con L-T4.
4. Se il TSH è lievemente elevato (maggiore dell’intervallo di riferimento specifico per l’età, ma ≤10 mIU/L) e il T4-L è normale, ripetere i livelli sierici di TSH e T4-L in altre 4-8 settimane per determinare se è presente (1) funzione tiroidea normale (indicante CH transitoria), (2) CH permanente (TSH >10 mIU/L o T4-L basso) o (3) ipertireotropinemia persistente (TSH persistentemente elevato ma ≤ 10 mIU/L, con valori normali T4-L). Non ci sono prove sufficienti per determinare se il trattamento dell’ipertireotropinemia persistente sia di beneficio clinico, ma molti medici scelgono di trattarla con molta cautela.
5. È fondamentale che i pazienti non vengano persi al follow-up durante la valutazione della terapia con L-T4.
| Risultati dello sviluppo |
La CN ha sostanzialmente migliorato gli esiti dello sviluppo neurologico nei pazienti con HC e un grave ritardo mentale in genere non si verifica nei pazienti che vengono diagnosticati e trattati precocemente e in modo appropriato.
Un trattamento appropriato dell’HC con L-T4 (inizio precoce della L-T4 a 10-15 mcg/kg/die, con normalizzazione della funzione tiroidea entro 2 settimane) determina una normale funzione neurocognitiva in età adulta.27 Tuttavia, studi dettagliati rivelano deficit neuropsicologici in alcuni bambini con HC, compresi problemi nell’elaborazione visuospaziale e deficit nella memoria e nella funzione sensomotoria.
Se un bambino affetto da CH viene trattato adeguatamente ma il progresso dello sviluppo e/o la crescita sono anormali, è giustificata una valutazione per malattie intercorrenti, deficit uditivo46 o altri potenziali deficit ormonali.
| Conclusioni |
Nonostante l’ovvio successo della CN, i medici dovrebbero prendere in considerazione l’ipotiroidismo quando sono presenti sintomi clinici che suggeriscono questa diagnosi, nonostante i precedenti risultati normali dei test della tiroide della CN.
Uno sviluppo neurologico anormale può derivare dall’ipotiroidismo nei neonati con risultati NC normali quando si manifesta o viene acquisito dopo il NC, o quando si verificano errori di screening.
L’ipotiroidismo può essere presente nei neonati in cui non è stata eseguita la NC (ad esempio, parti in casa) o se i risultati non sono stati comunicati al PAP del bambino.55 Pertanto, quando sono presenti sintomi o segni clinici di ipotiroidismo (come fontanella posteriore allargata , macroglossia, ernia ombelicale, ittero prolungato, stipsi, letargia e/o ipotermia), dovrebbe essere indicata la misurazione del TSH e del T4-L nel siero, indipendentemente dai risultati del CN.
Tabella 1. Trattamento e follow-up dell’ipotiroidismo congenito.
| Trattamento con levotiroxina |
Somministrare quotidianamente alla stessa ora e costantemente Preferibilmente: enteralmente Preferibilmente: in compresse, frantumate e sospese in 2-5 ml di latte materno, latte artificiale senza soia o acqua In alternativa: soluzione orale di marca Somministrare con o senza cibo Via alternativa: via endovenosa (75% della dose enterale) |
| Monitoraggio di laboratorio |
Preferibilmente: TSH e T4-L In alternativa: TSH e T4 totale Obiettivi terapeutici: TSHa: intervallo di riferimento specifico per l’età (generalmente 0,5–5 mIU/L dopo i 3 mesi di età) T4-L (o T4 totale): metà superiore dell’intervallo di riferimento specifico per l’età |
| aPer l’ipotiroidismo centrale, misurare solo T4-L (o T4 totale) |
| Commento |
L’ipotiroidismo congenito è una condizione generalmente permanente in cui i livelli di ormone tiroideo sono insufficienti per il normale sviluppo e funzionamento dei tessuti corporei, essendo una delle cause prevenibili più comuni di disabilità intellettiva in tutto il mondo.
Lo screening neonatale per l’IC e altri disturbi, eseguito tra le 24 e le 72 ore di vita, è uno strumento estremamente utile per la diagnosi precoce; Tuttavia, la diagnosi di ipotiroidismo dovrebbe essere presa in considerazione quando sono presenti sintomi clinici suggestivi, nonostante i precedenti risultati di screening normali.
Il trattamento precoce e il follow-up clinico e di laboratorio dei bambini affetti da CH sono essenziali per una gestione adeguata e per evitare complicazioni associate a breve e lungo termine, principalmente quelle legate alla crescita e allo sviluppo neurologico.
