Il concetto di stress permea la nostra cultura a più livelli. È uno stato impegnativo, a volte travolgente, accompagnato da emozioni negative. È stata descritta come la risposta "lotta o fuga" a una minaccia (risposta adattativa a uno stimolo ambientale). Attualmente è considerata una risposta biologica negativa, derivante da diversi meccanismi adattativi che migliorano la sopravvivenza.
È accettato che la biologia dello stress non sia semplicemente un "sistema di emergenza", ma piuttosto un processo continuo: il corpo e il cervello si adattano alle esperienze quotidiane, stressanti o meno . Nella risposta alterata c’è una mancata o mancata aderenza al ciclo circadiano e all’ambiente, pieno di persone, rumori e pericoli. Lo stress cronico e incontrollabile non solo è negativo, ma può diventare tossico, danneggiando la salute fisica e mentale. Per questo motivo lo "stress buono" è stato differenziato dallo "stress cattivo" .
In questa visione viene accettato il concetto di allostasi e di carico/sovraccarico allostatico , che fa riferimento al processo attivo di adattamento e mantenimento della stabilità (o omeostasi) attraverso la produzione di mediatori (cortisolo) che promuovono l’adattamento. Tuttavia, se le perturbazioni nell’ambiente sono incessanti, il punto di equilibrio deve essere modificato verso una “nuova normalità”, il che può essere costoso per l’organismo.
Il “ carico allostatico ” si riferisce al prezzo che il corpo paga per essere costretto ad adattarsi a situazioni psicosociali o fisiche avverse.
Questo concetto implica che il cervello, in quanto centro di risposta all’esperienza, integra le informazioni sull’ambiente interno ed esterno e modella le risposte, sia sistemiche che comportamentali.
Il cervello è un organo vulnerabile che può essere danneggiato dallo stress tossico, ma possiede anche plasticità e resilienza adattive . Gli adattamenti neurali all’ambiente si accumulano nel corso della vita e la funzione cerebrale più avanti nella vita risulta da esperienze e alterazioni epigenetiche che si verificano anche prima del concepimento. Di grande importanza sono il livello molecolare, i circuiti neuronali e il livello endocrino.
Allo stesso modo, i disturbi psichiatrici, da dipendenza e neurologici sono spesso innescati o aggravati da fattori di stress della vita. La biologia dello stress rappresenta un trampolino di lancio per la ricerca traslazionale sull’intera gamma dei disturbi cerebrali.
Il cervello è un organo primario che percepisce e risponde a ciò che è stressante per un individuo. La funzione primaria del cortisolo e degli altri mediatori dell’allostasi è quella di promuovere l’adattamento. Tuttavia, l’uso eccessivo e/o la disregolazione tra i mediatori dell’allostasi portano al carico allostatico (o sovraccarico) e accelerano processi patologici come malattie cardiovascolari, diabete e disturbi affettivi. Si osservano tre regioni limbiche del cervello.
| Principali elementi neuronali e molecolari del sistema dello stress |
La cascata di eventi che portano ad una risposta adattiva allo stress è ben nota. Uno stimolo nuovo, inaspettato o minaccioso, che si presenta in modo acuto, interno o esterno all’organismo, innesca risposte cerebrali adeguate a quello stimolo. Oltre alla codifica sensoriale, esiste una risposta affettiva che classifica lo stimolo come saliente, rilevante, positivo o talvolta minaccioso.
La via finale comune di questa risposta affettiva avviene nel nucleo paraventricolare dell’ipotalamo, dove attiva il rilascio dell’ormone di rilascio della corticotropina e dell’arginina vasopressina, che a sua volta stimola il rilascio dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) dalla ghiandola pituitaria. anteriore, che porta alla sintesi e al rilascio di glucocorticoidi dalla corteccia surrenale. Esistono anche fattori ipotalamici che rilasciano ACTH dalla regione pituitaria anteriore.
Lo studio dello stress iniziò con la scoperta nel 1968 di presunti recettori degli steroidi surrenali nell’ippocampo. La scoperta di questi recettori ha esteso l’azione ormonale oltre l’ipotalamo, a una regione del cervello nota per intervenire nell’apprendimento e nella memoria, ponendo le basi per una concettualizzazione molto più ampia.
Attualmente è noto che l’impatto dei glucocorticoidi sul cervello è mediato da 2 recettori principali, i recettori dei glucocorticoidi (GR) e i recettori dei mineralcorticoidi (MR). Entrambi sono fattori di trascrizione la cui attivazione influenza la regolazione positiva o negativa dell’espressione dei loro geni bersaglio.
Una risposta sana a un fattore di stress acuto richiede sia l’attivazione della risposta rapida e vigorosa che porta alla sintesi e al rilascio di glucocorticoidi, sia un mezzo efficace per porre fine a tale risposta allo stress, per evitare di sovraccaricare il sistema con le potenti azioni degli ormoni dello stress.
Questa terminazione dipende da un meccanismo di feedback negativo che avviene a molti livelli (ipofisi, nucleo paraventricolare dell’ipotalamo e, soprattutto, ippocampo, ricco di GR, ma in cui la variazione diurna dei glucocorticoidi spinge il sistema ad annullare la risposta dell’ipotalamo -asse ipofisi-surrene, invece di agire come un termostato.
Si ritiene che esista una via sinaptica dall’ippocampo al nucleo paraventricolare, con una stazione di rilancio nel letto nucleare della stria terminale . Le lesioni lungo questo percorso portano alla sovraespressione dell’mRNA dell’ormone di rilascio della corticotropina nel nucleo paraventricolare e ad una lunga durata della risposta allo stress.
Fattori ambientali e psicosociali che interrompono l’ippocampo possono anche portare a livelli eccessivi di glucocorticoidi, che a loro volta possono aumentare il danno ippocampale.
| In che modo il corpo e i sistemi cerebrali interagiscono continuamente per la salute e la malattia del cervello? |
L’identificazione dei recettori dell’ormone dello stress nell’ippocampo ha dato origine ad altri concetti. Oltre all’ippocampo, si è scoperto che questi recettori sono espressi e agiscono in altre regioni del cervello coinvolte nella cognizione e nelle emozioni, come l’amigdala e la corteccia prefrontale, e si è scoperto che fattori di stress acuti e cronici causano plasticità strutturale adattiva all’interno del cervello. regioni cerebrali interconnesse.
Plasticità adattiva è un termine che descrive come lo stress cronico può rimodellare il cervello in modo neuroprotettivo, causando la retrazione dei dendriti e la perdita di sinapsi in aree altamente sensibili allo stress, come l’ippocampo, l’amigdala mediale e la corteccia prefrontale mediale, mentre causando l’espansione dei dendriti e nuove sinapsi in altre aree, come l’amigdala basolaterale e la corteccia orbitofrontale.
Questi cambiamenti morfologici favoriscono alterazioni del comportamento e delle funzioni autonomiche e neuroendocrine, appropriate per far fronte a fattori di stress continui.
Quando le condizioni migliorano, il cervello sano mostra resilienza e recupera, anche se è stato osservato che questa non è una vera inversione. Tuttavia, se le richieste legate allo stress continuano, il cervello può rimanere "bloccato", cioè non adattarsi strutturalmente o funzionalmente, anche quando i fattori di stress esterni diminuiscono, portando a condizioni patologiche in cui è necessario un intervento esterno.
Esempi potrebbero essere l’ansia clinica o la depressione maggiore, che possono iniziare con una risposta adeguata a un evento stressante, ma diventare disadattive quando persistono e diventano croniche. Ciò dimostra il concetto che esiste una funzione a forma di U invertita per le azioni ottimali dei glucocorticoidi e di altre molecole di segnalazione, in risposta allo stress.
| Esperienza epigenetica ed evoluzione nel corso della vita |
Le azioni degli ormoni e le esperienze in generale determinano una regolazione epigenetica dell’informazione genetica che porta a differenze, anche tra gemelli identici. La prospettiva epigenetica del corso di vita evidenzia che la vita è una strada a senso unico in cui le influenze, anche dal preconcetto all’età adulta, determinano traiettorie di salute o rischio di malattia.
Il percorso di vita di un individuo può essere modificato da esperienze che verranno registrate come positive o negative, a seconda della risposta adattiva del soggetto. Queste esperienze (interventi) possono verificarsi durante tutto l’arco della vita, ma sono particolarmente potenti durante le “finestre di opportunità” come lo sviluppo fetale, la prima infanzia e l’adolescenza.
C’è ancora molto da sapere sui meccanismi molecolari, cellulari e circuitali che sono alla base di questo processo dinamico, ma possiamo partire dalla base di una conoscenza fondamentale, che è l’esistenza di una "organizzazione molecolare" che gioca un ruolo chiave nel Neurosviluppo e plasticità permanente.
I glucocorticoidi e i fattori di crescita rappresentano esempi di quegli organizzatori molecolari che influiscono sullo sviluppo, sull’espressione genetica e sull’impatto epigenetico dell’ambiente sulla biologia dello stress e sulla capacità di reazione.
| Ruolo centrale dei glucocorticoidi e dei loro recettori |
Il GR e l’RM degli ormoni corticosteroidi sono fattori di trascrizione ligando-dipendenti che risiedono principalmente nel citoplasma. L’interazione con i ligandi glucocorticoidi fa sì che i recettori agiscano come una navetta nel nucleo, modulando la velocità di trascrizione dei geni bersaglio.
Nonostante questa modulazione, i ricercatori hanno scoperto ulteriori meccanismi cellulari e molecolari (non trascrizionali) attraverso i quali i glucocorticoidi influenzano i processi dal nucleo alla superficie cellulare, compresi i mitocondri, provocando il rimodellamento strutturale dei neuroni.
I GR sono di grande importanza in specifiche regioni del cervello e negli animali, è stato dimostrato che la loro eliminazione in tutto il cervello provoca un significativo squilibrio endocrino, con elevati livelli di corticosteroidi e alterazioni del metabolismo energetico e del controllo del peso, associati a modificazioni degli ormoni come la leptina e l’insulina.
La ricerca genetica, insieme allo studio della regolazione dei GR a livello genomico, epigenetico e di espressione genica, ha stabilito l’importanza di questi recettori nella regolazione delle emozioni e dell’emotività, anche in termini di reattività dinamica all’ambiente. ambiente sociale e primo sviluppo.
| Stress e disturbi affettivi: traduzione inversa in modelli animali |
Data la natura continua, potente e dinamica della biologia dello stress, non sorprende che la disregolazione del sistema dello stress e l’aumento del carico allostatico mediino molti disturbi psichiatrici.
Infatti, i disturbi affettivi, tra cui la depressione maggiore, il disturbo bipolare, il disturbo d’ansia, il disturbo di panico e il disturbo da stress post-traumatico, possono essere visti come disturbi da stress, in cui i circuiti neurali chiave che regolano la reattività allo stress non funzionano in modo ottimale. . Sebbene ereditabili a vari livelli, la natura della vulnerabilità a questi disturbi è legata al modo in cui l’individuo risponde all’ambiente.
Tutti gli esseri umani portano un numero maggiore o minore di fattori di rischio genetici per la depressione maggiore; Si evidenzia che i risultati di un importante studio mostrano che nella depressione si verifica una deregolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Il modo in cui queste influenze genetiche si sviluppano dipende dalla precisione e dalla plasticità della risposta allo stress, a causa della traiettoria dello sviluppo dell’individuo e delle esperienze di vita.
Gli autori affermano che: sebbene il cervello svolga un ruolo chiave nell’orchestrazione e nella regolazione della reattività allo stress, è importante ricordare che è anche il bersaglio dei cambiamenti corporei, che sono un importante tipo di stress prossimale e continuo. e talvolta tossico.
La dimostrazione dell’impatto dello stress tossico e della depressione sul cervello umano ha coinvolto sia la struttura che la funzione del cervello, accompagnate dalla contrazione dell’ippocampo, come si può vedere nella risonanza magnetica funzionale. La ricerca ha dimostrato l’importanza dell’ipotalamo non solo nella depressione e nello stress, ma anche in altre funzioni cruciali per la motivazione e l’affettività.
A sottolineare ulteriormente la natura insidiosa del disturbo da stress è la disregolazione di diverse famiglie di geni legati allo sviluppo, alla riparazione cellulare e ai fattori di crescita. È stato dimostrato che una famiglia genetica collegata all’ansia e alla depressione è collegata anche alla reattività emotiva, alla vulnerabilità e alla resilienza.
Nel complesso, la combinazione di studi di neuroimaging umano e analisi post mortem rivela che i disturbi affettivi legati allo stress hanno un impatto sul cervello più ampio di quanto precedentemente stimato : influenzando la connettività tra più regioni del cervello e influenzando più circuiti. , tipi cellulari e molecole.
Forse tutto ciò è dovuto all’alterazione della neuroplasticità adattiva che non compensa lo stress continuo.
Questo fallimento ha conseguenze neuronali e comportamentali, che a loro volta richiedono sforzi di adattamento e compensazione sempre maggiori, fino a quando questi meccanismi falliscono, esprimendosi come un disturbo devastante.
I glucocorticoidi, gli aminoacidi eccitatori e altri mediatori e processi operano in modo bifasico non lineare per promuovere la plasticità adattiva, da un lato, e per promuovere la resilienza e il danno, dall’altro. La mancanza di resilienza dopo esperienze stressanti richiede un intervento esterno, come nel caso dei disturbi affettivi.
| La salute del cervello e il contesto sociale più ampio |
L’immagine che emerge dagli studi neurobiologici sulla depressione, insieme ai risultati delle analisi epidemiologiche, evidenzia l’interazione tra la biologia dello stress e la salute generale , fortemente influenzata dal contesto sociale.
Ciò coinvolge l’intero corso della vita, dove la povertà, così come altre forme di avversità, abuso e abbandono nei primi anni di vita, aumentano in modo sproporzionato il rischio di diabete, depressione, malattie cardiovascolari, abuso di sostanze e, successivamente, demenza, aumentando così la miseria umana e l’assistenza sanitaria. costi.
Inoltre, l’ippocampo e le regioni cerebrali interconnesse come l’amigdala e la corteccia prefrontale mostrano effetti che accompagnano queste condizioni, sia nella struttura che nella funzione.
| L’interazione tra contesto sociale e biologia dello stress si rifà al concetto ampio di carico allostatico, all’impatto dell’esperienza e al concetto di "esposito ", che riflette il modo in cui l’intero ambiente sociale e fisico modella il cervello e la sua capacità di funzionare. , sia a livello cognitivo che affettivo. |
La somma di tutte le esperienze può diventare restrittiva e allo stesso modo minare il funzionamento ottimale, la capacità di adattamento, il coping e il rimodellamento del cervello, in modo continuo o fornendo opportunità di cambiamento. Numerosi studi, infatti, hanno rivelato l’ impatto positivo di attività come l’esercizio fisico regolare e l’apprendimento intenso, nel migliorare il volume e l’attività dell’ippocampo e nel mediare una maggiore resilienza allo stress.
| Secondo gli autori , “la neurobiologia dello stress rappresenta la biologia di base dei disturbi affettivi”. “Anche se negli ultimi 50 anni abbiamo accumulato una quantità impressionante di conoscenze sulla biologia dello stress, abbiamo appena scalfito la superficie . " |
