| Einführung |
Der Begriff Stress durchdringt unsere Kultur auf mehreren Ebenen. Es ist ein anspruchsvoller, manchmal überwältigender Zustand, der von negativen Emotionen begleitet wird. Es wurde als „Kampf-oder-Flucht“-Reaktion auf eine Bedrohung (adaptive Reaktion auf einen Umweltreiz) beschrieben. Derzeit gilt es als negative biologische Reaktion, die aus mehreren adaptiven Mechanismen resultiert, die das Überleben verbessern.
Es ist allgemein anerkannt, dass es sich bei der Biologie von Stress nicht einfach um ein „Notfallsystem“ handelt, sondern vielmehr um einen fortlaufenden Prozess: Körper und Gehirn passen sich an alltägliche Erfahrungen an, ob stressig oder nicht . Die veränderte Reaktion beruht auf einer mangelnden oder fehlenden Einhaltung des zirkadianen Zyklus und der Umgebung voller Menschen, Geräusche und Gefahren. Chronischer unkontrollierbarer Stress ist nicht nur negativ, sondern kann auch toxisch werden und die körperliche und geistige Gesundheit schädigen. Aus diesem Grund wurde zwischen „gutem Stress“ und „schlechtem Stress“ unterschieden .
In dieser Vision wird das Konzept der Allostase und allostatischen Belastung/Überlastung akzeptiert, das sich auf den aktiven Prozess der Anpassung und Aufrechterhaltung der Stabilität (oder Homöostase) durch die Produktion von Mediatoren (Cortisol) bezieht, die die Anpassung fördern. Wenn die Störungen in der Umwelt jedoch unerbittlich sind, muss der Gleichgewichtssollwert auf eine „neue Normalität“ geändert werden, was für den Organismus kostspielig sein kann.
„ Allostatische Belastung “ bezieht sich auf den Preis, den der Körper dafür zahlt, dass er gezwungen ist, sich an ungünstige psychosoziale oder physische Situationen anzupassen.
Dieses Konzept impliziert, dass das Gehirn als Zentrum der Reaktion auf Erfahrungen Informationen über die interne und externe Umgebung integriert und sowohl systemische als auch verhaltensbezogene Reaktionen formt.
Das Gehirn ist ein verletzliches Organ, das durch toxischen Stress geschädigt werden kann, aber auch über adaptive Plastizität und Widerstandsfähigkeit verfügt . Neuronale Anpassungen an die Umwelt häufen sich im Laufe des Lebens und die spätere Gehirnfunktion resultiert aus Erfahrungen und epigenetischen Veränderungen, die bereits vor der Empfängnis auftreten. Von großer Bedeutung sind die molekulare Ebene, die neuronalen Schaltkreise und die endokrine Ebene.
Ebenso werden psychiatrische, Sucht- und neurologische Störungen häufig durch Lebensstress ausgelöst oder verschlimmert. Die Stressbiologie stellt ein Sprungbrett für die translationale Forschung im gesamten Spektrum von Hirnerkrankungen dar.
Das Gehirn ist ein primäres Organ, das Stress wahrnimmt und darauf reagiert. Die Hauptfunktion von Cortisol und anderen Allostasemediatoren besteht darin, die Anpassung zu fördern. Übermäßiger Gebrauch und/oder Fehlregulation der Allostasemediatoren führt jedoch zu einer allostatischen Belastung (oder Überlastung) und beschleunigt pathologische Prozesse wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und affektive Störungen. Es werden drei limbische Regionen des Gehirns beobachtet.
| Wichtigste neuronale und molekulare Elemente des Stresssystems |
Die Kaskade von Ereignissen, die zu einer adaptiven Stressreaktion führt, ist bekannt. Ein neuer, unerwarteter oder bedrohlicher Reiz, der akut innerhalb oder außerhalb des Organismus auftritt, löst Gehirnreaktionen aus, die diesem Reiz angemessen sind. Zusätzlich zur sensorischen Kodierung gibt es eine affektive Reaktion, die den Reiz als hervorstechend, relevant, positiv oder manchmal bedrohlich kategorisiert.
Der letzte gemeinsame Weg dieser affektiven Reaktion verläuft im paraventrikulären Kern des Hypothalamus, wo er die Freisetzung von Corticotropin-Releasing-Hormon und Arginin-Vasopressin aktiviert, was wiederum die Freisetzung von adrenocorticotropem Hormon (ACTH) aus der Hypophyse stimuliert. anterior, was zur Synthese und Freisetzung von Glukokortikoiden aus der Nebennierenrinde führt. Es gibt auch hypothalamische Faktoren, die ACTH aus der Hypophysenvorderregion freisetzen.
Die Erforschung von Stress begann mit der Entdeckung mutmaßlicher Nebennierensteroidrezeptoren im Hippocampus im Jahr 1968. Die Entdeckung dieser Rezeptoren weitete die hormonelle Wirkung über den Hypothalamus hinaus auf eine Region des Gehirns aus, von der bekannt ist, dass sie an Lernen und Gedächtnis beteiligt ist, und bereitete so die Grundlage für eine viel umfassendere Konzeptualisierung.
Derzeit ist bekannt, dass die Wirkung von Glukokortikoiden auf das Gehirn durch zwei Hauptrezeptoren vermittelt wird: Glukokortikoidrezeptoren (GR) und Mineralokortikoidrezeptoren (MR). Bei beiden handelt es sich um Transkriptionsfaktoren, deren Aktivierung die positive oder negative Regulation der Expression ihrer Zielgene beeinflusst.
Eine gesunde Reaktion auf einen akuten Stressfaktor erfordert sowohl die Aktivierung der schnellen und heftigen Reaktion, die zur Synthese und Freisetzung von Glukokortikoiden führt, als auch ein wirksames Mittel zur Beendigung dieser Stressreaktion, um eine Überlastung des Systems mit der starken Wirkung von Stresshormonen zu vermeiden.
Diese Beendigung hängt von einem negativen Rückkopplungsmechanismus ab, der auf vielen Ebenen auftritt (Hypophyse, paraventrikulärer Kern des Hypothalamus und insbesondere im Hippocampus, der reich an GR ist, in dem jedoch die tageszeitlichen Schwankungen der Glukokortikoide das System dazu bringen, die Reaktion des Hypothalamus aufzuheben -Hypophyse-Nebennieren-Achse, anstatt als Thermostat zu fungieren.
Es wird davon ausgegangen, dass es einen synaptischen Weg vom Hippocampus zum paraventrikulären Kern mit einer Relaisstation im Kernbett der Stria terminalis gibt . Läsionen entlang dieses Signalwegs führen zu einer Überexpression der mRNA des Corticotropin-Releasing-Hormons im paraventrikulären Kern und zu einer langen Dauer der Stressreaktion.
Auch umweltbedingte und psychosoziale Faktoren, die den Hippocampus stören, können zu einem überhöhten Glukokortikoidspiegel führen, der wiederum die Schädigung des Hippocampus verstärken kann.
| Wie interagieren Körper und Gehirnsysteme kontinuierlich für die Gesundheit und Krankheit des Gehirns? |
Die Identifizierung von „Stresshormon“ -Rezeptoren im Hippocampus hat zu anderen Konzepten geführt. Zusätzlich zum Hippocampus wurde festgestellt, dass diese Rezeptoren auch in anderen Gehirnregionen exprimiert werden und wirken, die an Kognition und Emotionen beteiligt sind, etwa in der Amygdala und im präfrontalen Kortex. Außerdem wurde festgestellt, dass akute und chronische Stressfaktoren eine adaptive strukturelle Plastizität im Gehirn verursachen. miteinander verbundene Gehirnregionen.
Adaptive Plastizität ist ein Begriff, der beschreibt, wie chronischer Stress das Gehirn auf neuroprotektive Weise umgestalten kann, was zu einem Rückzug von Dendriten und einem Verlust von Synapsen in Bereichen führt, die sehr empfindlich auf Stress reagieren, wie etwa dem Hippocampus, der medialen Amygdala und dem medialen präfrontalen Kortex Dies führt zu einer Erweiterung von Dendriten und neuen Synapsen in anderen Bereichen, beispielsweise der basolateralen Amygdala und dem orbitofrontalen Kortex.
Diese morphologischen Veränderungen begünstigen Veränderungen im Verhalten sowie in den autonomen und neuroendokrinen Funktionen, die für die Bewältigung kontinuierlicher Stressfaktoren geeignet sind.
Wenn sich die Bedingungen verbessern, zeigt das gesunde Gehirn Widerstandsfähigkeit und erholt sich, obwohl beobachtet wurde, dass dies keine echte Umkehrung ist. Wenn jedoch die stressbedingten Anforderungen anhalten, kann das Gehirn „stecken bleiben“, d.
Beispiele wären klinische Angstzustände oder schwere Depressionen, die möglicherweise mit einer angemessenen Reaktion auf ein belastendes Ereignis beginnen, sich aber nicht mehr anpassen, wenn sie anhalten und chronisch werden. Dies zeigt das Konzept, dass es eine umgekehrte U -förmige Funktion für die optimale Wirkung von Glukokortikoiden und anderen Signalmolekülen als Reaktion auf Stress gibt.
| Epigenetische Erfahrung und Evolution im Laufe des Lebens |
Die Wirkung von Hormonen und Erfahrungen im Allgemeinen führen zu einer epigenetischen Regulierung genetischer Informationen, die zu Unterschieden führt, sogar zwischen eineiigen Zwillingen. Die epigenetische Lebensverlaufsperspektive verdeutlicht, dass das Leben eine Einbahnstraße ist, in der Einflüsse, sogar von der Präkonzeption bis zum Erwachsenenalter, den Gesundheitsverlauf oder das Krankheitsrisiko bestimmen.
Der Lebensverlauf eines Individuums kann durch Erfahrungen verändert werden, die je nach Anpassungsreaktion des Subjekts als positiv oder negativ aufgezeichnet werden. Diese Erfahrungen (Interventionen) können während der gesamten Lebensspanne auftreten, sind jedoch in „Zeitfenstern der Gelegenheit“ wie der fetalen Entwicklung, der frühen Kindheit und der Adoleszenz besonders wirkungsvoll.
Über die molekularen, zellulären und Kreislaufmechanismen, die diesem dynamischen Prozess zugrunde liegen, gibt es noch viel zu wissen, aber wir können von der Grundlage grundlegenden Wissens ausgehen, nämlich der Existenz einer „molekularen Organisation“ , die eine Schlüsselrolle bei der neurologischen Entwicklung spielt lebenslange Plastizität.
Glukokortikoide und Wachstumsfaktoren sind Beispiele für jene molekularen Organisatoren, die die Entwicklung, die Genexpression und den epigenetischen Einfluss der Umwelt auf die Stressbiologie und Stressbewältigung beeinflussen.
| Zentrale Rolle von Glukokortikoiden und ihren Rezeptoren |
GR und RM von Kortikosteroidhormonen sind ligandenabhängige Transkriptionsfaktoren, die hauptsächlich im Zytoplasma vorkommen. Durch die Interaktion mit Glukokortikoidliganden fungieren die Rezeptoren als Shuttle im Zellkern und modulieren die Transkriptionsraten von Zielgenen.
Trotz dieser Modulation haben Forscher zusätzliche zelluläre und molekulare (nicht-transkriptionelle) Mechanismen entdeckt, durch die Glukokortikoide Prozesse vom Zellkern bis zur Zelloberfläche, einschließlich der Mitochondrien, beeinflussen und einen strukturellen Umbau von Neuronen verursachen.
GR sind in bestimmten Regionen des Gehirns und bei Tieren von großer Bedeutung. Es wurde nachgewiesen, dass ihre Auslöschung im gesamten Gehirn zu einem erheblichen endokrinen Ungleichgewicht mit erhöhten Kortikosteroidspiegeln und Veränderungen im Energiestoffwechsel und der Gewichtskontrolle führt, die mit Veränderungen der Hormone einhergehen wie Leptin und Insulin.
Die genetische Forschung hat zusammen mit der Untersuchung der Regulierung von GR auf genomischer, epigenetischer und Genexpressionsebene die Bedeutung dieser Rezeptoren für die Regulierung von Emotionen und Emotionalität nachgewiesen, auch im Hinblick auf die dynamische Reaktion auf die Umwelt. soziales Umfeld und frühe Entwicklung.
| Stress und affektive Störungen: Rückübersetzung auf Tiermodelle |
Angesichts der kontinuierlichen, kraftvollen und dynamischen Natur der Stressbiologie ist es nicht überraschend, dass eine Fehlregulation des Stresssystems und eine erhöhte allostatische Belastung viele psychiatrische Störungen auslösen.
Tatsächlich können affektive Störungen, darunter schwere Depressionen, bipolare Störungen, Angststörungen, Panikstörungen und posttraumatische Belastungsstörungen, als Belastungsstörungen angesehen werden, bei denen wichtige neuronale Schaltkreise, die die Stressreaktivität regulieren, nicht optimal funktionieren. . Obwohl sie in unterschiedlichem Ausmaß vererbbar sind, hängt die Art der Anfälligkeit für diese Störungen von der Art und Weise ab, wie der Einzelne auf die Umwelt reagiert.
Alle Menschen tragen mehr oder weniger genetische Risikofaktoren für eine schwere Depression. Es wird hervorgehoben, dass die Ergebnisse einer wichtigen Studie zeigen, dass es bei Depressionen zu einer Deregulierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse kommt. Wie sich diese genetischen Einflüsse entwickeln, hängt von der Feinabstimmung und Plastizität der Stressreaktion aufgrund des individuellen Entwicklungsverlaufs und der Lebenserfahrungen ab.
Die Autoren stellen fest: „Während das Gehirn eine Schlüsselrolle bei der Orchestrierung und Anpassung der Stressreaktion spielt, ist es wichtig, sich daran zu erinnern, dass es auch das Ziel körperlicher Veränderungen ist, die eine wichtige Art von proximalem, anhaltendem Stress darstellen.“ und manchmal giftig.
Der Nachweis der Auswirkungen von toxischem Stress und Depressionen auf das menschliche Gehirn betraf sowohl die Struktur als auch die Funktion des Gehirns, begleitet von einer Kontraktion des Hippocampus, wie in der funktionellen MRT zu sehen ist. Untersuchungen haben gezeigt, dass der Hypothalamus nicht nur bei Depressionen und Stress wichtig ist, sondern auch bei anderen Funktionen, die für Motivation und Affektivität von entscheidender Bedeutung sind.
Ein weiterer Beleg für die heimtückische Natur der Stressstörung ist die Fehlregulation mehrerer Genfamilien, die mit Entwicklungs-, Zellreparatur- und Wachstumsfaktoren zusammenhängen. Es wurde auch gezeigt, dass eine Genfamilie, die mit Angstzuständen und Depressionen in Verbindung gebracht wird, mit emotionaler Reaktionsfähigkeit, Verletzlichkeit und Belastbarkeit verbunden ist.
Insgesamt zeigt die Kombination aus menschlichen Neuroimaging-Studien und Post-Mortem- Analysen, dass stressbedingte affektive Störungen weitreichendere Auswirkungen auf das Gehirn haben als bisher angenommen : Sie beeinträchtigen die Konnektivität über mehrere Gehirnregionen hinweg und wirken sich auf mehrere Schaltkreise aus. , Zelltypen und Moleküle.
Möglicherweise ist dies alles auf die Veränderung der adaptiven Neuroplastizität zurückzuführen, die Dauerstress nicht ausgleicht.
Dieses Versagen hat neuronale und verhaltensbezogene Konsequenzen, die wiederum immer größere Anpassungs- und Kompensationsbemühungen erfordern, bis diese Mechanismen versagen und sich in einer verheerenden Störung äußern.
Glukokortikoide, erregende Aminosäuren und andere Mediatoren und Prozesse wirken auf nichtlineare zweiphasige Weise, um einerseits die adaptive Plastizität und andererseits die Widerstandsfähigkeit und Schädigung zu fördern. Die mangelnde Belastbarkeit nach belastenden Erlebnissen erfordert wie bei affektiven Störungen ein Eingreifen von außen.
| Gehirngesundheit und der breitere soziale Kontext |
Das Bild, das sich aus neurobiologischen Studien zur Depression ergibt, verdeutlicht zusammen mit den Ergebnissen epidemiologischer Analysen die Wechselwirkung zwischen der Biologie von Stress und der allgemeinen Gesundheit , die stark vom sozialen Kontext beeinflusst wird.
Dies betrifft den gesamten Lebensverlauf, in dem Armut sowie andere Formen früher Widrigkeiten, Missbrauch und Vernachlässigung das Risiko für Diabetes, Depression, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Drogenmissbrauch und später Demenz überproportional erhöhen und dadurch das menschliche Elend und die Gesundheitsversorgung erhöhen Kosten.
Darüber hinaus zeigen der Hippocampus und miteinander verbundene Gehirnregionen wie die Amygdala und der präfrontale Kortex Auswirkungen, die diese Erkrankungen sowohl in der Struktur als auch in der Funktion begleiten.
| Das Zusammenspiel zwischen sozialem Kontext und Stressbiologie geht auf das weit gefasste Konzept der allostatischen Belastung, des Einflusses von Erfahrungen und des Konzepts des „Exposoms “ zurück, das widerspiegelt, wie die gesamte soziale und physische Umgebung das Gehirn und seine Funktionsfähigkeit prägt. , sowohl kognitiv als auch affektiv. |
Die Summe aller Erfahrungen kann einschränkend sein und in ähnlicher Weise die optimale Funktionsfähigkeit, die Anpassungsfähigkeit, die Bewältigung und die Umgestaltung des Gehirns untergraben, entweder kontinuierlich oder als Chance für Veränderungen. Tatsächlich haben zahlreiche Studien die positive Wirkung von Aktivitäten wie regelmäßiger Bewegung und intensivem Lernen aufgedeckt, indem sie das Volumen und die Aktivität des Hippocampus verbessern und eine größere Widerstandsfähigkeit gegenüber Stress vermitteln.
| Nach Meinung der Autoren stellt „die Neurobiologie des Stresses die grundlegende Biologie affektiver Störungen dar.“ „Obwohl wir in den letzten 50 Jahren eine beeindruckende Menge an Wissen über die Biologie von Stress gesammelt haben, haben wir kaum an der Oberfläche gekratzt . ” |
