Gli agonisti del peptide 1 (GLP-1) simili al glucagone sono farmaci approvati per il trattamento del diabete che recentemente sono stati utilizzati anche off-label per la perdita di peso. Gli studi hanno riscontrato un aumento del rischio di eventi avversi gastrointestinali (malattie biliari, pancreatite, ostruzione intestinale e gastroparesi) nei pazienti con diabete. Poiché questi pazienti presentano un rischio basale maggiore di eventi avversi gastrointestinali, il rischio nei pazienti che assumono questi farmaci per altre indicazioni può differire.
Gli studi randomizzati che esaminano l’efficacia degli agonisti del GLP-1 per la perdita di peso non sono stati progettati per catturare questi eventi a causa delle dimensioni ridotte del campione e del breve follow-up. Abbiamo esaminato gli eventi avversi gastrointestinali associati agli agonisti del GLP-1 utilizzati per la perdita di peso in un contesto clinico.
Metodi
Abbiamo utilizzato un campione casuale di 16 milioni di pazienti (2006-2020) dal database PharMetrics Plus (IQVIA), un ampio database di indicazioni sulla salute che cattura il 93% di tutte le prescrizioni ambulatoriali e le diagnosi mediche negli Stati Uniti. .US attraverso la Classificazione Internazionale delle Malattie, Nona Revisione (ICD-9) o ICD-10.
Nel nostro studio di coorte, abbiamo incluso nuovi utilizzatori di semaglutide o liraglutide , due principali agonisti del GLP-1, e del comparatore attivo bupropione-naltrexone , un agente dimagrante non correlato agli agonisti del GLP-1. Poiché semaglutide è stato commercializzato per la perdita di peso dopo il periodo di studio (2021), abbiamo assicurato che tutti gli utilizzatori di agonisti del GLP-1 e bupropione-naltrexone avessero un codice di obesità nei 90 giorni precedenti o fino a 30 giorni dopo l’ingresso nella coorte, esclusi quelli con diabete . o codice del farmaco antidiabetico.
I pazienti sono stati osservati dalla prima prescrizione del farmaco in studio fino alla prima incidenza reciprocamente esclusiva (definita come il primo codice ICD-9 o ICD-10) di malattia biliare (incluse colecistite, colelitiasi e coledocolitiasi), pancreatite (inclusa pancreatite dovuta a calcoli biliari), ostruzione intestinale o gastroparesi (definita come l’uso di un codice o di un agente promotore).
Sono stati seguiti fino alla fine del periodo di studio (giugno 2020) o censurati durante un cambiamento. Gli Hazard Ratio (HR) di un modello di Cox sono stati aggiustati per età, sesso, consumo di alcol, fumo, iperlipidemia, intervento chirurgico addominale nei 30 giorni precedenti e posizione geografica, che sono stati identificati come variabili causali comuni o fattori di rischio. . Sono state eseguite due analisi di sensibilità, una che escludeva l’iperlipidemia (perché più utilizzatori di semaglutide presentavano iperlipidemia) e un’altra che includeva pazienti senza diabete indipendentemente dal codice di obesità.
A causa dell’assenza di dati sull’indice di massa corporea (BMI), il valore E è stato utilizzato per esaminare quanto forti dovrebbero essere i confondenti non misurati per negare i risultati osservati; I valori HR del valore E di almeno 2 indicano che è improbabile che il BMI modifichi i risultati dello studio. La significatività statistica è stata definita come un IC al 95% a due code che non supera 1. Le analisi sono state eseguite utilizzando la versione SAS 9.4. L’approvazione etica è stata ottenuta dal Comitato etico per la ricerca clinica dell’Università della British Columbia con una rinuncia al consenso informato.
Risultati
La nostra coorte comprendeva 4144 utilizzatori di liraglutide, 613 utilizzatori di semaglutide e 654 utilizzatori di bupropione-naltrexone . I tassi di incidenza per tutti e 4 gli esiti erano elevati tra gli agonisti del GLP-1 rispetto agli utilizzatori di bupropione-naltrexone. Ad esempio, l’incidenza delle malattie biliari (per 1.000 anni-persona) è stata di 11,7 per semaglutide, 18,6 per liraglutide e 12,6 per bupropione-naltrexone e 4,6, 7,9 e 1,0, rispettivamente. , per la pancreatite .
L’uso di agonisti del GLP-1 rispetto a bupropione-naltrexone è stato associato ad un aumento del rischio di pancreatite (HR aggiustato, 9,09 [IC al 95%, 1,25-66,00]), ostruzione intestinale (HR, 4,22 [IC al 95%, 1,02-17,40] ) e gastroparesi (HR, 3,67 [IC 95%, 1,15-11,90]) ma non malattia biliare (HR, 1,50 [IC 95%, 0,89-2,53]).
L’esclusione dell’iperlipidemia dall’analisi non ha modificato i risultati. L’inclusione degli agonisti del GLP-1, indipendentemente dalla storia di obesità, ha ridotto gli HR e gli IC, ma non ha modificato il significato dei risultati. I valori E-HR non suggeriscono potenziali confondimenti da parte del BMI.
Discussione Questo studio ha rilevato che l’uso di agonisti del GLP-1 per la perdita di peso rispetto all’uso di bupropione-naltrexone era associato ad un aumento del rischio di pancreatite, gastroparesi e ostruzione intestinale, ma non di malattie biliari . Dato l’ampio utilizzo di questi farmaci, questi eventi avversi, sebbene rari, dovrebbero essere presi in considerazione dai pazienti che stanno valutando l’uso dei farmaci per la perdita di peso perché il calcolo del rapporto rischio-beneficio per questo gruppo può differire da quello per coloro che li usano per la perdita di peso. diabete. Le limitazioni includono che, sebbene tutti gli utilizzatori di agonisti del GLP-1 avessero una storia di obesità senza diabete, non è noto se tutti gli agonisti del GLP-1 fossero utilizzati per la perdita di peso. |
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Il primo studio epidemiologico collega i popolari farmaci dimagranti alla paralisi dello stomaco e ad altre gravi condizioni gastrointestinali
Vengono acclamati come un modo efficace per perdere peso, ma i farmaci per il diabete come il semaglutide possono comportare un rischio maggiore di gravi problemi gastrointestinali.
Questo è secondo una nuova ricerca dell’Università della British Columbia che mostra che i farmaci noti come agonisti del GLP-1 sono associati ad un aumento del rischio di condizioni mediche gravi, come paralisi dello stomaco, pancreatite e problemi come i blocchi intestinali.
Sebbene studi precedenti abbiano evidenziato alcuni di questi rischi nei pazienti con diabete, questo è il primo ampio studio basato sulla popolazione ad esaminare gli eventi avversi gastrointestinali in pazienti non diabetici che utilizzano farmaci specifici per la perdita di peso. I risultati sono stati pubblicati su JAMA .
"Dato l’ampio uso di questi farmaci, questi eventi avversi, sebbene rari, dovrebbero essere presi in considerazione dai pazienti che intendono usarli per perdere peso", ha detto il primo autore Mohit Sodhi, laureato del programma di medicina sperimentale dell’UBC e studente di medicina al quarto anno. all’UBC. “Il calcolo del rischio varierà a seconda che un paziente stia utilizzando questi farmaci per il diabete, l’obesità o semplicemente per la perdita di peso generale. “Le persone altrimenti sane potrebbero essere meno disposte ad accettare questi eventi avversi potenzialmente gravi”.
Gli agonisti del GLP-1 sono stati originariamente sviluppati per gestire il diabete di tipo 2, ma la loro popolarità è salita alle stelle negli ultimi dieci anni come strumento di perdita di peso off-label, raggiungendo circa 40 milioni di prescrizioni negli Stati Uniti nel 2022.
Solo nel 2021 alcune forme di farmaci sono state approvate come trattamento per l’obesità. Tuttavia, gli studi clinici randomizzati che esaminano l’efficacia dei farmaci per la perdita di peso non sono stati progettati per catturare eventi gastrointestinali rari a causa delle dimensioni ridotte del campione e dei brevi periodi di follow-up.
"Ci sono state segnalazioni aneddotiche di alcuni pazienti che usavano questi farmaci per perdere peso e poi hanno manifestato ripetuti episodi di nausea e vomito secondari a una condizione nota come gastroparesi ", ha detto l’autore principale Dr. Mahyar Etminan, epidemiologo e professore associato presso il Dipartimento di Medicina e Chirurgia. Oftalmologia e scienze visive, Facoltà di Medicina dell’UBC. "Ma fino ad ora non c’erano dati provenienti da ampi studi epidemiologici."
Per aiutare a colmare questa lacuna di conoscenza, i ricercatori dell’UBC hanno esaminato i registri delle richieste di indennizzo dell’assicurazione sanitaria di circa 16 milioni di pazienti americani e hanno esaminato le persone a cui era stato prescritto semaglutide o liraglutide , due importanti agonisti del GLP-1. , tra il 2006 e il 2020. Hanno incluso pazienti con una storia recente di obesità ed hanno escluso quelli con diabete o a cui era stato prescritto un altro farmaco antidiabetico.
I ricercatori hanno analizzato i dati per vedere quanti pazienti hanno sviluppato una delle quattro condizioni gastrointestinali e hanno confrontato tale tasso con i pazienti che utilizzavano un altro farmaco dimagrante, il bupropione-naltrexone.
Rispetto a bupropione-naltrexone, gli agonisti del GLP-1 erano associati a:
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I ricercatori affermano che, sebbene gli eventi siano rari, poiché milioni di persone in tutto il mondo usano questi farmaci, potrebbero comunque far sì che centinaia di migliaia di persone sperimentino queste condizioni.
“Questi farmaci stanno diventando sempre più accessibili ed è preoccupante che in alcuni casi le persone possano semplicemente andare online e ordinare questi tipi di farmaci senza avere una piena comprensione di ciò che potrebbe accadere. Ciò va direttamente contro il mantra del consenso informato”, ha detto Sodhi.
Nel frattempo, i ricercatori sperano che le agenzie di regolamentazione e i produttori di farmaci prendano in considerazione l’aggiornamento delle etichette di avvertenza sui loro prodotti, che attualmente non includono il rischio di gastroparesi.
"Si tratta di informazioni fondamentali che i pazienti dovrebbero conoscere in modo da poter cercare cure mediche tempestive ed evitare gravi conseguenze", ha detto Sodhi.
