I medici riferiscono di aver riscontrato quella che credono sia una nuova sindrome nei bambini esposti al fentanil nel grembo materno.
L’identificazione di un modello ricorrente di anomalie congenite può portare alla delineazione di una nuova sindrome. La definizione di sindrome include la causalità condivisa tra gli individui affetti. L’analisi dell’esoma e del genoma consente l’identificazione efficiente di varianti genetiche condivise. La delineazione di nuove sindromi ora spesso comporta lo screening di particolari individui in base alle loro varianti genetiche condivise. Al contrario, le embriopatie , come la sindrome congenita Zika recentemente descritta e la più comune sindrome alcolica fetale (FAS) o disturbo dello spettro alcolico fetale, non hanno cause monogeniche.
Riportiamo qui una coorte di pazienti, i cui risultati fisici e anomalie biochimiche nel periodo neonatale hanno suggerito una diagnosi di sindrome di Smith-Lemli-Opitz (SLOS), una sindrome da anomalie congenite multiple causata da varianti bialleliche di DHCR7 che influenzano il metabolismo cerebrale. colesterolo . Gli individui non avevano varianti patogene compatibili con SLOS e non condividevano altre anomalie genetiche. Al contrario, tutti sono nati dopo una gravidanza complicata dall’esposizione al fentanil da banco , suggerendo che il fentanil è un possibile teratogeno condiviso .
Riepilogo Si sospettava una nuova sindrome in persone che condividevano bassa statura, microcefalia, caratteristiche facciali distintive e anomalie congenite . Abbiamo arruolato 6 pazienti in uno studio approvato dal comitato di revisione istituzionale e valutato l’anamnesi, i risultati, le fotografie del viso e i risultati dei test in questa coorte originale. Medici provenienti da istituzioni esterne hanno contribuito con altri quattro casi con risultati simili, portando il numero di casi segnalati a 10 e supportando l’esistenza di questa nuova sindrome. Tutte e sei le persone iscritte allo studio approvato dal comitato di revisione istituzionale condividevano microcefalia, bassa statura e caratteristiche facciali distintive . Le malformazioni congenite includevano palatoschisi, piede torto equino o piede a dondolo e cordee o ipospadia. C’erano pollici corti e larghi, una singola piega palmare e una lieve sindattilia di 2,3 dita. L’ipoplasia del corpo calloso è stata osservata in 3 su 5 con valutazione appropriata. La sua crescita e i risultati fisici erano suggestivi della sindrome di Smith-Lemli-Opitz. Studi biochimici subito dopo il parto hanno indicato anomalie nel percorso del metabolismo del colesterolo che successivamente si sono risolte. Non è stata identificata alcuna causa genomica o genetica condivisa. Tutti gli individui sono nati dopo una gravidanza complicata dall’esposizione prenatale agli oppioidi da banco, in particolare al fentanil , suggerendo che il fentanil è un teratogeno . L’esposizione prenatale al fentanil potrebbe aver interferito con il metabolismo del colesterolo , portando a risultati simili alla sindrome di Smith-Lemli-Opitz. Questa nuova sindrome è clinicamente riconoscibile. Quattro casi aggiuntivi hanno contribuito a risultati clinicamente simili, aumentando il numero di casi a 10 e supportando una nuova sindrome associata all’esposizione prenatale al fentanil. La valutazione dei criteri di Shepard e Bradford Hill potrebbe essere coerente con il fentanil come teratogeno, sebbene sia necessaria cautela prima di assegnare una causalità e sia necessaria la replicazione dei dati. |
Figura : fotografie del viso degli individui 1-6 (AF) utilizzate nell’analisi GestaltMatcher. Sotto ogni immagine c’è una vista laterale del viso, una foto di una mano e un piede del rispettivo individuo.
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Tutti i bambini hanno palatoschisi e teste insolitamente piccole, e sono tutti nati da madri che hanno affermato di aver usato fentanil e altri farmaci durante la gravidanza.
Sei bambini sono stati identificati per la prima volta al Nemours Children’s Health di Wilmington, nel Delaware, due in California, uno nel Massachusetts e uno nel Rhode Island. Erin Wadman , consulente genetico presso Nemours, e i suoi colleghi hanno recentemente riferito dei bambini sulla rivista Genetics in Medicine Open .
La scoperta di una sindrome forse nuova è avvenuta nell’agosto 2022, quando Wadman ha consultato il caso di un bambino nato con difetti alla nascita.
"Ero seduto lì all’appuntamento e pensavo che questo viso fosse così familiare. Questa storia sembra così familiare. E stavo pensando a come questo paziente mi ricordasse così tanto un paziente che avevo visto all’inizio dell’anno e poi altri pazienti che avevo visitato." aveva visto ", ha detto Wadman a NBC News . "È stato allora che abbiamo pensato che avremmo potuto imbatterci in qualcosa di veramente grosso qui."
Tutti e 10 i bambini avevano anche corpi insolitamente piccoli e tendevano ad avere le palpebre cadenti. I loro nasi erano tipicamente all’insù e le loro mascelle inferiori erano spesso sottodimensionate, hanno detto i ricercatori. I suoi piedi puntavano verso il basso e verso l’interno, e due delle sue dita centrali erano palmate. I neonati presentavano irregolarità genitali. Alcuni avevano problemi di alimentazione e i loro pollici non erano completamente formati.
Wadman e i suoi colleghi hanno pensato per la prima volta a una sindrome chiamata Smith-Lemli-Opitz , in cui le mutazioni genetiche influenzano il modo in cui i feti elaborano il colesterolo.
Nessuno dei bambini era risultato affetto dalla variante, quindi i medici iniziarono a chiedersi se il fentanil potesse causare alterazioni simili nel metabolismo del colesterolo durante la gravidanza.
"Sebbene l’effetto del fentanil sul metabolismo del colesterolo non sia stato testato direttamente, sulla base di prove indirette, è biologicamente plausibile che influisca sul metabolismo del colesterolo nel feto in via di sviluppo", hanno scritto gli autori nel nuovo rapporto. Tuttavia, Wadman ha affermato che è necessario molto più lavoro per confermare i risultati. Gli esperti concordano sul fatto che sono essenziali ulteriori ricerche.
Le donne nello studio "...assumevano molte droghe", ha detto alla NBC News la dottoressa Nora Volkow, direttrice del National Institute on Drug Abuse . "È molto difficile determinare se questo sia solo l’effetto del fentanil o sia davvero l’effetto di altri farmaci o di altre combinazioni."
"Detto questo, rapporti come questo sono molto importanti perché fanno luce su questioni che dobbiamo indagare sistematicamente", ha aggiunto Volkow. La teoria del fentanil-colesterolo sarà esplorata anche dai ricercatori del Centro medico dell’Università del Nebraska (UNMC), ha riferito NBC News . La dottoressa Karoly Mirnics , direttrice dell’Istituto Munroe-Meyer dell’UNMC, ha dichiarato a NBC News di aver dedicato la ricerca allo studio dell’impatto di una varietà di farmaci sul metabolismo del colesterolo.
Il colesterolo è "essenziale per l’intero organismo, per ogni membrana cellulare, per ogni funzione", ha spiegato Mirnics. "Se non c’è il colesterolo, non c’è vita ."
Mirnics prevede di studiare il sangue dei bambini identificati a Nemours e in altre località.
"Questo è preoccupante", ha detto a NBC News la presidentessa di March of Dimes, la dottoressa Elizabeth Cherot . "Quando vediamo identificate queste caratteristiche condivise, potremmo scoprire una vera sindrome."
La dottoressa Sonja Rasmussen , genetista medica della Johns Hopkins School of Medicine di Baltimora, ha elogiato gli "astuti dottori" di Nemours per aver notato quella che potrebbe essere una tendenza importante.
"Così è stata riconosciuta la sindrome alcolica fetale. Così è stato riconosciuto che l’isotretinoina [farmaco contro l’acne] causa un modello distinto di difetti congeniti", ha detto Rasmussen, uno dei primi a descrivere i difetti associati al virus. Zika mentre si trovava presso i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie.
Messaggio finale È stata riconosciuta una nuova sindrome, che comprende dimensioni ridotte per l’età gestazionale, caratteristiche facciali distintive, palatoschisi, piega palmare singola, anomalie genitali e sindattilia 2,3. Quando testati nelle prime settimane dopo la nascita, le anomalie del metabolismo del colesterolo suggerivano SLOS, ma i test genetici non hanno confermato questa diagnosi e i successivi test biochimici hanno mostrato la risoluzione delle anomalie. Non è stata identificata alcuna anomalia genetica o genomica comune, ma l’esposizione prenatale al fentanil è stata condivisa tra le gravidanze. Sebbene l’effetto del fentanil sul metabolismo del colesterolo non sia stato testato direttamente, prove indirette suggeriscono che sia biologicamente plausibile che esso influenzi il metabolismo del colesterolo nel feto in via di sviluppo. Ulteriori casi riportati da altri medici supportano la relazione causale tra l’esposizione prenatale al fentanil. Nonostante i limiti di questo caso clinico, inclusa la mancanza di un’esposizione prenatale al farmaco quantificabile e la mancanza di prove di laboratorio che dimostrino direttamente l’effetto del fentanil sul metabolismo del colesterolo e sullo sviluppo embriologico, il riconoscimento della nuova sindrome associata all’esposizione prenatale al fentanil è di fondamentale importanza. Sono necessari studi futuri per determinare i risultati a lungo termine, in particolare per quanto riguarda le capacità cognitive e il benessere generale. Alla luce dell’attuale epidemia di uso di fentanil, è probabile che l’impatto sulla salute pubblica della nuova sindrome associata all’esposizione prenatale al fentanil sia significativo. Ai pazienti con risultati suggestivi dovrebbe essere chiesto informazioni sull’esposizione prenatale al fentanil. |
