La trombofilia è una condizione in cui il sangue del paziente ha una maggiore tendenza a coagulare. Tipicamente, la prima manifestazione è il tromboembolismo venoso (TEV). Le trombofilie possono essere ereditarie o acquisite e comportano diversi rischi di coagulazione, a seconda del tipo.
Nonostante l’aumento del rischio di trombosi, non esiste un consenso generale su quando eseguire il test per la trombofilia. Nell’ultimo decennio l’uso degli anticoagulanti orali diretti (DOAC) ha visto un aumento esponenziale; tuttavia, è stato dimostrato che influenzano i test di coagulazione utilizzati per rilevare le trombofilie, in particolare quelli utilizzati per valutare la sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS).
Tipi di trombofilia
Le trombofilie ereditarie possono essere classificate come ad alto o basso rischio.
Le trombofilie ad alto rischio sono dovute a carenze ereditarie di anticoagulanti endogeni, comprese carenze di proteina C e proteina S e di antitrombina (AT), e anche difetti trombofilici combinati. Altri esempi includono l’emoglobinuria parossistica notturna (EPN) e i pazienti con mieloneneoplasie JAK2-positive.
Le trombofilie a basso rischio comprendono le mutazioni del fattore V Leiden (FVL) e del gene G20210A del tempo di protrombina (PT). Altri esempi di basso rischio sono i fattori VIII, IX e XI; elevato, inibitore dell’attivatore del plasminogeno; disfibrinogenemia e iperomocisteinemia, ma non vengono regolarmente testate per il punteggio della trombofilia e pertanto non vengono discusse in dettaglio qui.
L’APS è una trombofilia acquisita e comporta un alto rischio di TEV e di trombosi arteriosa. È caratterizzata dalla presenza della glicoproteina ß-2 del lupus anticoagulante (LA) e di anticorpi anticardiolipina. I pazienti con APS che hanno tutti e 3 gli anticorpi (tripla positività) hanno il rischio più elevato di TEV.
Chi richiede il test per la trombofilia?
Esiste un accordo generale sul fatto che la maggior parte dei pazienti affetti da TEV non dovrebbero essere sottoposti al test per la trombofilia, ma solo in pazienti selezionati.
È stato proposto che le trombofilie ereditarie possano essere rilevate esaminando una storia familiare e personale di TEV, senza la necessità di un test di laboratorio. I pazienti con trombofilie ereditarie spesso presentano caratteristiche chiave nella loro storia.
È stato proposto che tutti i pazienti con una storia personale di TEV ≥50 anni e una forte storia familiare di TEV debbano essere sottoposti a test per la trombofilia. Tuttavia, diverse guide specializzate suggeriscono il contrario.
| Anamnesi chiave di un paziente affetto da trombofilia, che può identificare i pazienti selezionati per il test della trombofilia. |
Caratteristiche chiave nella storia di un paziente con trombofilia ereditaria > Prima TEV prima dei 40-50 anni > Forte storia familiare di TEV, con familiari affetti da TEV prima dei 50 anni > Storia personale di TEV insieme a deboli fattori precipitanti in giovane età > Storia personale di TEV in un luogo insolito > Storia personale di TEV ricorrente |
Trombofilie ereditarie
Nel 2013, la campagna "Choosing Wisely" dell’American Society of Haematology ha sottolineato che i pazienti che presentano TEV con fattori di rischio transitori significativi (ad esempio, intervento chirurgico recente, tumore maligno, gravidanza) non devono essere sottoposti a test per la trombofilia.
Tuttavia, la maggior parte delle linee guida più recenti per la gestione del TEV, pubblicate nel 2018, non commentano i test per la trombofilia. Allo stesso modo, nel suo aggiornamento sulla TEV del 2016, l’American College of Chest Physicians non fornisce indicazioni sullo screening per la trombofilia, mentre il documento British Compete for Standards in Hematology del 2012 sui test della trombofilia ereditaria per pazienti e famiglie, afferma che non è possibile effettuare una raccomandazione validata su quali pazienti dovrebbero essere selezionati per i test. Non viene inoltre menzionato come eseguire un test di trombofilia quando il paziente sta assumendo un DOAC.
Le linee guida dell’Unione Internazionale di Angiologia per i test sulla trombofilia sono più dettagliate e specifiche; tuttavia, non menziona come eseguire il test per la trombofilia se il paziente sta assumendo un DOAC. Altre linee guida suggeriscono di non eseguire test per la trombofilia nei soggetti in terapia anticoagulante continua o che hanno avuto una TEV provocata.
Le linee guida sulla TEV del NICE VTE (National Institute of Clinical Excellence) non offrono test per la trombofilia per i soggetti in terapia anticoagulante continua o che hanno avuto una TEV non provocata. Se il paziente presenta una TEV non provocata e gli anticoagulanti sono stati sospesi, è possibile eseguire degli esami. test per gli anticorpi antifosfolipidi, ma se il paziente ha una TEV non provocata e 1 parente di primo grado con una storia di TEV, è possibile eseguire il test per gli anticorpi antifosfolipidi. Lo screening di routine per i parenti di primo grado non è raccomandato.
Il NICE raccomanda che, in caso di TEV non provocata, venga stabilito il rischio di coagulazione e sanguinamento e il processo decisionale venga condiviso con il paziente. Non raccomanda l’uso dei punteggi di rischio da soli per valutare il rischio di trombosi, ma suggerisce l’uso di strumenti come il punteggio HAS-BLED per la valutazione del rischio di sanguinamento maggiore (sebbene HAS-BLED non sia stato validato in un contesto diverso da quello fibrillazione atriale.
| Guida alla trombofilia dell’Unione Internazionale di Angiologia |
Pazienti che dovrebbero essere testati per la trombofilia > Pazienti che hanno avuto la prima TEV prima dei 40 anni > Pazienti con terapia estrogenica o gravidanza come unici fattori di rischio per TEV > Pazienti che hanno avuto il primo TEV non provocato prima dei 60 anni > Pazienti con recidiva di TEV, indipendentemente dalla presenza di fattore di rischio > Pazienti con trombosi venosa superficiale ricorrente in assenza di vene varicose > Pazienti <50 anni con TEV in sedi insolite > Pazienti con necrosi cutanea indotta da warfarin e neonati con porpora fulminante non correlata a sepsi > Soggetti asintomatici con parenti di primo grado con sintomi di trombofilia. |
Punteggi di rischio
Rispetto al rischio di recidiva di TEV non provocato, valutazione della coagulazione rispetto al rischio di sanguinamento. Esistono sistemi di punteggio per valutare il rischio di coagulazione; ma molti di essi – ad esempio DASH, modello di previsione di Vienna e HERDOO2 – non tengono conto dello stato di trombofilia, pertanto il rischio di recidiva non può essere calcolato con precisione nei pazienti con trombofilia.
Esistono anche diversi punteggi di rischio per valutare il rischio di sanguinamento nei pazienti sottoposti a terapia anticoagulante. Sebbene il NICE raccomandi di utilizzare il punteggio HASBLED per valutare i pazienti dopo un TEV, questo è stato validato solo per la fibrillazione atriale e le valutazioni trovate in letteratura sulla sua qualità e sul modo in cui si confrontano tra loro sono contrastanti. Tali sistemi di punteggio possono quindi aiutare nelle conversazioni informative con i pazienti, ma non dovrebbero essere usati isolatamente per il processo decisionale.
È importante tenere presente che quando si tratta di analisi del rischio; I pazienti che hanno avuto una TEV non provocata, senza un fattore di rischio sottostante, hanno un rischio di recidiva molto più elevato rispetto ai pazienti con una TEV provocata. Il NICE raccomanda che tutti i pazienti con TEV non provocata ricevano anticoagulanti a lungo termine, dopo una discussione del rapporto rischio/beneficio.
La raccomandazione del NICE è che nei pazienti che hanno avuto un TEV o una tromboembolia polmonare prossimale provocata, la terapia anticoagulante può essere interrotta, una volta eliminato il fattore provocante, purché siano trascorsi 3 mesi di trattamento.
Trombofilie acquisite
Esistono anche diverse linee guida che considerano il test della trombofilia per le trombofilie acquisite. Nel 2014, le linee guida del Clinical Laboratory and Standards Institute affermano esplicitamente che il test LA non è raccomandato per i pazienti sottoposti a trattamento DOAC. Nel 2009 e nel 2014, il Comitato della Società Internazionale sulla Trombosi e l’Emostasi ha pubblicato 2 serie di linee guida sui test degli anticorpi antifosfolipidi.
Le linee guida del 2009 suggeriscono che il test per AL potrebbe essere eseguito dopo la transizione da un periodo transitorio di eparina a basso peso molecolare (LMWH), quando il paziente sta assumendo un antagonista della vitamina K (VKA) come il warfarin, ma non viene fatto alcun riferimento specifico ai DOAC . Poiché le linee guida del 2014 non fanno riferimento ai DOAC o agli VKA, si potrebbe dedurre che gli stessi criteri siano validi per i pazienti che assumono DOAC.
In che modo i DOAC influiscono sui test per la trombofilia?
È stato dimostrato che i DOAC influenzano i test della coagulazione utilizzando i test per la trombofilia, in particolare quelli utilizzati per i test APS. Tuttavia, i risultati di questi test appaiono accurati in presenza di DOAC, a seconda dei loro livelli, suggerendo che i pazienti trattati con anticoagulanti con DOAC potrebbero essere testati anche per la trombofilia.
Il tempo del veleno di vipera di Russell diluito (TVVRD) è un test di laboratorio spesso utilizzato per valutare la presenza di AL ed è un componente chiave del test di resistenza alla proteina C attivata (APCR), che può essere utilizzato per valutare le trombofilie ereditarie come Deficit di FVL. È significativamente influenzato dai DOAC a seconda della dose. Pertanto, il prolungamento del TVVRD dovuto all’azione dei DOAC provoca un prolungamento della coagulazione nel test RPCA.
Si riscontra inoltre un prolungamento variabile del test nei pazienti in terapia con dabigatran e rivaroxaban ed un prolungamento significativo se in terapia con apixaban. Tuttavia, questo è ad un livello di concentrazione superiore del 50% rispetto ai livelli massimi superiori.
Esistono anche risultati falsi di RPCA bassi causati dai DOAC, che portano a un’immagine falsa simile a FVL. È stato raccomandato che questo test possa essere eseguito con metodi di rilevamento diretto del DNA e, in effetti, questi vengono solitamente eseguiti quando l’RPCA è compatibile con il deficit di FVL.
I test genetici per FVL non sono influenzati nei pazienti che già ricevono DOAC e aiuteranno a prevedere il rischio in modo più accurato, a seconda della mutazione presente e se il paziente è omozigote. I test di laboratorio per rilevare la trombofilia includono test di coagulazione in 1 fase o test cromogenici in 2 fasi.
I test cromogenici per i livelli di proteina C e i test immunologici per i livelli di proteina S non sono influenzati dall’uso dei DOAC, ma lo stesso non si può dire per i test di coagulazione.
Fattore _ _ di trombofilia ereditaria nei pazienti che assumono DOAC.
Per combattere gli effetti degli inibitori del fattore Xa sull’ATIII, basati sul fattore II. In questi pazienti possono essere utilizzati test cromogenici, con risultati accurati. Lo stesso vale per dabigatran (un inibitore del fattore IIa); È possibile utilizzare un test cromogenico basato sul fattore X. Tuttavia, questi test specializzati sono costosi e non ampiamente disponibili.
Il test per la mutazione JAK2 V617F prevede metodi PCR che non sono influenzati dall’uso dei DOAC. La diagnosi di emoglobinuria parossistica notturna viene effettuata attraverso una serie di studi clinici e di laboratorio che non dovrebbero essere influenzati dall’uso dei DOAC.
Effetti dei DOAC sui test per la sindrome da anticorpi antifosfolipidi
La diagnosi di APS viene fatta in presenza di criteri clinici e di laboratorio. I criteri di laboratorio comprendono il test per AL e anticardiolipina, IgM o IgG, o anti-β2-glicoproteina IgM o IgG, testati a 12 settimane di distanza. La rilevazione degli anticorpi anticardiolipina e antiβ2-glicoproteina non è in gran parte influenzata dall’uso dei DOAC.
I test AL nell’era dei DOAC presentano molte difficoltà.
Molti pazienti che presentano una trombosi vengono trattati con anticoagulanti in ambito acuto, prima di eseguire i test di trombofilia. Per complicare ulteriormente il tutto, se un paziente è AL positivo, è necessario eseguire un altro test 12 settimane dopo per confermare la diagnosi, momento in cui l’azione dei DOAC potrebbe già essere stabilita. Le linee guida della British Hematology Society affermano che è possibile utilizzare 2 metodi diversi per indagare sull’AL. Uno è il TVVRD e un altro, il tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT), come secondo test.
In generale, lo studio dell’AL mediante TVVRD prevede l’esecuzione di un test di screening iniziale, al quale, se positivo, fa seguito un test di conferma. Entrambi i passaggi possono essere influenzati dall’uso dei DOAC. I valori di screening utilizzando TVVRD hanno dimostrato di essere elevati con rivaroxaban, apixaban, edoxaban e dabigatran e alcuni effetti sono stati osservati nei test di conferma.
Nel TAPT, la conversione della protrombina in trombina e l’inizio della formazione di coaguli dipendono dal fattore attivato. Alcuni reagenti per il test PTTA sono insensibili ai DOAC, ma ciò richiederebbe la collaborazione con il laboratorio e la conoscenza di quali test sono disponibili e quali DOAC venivano utilizzati quando interpretare i risultati.
Possibili soluzioni all’effetto dei DOAC sui test della trombofilia
Poiché anche a livelli minimi di DOAC il test per la trombofilia sembra fornire risultati accurati, è stato suggerito che tale test potrebbe essere eseguito a quel punto. Tuttavia, mancano dati a riguardo e permangono dubbi sull’interpretazione dei risultati. Invece, l’anticoagulante potrebbe essere temporaneamente sospeso. Sono necessarie solo 5 emivite dei DOAC per ridurre la concentrazione sierica a un livello che non influenzi i test di coagulazione per la trombofilia. In pratica, ciò significherebbe sospendere i DOAC per 2-3 giorni, il che comporta alcuni problemi, come un aumento del rischio di evento trombotico nei pazienti ad alto rischio.
Un’alternativa alla sospensione del farmaco anticoagulante sarebbe quella di passare alle LMWH per 24-48 ore. Ciò fornirebbe un’adeguata anticoagulazione con un’interazione minima con i test utilizzati. Tuttavia, è necessario prestare attenzione quando si valuta un paziente con sospetta AL e che è sotto l’influenza di LMWH.
Alcuni reagenti utilizzati per misurare la PTTA possono essere sensibili alle LMWH ai livelli massimi; pertanto, idealmente, il test dovrebbe essere eseguito con livelli minimi di LMWH. È conveniente essere in comunicazione con il laboratorio locale, ma nella pratica può essere complicato, quindi non viene fatto spesso. È anche importante notare che i livelli di antitrombina possono diminuire con l’uso di LMWH. Pertanto, il TPTA potrebbe non essere accurato.
Un’ulteriore soluzione ai test sarebbe quella di testare la trombofilia prima di iniziare un DOAC. Questo spesso presenta alcuni problemi. La terapia anticoagulante viene iniziata immediatamente dopo la diagnosi di trombosi e ritardare il trattamento può essere dannoso, mentre la trombosi acuta può ridurre i livelli plasmatici delle proteine C e S e dell’antitrombina.
Nel caso dei test LA, è possibile utilizzare diversi test di laboratorio che non sono sensibili ai DOAC. Uno di questi esempi è il Taipan Snake Venom Time (TVST), che ha rilevato con successo LA in pazienti trattati con rivaroxaban. Tuttavia, non tutti gli AL verranno rilevati con successo e soddisferanno i criteri per la diagnosi e sarebbe necessario utilizzare un secondo test.
Solo ora sono stati sviluppati reagenti da utilizzare nei test PTTA, che sono meno sensibili ai DOAC. Va notato, tuttavia, che l’APS può essere diagnosticata in presenza di anticorpi IgG o IgM anticardiolipina, o anticorpi IgM o IgG anti-β2-glicoproteina, ciascuno prelevato a 12 settimane di distanza. Se il paziente sta già ricevendo un DOAC, il test LA sarà probabilmente utile solo per diagnosticare l’APS triplo positivo, poiché è ad alto rischio e modificherà i piani di gestione.
DOAC Stop™
È stato proposto l’uso di un nuovo agente X9904-20, o DOAC-Stop TM (DOAC: anticoagulante orale ad azione diretta o DOAC), che abroga l’effetto dei DOAC sui test della trombofilia. È stato dimostrato che DOAC-Stop TM assorbe rivaroxaban, apixaban, edoxaban e dabigatran dal plasma. DOAC-Stop TM ottiene anche una riduzione statisticamente significativa del tempo di coagulazione, nei campioni di plasma dosati con rivaroxaban e apixaban, nell’analisi di T, TAPT e fattore VIII.
Pertanto, DOAC-Stop TM può essere potenzialmente utilizzato per contrastare gli effetti degli inibitori del fattore Xa nei pazienti anticoagulati nei test per la trombofilia. Tuttavia, il suo utilizzo presenta degli inconvenienti. Sebbene nella maggior parte dei casi consenta test accurati nei pazienti che assumono apixaban, rivaroxaban e dabigatran, in alcuni casi sono stati ottenuti risultati inappropriati con AL, osservati fino al 3%.
A concentrazioni più elevate di rivaroxaban, apixaban e dabigatran, l’effetto di DOAC-Stop TM è limitato e non annulla completamente l’effetto del DOAC. Uno studio ha inoltre scoperto che in diversi test utilizzati nei test RPCA, il DOAC-StopTM ha avuto effetti diversi sui risultati. Un’alternativa a DOAC-Stop TM – DOAC-Remove TM (5D-82410A) – ha dato risultati promettenti per contrastare l’effetto dei DOAC in pazienti con e senza trombofilia.
Entrambi gli agenti potrebbero essere potenzialmente utilizzati per contrastare gli effetti degli inibitori del fattore Xa per i test di trombofilia nei pazienti anticoagulati, ma attualmente non vi sono prove sufficienti per supportare tale utilizzo.
Possiamo somministrare i DOAC nella trombofilia?
Le linee guida dell’American College of Chest Physicians del 2016 affermano che i DOAC sono preferibili agli VKA per il trattamento della TEV, ma non forniscono indicazioni sull’uso di nessuna delle due classi di farmaci per la trombofilia. A causa della mancanza di prove a sostegno dell’uso dei DOAC nei pazienti affetti da trombofilia, i medici tendono a utilizzare gli VKA per evitare rischi sconosciuti. Considerati i principali vantaggi che i DOAC hanno rispetto ad essi, è opportuno valutare l’evidenza della sicurezza dei DOAC e della loro efficacia in alcuni pazienti con trombofilia.
Esistono risultati contrastanti riguardo alla sicurezza dei DOAC e alla loro efficacia nei pazienti affetti da trombofilia. Una meta-analisi ha analizzato la sicurezza dei DOAC in varie trombofilie e ha confrontato i risultati con l’uso dei VKA e ha concluso che, soprattutto per la trombofilia a basso rischio, i DOAC non erano inferiori ai VKA, in termini di efficacia e sicurezza.
Esistono prove di beneficio derivanti dall’uso di ACOOD in pazienti con carenze di proteine C, S e AT, ma le prove sono in gran parte aneddotiche. Sebbene si ritenga che i DOAC possano essere utilizzati in un sottogruppo selezionato di pazienti con ematuria parossistica notturna a basso rischio dopo trombosi, a causa della mancanza di evidenze, pratica clinica attuale e raccomandazioni, si dovrebbe invece utilizzare un VKA.
Le mutazioni JAK2 V617F possono essere associate a neoplasie mieloproliferative, trombocitosi essenziale, policitemia vera e mielofibrosi. È generalmente accettato che la gestione del rischio di trombosi in questi pazienti implichi un controllo aggressivo dei fattori di rischio di malattie cardiovascolari. Per quanto riguarda la possibilità di utilizzare i DOAC dopo la trombosi in questo contesto, si raccomanda il trattamento con VKA.
Possiamo somministrare DOAC nella sindrome da anticorpi antifosfolipidi?
Nel 2018, un ampio studio randomizzato e controllato di warfarin vs rivaroxaban in pazienti con APS ad alto rischio ha dimostrato un aumento del rischio di eventi avversi con rivaroxaban rispetto a warfarin, al punto che lo studio ha dovuto essere interrotto prima del completamento per motivi di sicurezza.
Successivamente, nel 2020, la British Society of Haemtology ha aggiornato le linee guida sull’APS. Per i pazienti con APS 3 anticorpi e TEV, il trattamento deve essere con warfarin con controindicazione ai DOAC. Se un paziente è già trattato con un DOAC e non desidera cambiare, un DOAC è preferibile a nessun trattamento, ma non è una cura ottimale. Esistono pochi studi clinici sul trattamento dei pazienti con APS e TEV doppiamente positivi, ma il trattamento con un VKA è raccomandato come prima scelta.
Conclusione
Non esistono linee guida chiare e conclusive riguardo a quando eseguire il test per la trombofilia. I pazienti che presentano più fattori di rischio per la trombofilia rappresentano una priorità per i test sulla trombofilia, tuttavia molte linee guida suggeriscono che i test non dovrebbero essere eseguiti se il trattamento anticoagulante non viene interrotto.
Nonostante le prove dimostrino che i DOAC influenzano i test utilizzati per valutare le trombofilie ereditarie e l’APS, non esistono linee guida su come i medici dovrebbero indagare sulle trombofilie nei pazienti che assumono DOAC. I test per i pazienti che assumono un DOAC forniranno risultati alterati.
Possibili soluzioni all’effetto dei DOAC sui test per la trombofilia sono: interrompere temporaneamente il trattamento con DOAC, testare il paziente ai livelli minimi di DOAC, passare il paziente a LMWH o utilizzare DOAC-Stop TM , sebbene la letteratura sia scarsa. Gli AVK rimangono il trattamento di scelta nei pazienti con TEV triplo positivo e APS positiva per gli anticorpi.
Esistono poche prove della sicurezza dei DOAC nella prevenzione secondaria del TEV associato a trombofilie, ma sono sufficienti per raccomandare il trattamento. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori prove, la decisione se un paziente debba essere sottoposto al test per la trombofilia, la tempistica del test e l’indicazione terapeutica implica in gran parte un processo decisionale condiviso con il paziente, valutando attentamente i rischi e i benefici individualmente.
Principali implicazioni pratiche
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