La thrombophilie est une affection dans laquelle le sang du patient a une tendance accrue à coaguler. Généralement, la première présentation est une thromboembolie veineuse (TEV). Les thrombophilies peuvent être héréditaires ou acquises et conférer différents risques de coagulation selon le type.
Malgré le risque accru de thrombose, il n’existe pas de consensus général sur le moment où un test de thrombophilie doit être effectué. Au cours de la dernière décennie, l’utilisation d’anticoagulants oraux directs (AOD) a connu une augmentation exponentielle ; cependant, il a été démontré qu’ils affectent les tests de coagulation utilisés pour détecter les thrombophilies, en particulier ceux utilisés pour évaluer le syndrome des antiphospholipides (APS).
Types de thrombophilie
Les thrombophilies héréditaires peuvent être classées comme à risque élevé ou faible.
Les thrombophilies à haut risque sont dues à des déficits héréditaires en anticoagulants endogènes, notamment des déficits en protéine C et en protéine S et en antithrombine (AT), ainsi qu’à des défauts thrombophiles combinés. D’autres exemples incluent l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) et les patients atteints de myélonéoplasies JAK2-positives.
Les thrombophilies à faible risque comprennent les mutations du facteur V Leiden (FVL) et du gène du temps de prothrombine (PT) G20210A. D’autres exemples de faible risque sont les facteurs VIII, IX et XI ; inhibiteur élevé de l’activateur du plasminogène ; dysfibrinogénémie et hyperhomocystéinémie, mais elles ne sont pas systématiquement testées pour le score de thrombophilie et ne sont donc pas discutées en détail ici.
Le SAPL est une thrombophilie acquise et confère un risque élevé de TEV ainsi que de thrombose artérielle. Elle se caractérise par la présence d’anticoagulants lupiques (LA) glycoprotéine ß-2 et d’anticorps anticardiolipine. Les patients atteints de SAPL qui possèdent les 3 anticorps (triple positivité) présentent le risque le plus élevé de TEV.
Qui a besoin d’un test de thrombophilie ?
Il existe un consensus général sur le fait que la plupart des patients souffrant de TEV ne devraient pas être testés pour la thrombophilie, mais uniquement chez des patients sélectionnés.
Il a été proposé que les thrombophilies héréditaires puissent être détectées en examinant les antécédents familiaux et personnels de TEV, sans qu’il soit nécessaire de recourir à un test de laboratoire. Les patients atteints de thrombophilies héréditaires présentent souvent des caractéristiques clés dans leur histoire.
Il a été proposé que tous les patients ayant des antécédents personnels de TEV ≥ 50 ans et des antécédents familiaux importants de TEV soient soumis à un test de thrombophilie. Pourtant, différents guides spécialisés suggèrent le contraire.
| Antécédents clés d’un patient atteint de thrombophilie, qui peuvent identifier les patients sélectionnés pour un test de thrombophilie. |
Caractéristiques clés de l’histoire d’un patient atteint de thrombophilie héréditaire > Première TEV avant 40-50 ans > Forts antécédents familiaux de TEV, avec des membres de la famille ayant eu une TEV avant l’âge de 50 ans > Antécédents personnels de TEV et facteurs déclenchants faibles à un jeune âge > Antécédents personnels de TEV dans un lieu inhabituel > Antécédents personnels de TEV récurrente |
Thrombophilies héréditaires
En 2013, la campagne « Choisir avec soin » de l’American Society of Haematology a souligné que les patients présentant une TEV présentant des facteurs de risque transitoires importants (par exemple, une intervention chirurgicale récente, une tumeur maligne, une grossesse) ne devraient pas subir de tests de thrombophilie.
Cependant, la plupart des lignes directrices les plus récentes sur la prise en charge de la TEV, publiées en 2018, ne commentent pas les tests de thrombophilie. De même, dans sa mise à jour VTE de 2016, l’American College of Chest Physicians ne fournit pas de conseils sur le dépistage de la thrombophilie, tandis que le document British Compete for Standards in Hematology de 2012 sur les tests de thrombophilie héréditaire chez les patients et leurs familles indique qu’il n’est pas possible de faire une recommandation validée sur les patients qui doivent être sélectionnés pour les tests. Il n’y a également aucune mention de la manière d’effectuer un test de thrombophilie lorsque le patient prend un AOD.
Les lignes directrices de l’ Union internationale d’angiologie concernant les tests de thrombophilie sont plus détaillées et spécifiques ; cependant, il ne mentionne pas comment effectuer un test de thrombophilie si le patient prend un AOD. D’autres lignes directrices suggèrent de ne pas tester la thrombophilie chez les personnes sous traitement anticoagulant continu ou chez celles qui ont eu une TEV provoquée.
Les lignes directrices du NICE VTE (National Institute of Clinical Excellence) sur la TEV ne proposent pas de tests de thrombophilie pour les personnes sous traitement anticoagulant continu ou qui ont eu une TEV non provoquée. Si le patient présente une TEV non provoquée et que les anticoagulants ont été arrêtés, des tests peuvent être effectués. un test d’anticorps antiphospholipides, mais si le patient a une TEV non provoquée et 1 parent au premier degré ayant des antécédents de TEV, un test d’anticorps antiphospholipides peut être effectué. Le dépistage systématique des parents au premier degré n’est pas recommandé.
Le NICE recommande que, en cas de TEV non provoquée, le risque de coagulation et de saignement soit établi et que la prise de décision soit partagée avec le patient. Elle ne recommande pas l’utilisation des scores de risque seuls pour évaluer le risque de thrombose, mais suggère d’utiliser des outils tels que le score HAS-BLED pour l’évaluation du risque d’hémorragie majeure (même si l’HAS-BLED n’a pas été validé dans un contexte autre que fibrillation auriculaire.
| Guide de l’Union internationale d’angiologie sur la thrombophilie |
Patients devant subir un test de thrombophilie > Patients ayant eu leur première TEV avant 40 ans > Patientes sous œstrogénothérapie ou grossesse comme seuls facteurs de risque de TEV > Patients ayant eu leur première TEV non provoquée avant 60 ans > Patients présentant une TEV récurrente, quelle que soit la présence du facteur de risque > Patients présentant une thrombose veineuse superficielle récurrente en l’absence de varices > Patients < 50 ans atteints de TEV dans des localisations inhabituelles > Patients présentant une nécrose cutanée induite par la warfarine et nouveau-nés atteints de purpura fulminans non liés à un sepsis > Personnes asymptomatiques ayant des parents au premier degré présentant des symptômes de thrombophilie. |
Scores de risque
En ce qui concerne le risque de récidive d’une TEV non provoquée, une évaluation de la coagulation par rapport au risque de saignement. Il existe des systèmes de notation pour évaluer le risque de coagulation ; mais beaucoup d’entre eux – par exemple DASH, le modèle de prédiction de Vienne et HERDOO2 – ne prennent pas en compte le statut de thrombophilie, le risque de récidive ne peut donc pas être calculé avec précision chez les patients atteints de thrombophilie.
Il existe également plusieurs scores de risque pour évaluer le risque de saignement chez les patients sous anticoagulation. Bien que le NICE recommande d’utiliser le score HASBLED pour évaluer les patients après une TEV, celui-ci n’a été validé que pour la fibrillation auriculaire, et les évaluations trouvées dans la littérature sur sa qualité et leur comparaison sont contradictoires. De tels systèmes de notation peuvent donc faciliter les conversations informatives avec les patients, mais ne doivent pas être utilisés isolément pour la prise de décision.
Il est important de garder à l’esprit que lorsqu’il s’agit d’analyse des risques : Les patients qui ont eu une TEV non provoquée, sans facteur de risque sous-jacent, ont un risque de récidive beaucoup plus élevé que les patients ayant une TEV provoquée. Le NICE recommande que tous les patients atteints de TEV non provoquée reçoivent des anticoagulants à long terme, après une discussion sur la balance bénéfice/risque.
La recommandation du NICE est que chez les patients ayant eu une TEV ou une thromboembolie pulmonaire proximale provoquée, l’anticoagulation puisse être interrompue, une fois le facteur provoquant éliminé, à condition que 3 mois de traitement soient terminés.
Thrombophilies acquises
Il existe également plusieurs lignes directrices qui envisagent le test de thrombophilie pour les thrombophilies acquises. En 2014, les directives du laboratoire clinique et du Standards Institute indiquent explicitement que le test LA n’est pas recommandé pour les patients recevant un traitement par AOD. En 2009 et 2014, le Comité de la Société internationale sur la thrombose et l’hémostase a publié deux séries de lignes directrices sur les tests d’anticorps antiphospholipides.
Les lignes directrices de 2009 suggèrent que le test de l’AL pourrait être effectué après une transition transitoire d’une héparine de bas poids moléculaire (HBPM), lorsque le patient prend un antagoniste de la vitamine K (AVK) tel que la warfarine, mais aucune référence spécifique n’est faite aux AOD. . Puisque les lignes directrices de 2014 ne font pas référence aux AOD ou aux AVK, on pourrait en déduire que les mêmes critères sont valables pour les patients prenant des AOD.
Comment les AOD affectent-ils les tests de thrombophilie ?
Il a été démontré que les AOD affectent les tests de coagulation utilisant les tests de thrombophilie, en particulier ceux utilisés pour les tests APS. Cependant, les résultats de ces tests semblent précis en présence de AOD, en fonction de leurs taux, ce qui suggère que les patients anticoagulés par AOD pourraient également être testés pour la thrombophilie.
Le temps de venin de vipère de Russell dilué (TVVRD) est un test de laboratoire souvent utilisé pour évaluer la présence d’AL et constitue un élément clé du test de résistance à la protéine C activée (APCR), qui peut être utilisé pour évaluer les thrombophilies héréditaires telles que Déficit en FVL. Il est significativement affecté par les AOD en fonction de la dose. Par conséquent, la prolongation du TVVRD par l’action des AOD entraîne une prolongation de la coagulation dans le test RPCA.
Il existe également une prolongation variable du test chez les patients prenant du dabigatran et du rivaroxaban et une prolongation significative en cas de prise d’apixaban. Cependant, cela se situe à un niveau de concentration 50 % supérieur aux niveaux maximaux supérieurs.
Il existe également des résultats RPCA faussement faibles causés par les DOAC, ce qui conduit à une fausse image similaire à celle du FVL. Il a été recommandé que ce test puisse être effectué par des méthodes de détection directe de l’ADN et, en fait, celles-ci sont généralement effectuées lorsque le RPCA est compatible avec un déficit en FVL.
Les tests génétiques pour le FVL ne sont pas affectés chez les patients recevant déjà des AOD et aideront à prédire le risque avec plus de précision, en fonction de la mutation présente et du fait que le patient soit homozygote. Les tests de laboratoire pour détecter les thrombophilies comprennent des tests de coagulation en 1 étape ou des tests chromogéniques en 2 étapes.
Les tests chromogéniques pour les taux de protéine C et les tests immunologiques pour les taux de protéine S ne sont pas affectés par l’utilisation des AOD, mais il n’en va pas de même pour les tests de coagulation.
Facteur _ _ de thrombophilie héréditaire chez les patients prenant des AOD.
Combattre les effets des inhibiteurs du facteur Xa sur l’ATIII, sur la base du facteur II. Chez ces patients, des tests chromogéniques peuvent être utilisés, avec des résultats précis. Il en va de même pour le dabigatran (un inhibiteur du facteur IIa) ; Un test chromogénique basé sur le facteur X peut être utilisé. Cependant, ces tests spécialisés sont coûteux et peu disponibles.
Le test de la mutation JAK2 V617F implique des méthodes PCR qui ne sont pas affectées par l’utilisation des DOAC. Le diagnostic de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne repose sur une série d’études cliniques et de laboratoire qui ne devraient pas être affectées par l’utilisation des AOD.
Effets des AOD sur le dépistage du syndrome des antiphospholipides
Le diagnostic de SAPL se pose en présence de critères cliniques et biologiques. Les critères de laboratoire comprennent le test de l’AL et de l’anticardiolipine, des IgM ou des IgG, ou des IgM ou IgG anti-β 2 -glycoprotéine, testés à 12 semaines d’intervalle. La détection des anticorps anticardiolipine et antiβ 2 -glycoprotéine n’est en grande partie pas affectée par l’utilisation du AOD.
Les tests AL à l’ère des DOAC présentent de nombreuses difficultés.
De nombreux patients présentant une thrombose reçoivent un traitement anticoagulant en phase aiguë, avant d’effectuer des tests de thrombophilie. Pour compliquer encore davantage les choses, si un patient est AL positif, un autre test doit être effectué 12 semaines plus tard pour confirmer le diagnostic, moment auquel l’action des AOD pourrait déjà être établie. Les lignes directrices de la British Hematology Society indiquent que 2 méthodes différentes peuvent être utilisées pour étudier l’AL. L’un est le TVVRD et un autre, le temps de céphaline activée (APTT), comme deuxième test.
En général, l’étude de l’AL par TVVRD implique la réalisation d’un premier test de dépistage qui, s’il est positif, est suivi d’un test de confirmation. Les deux étapes peuvent être affectées par l’utilisation des DOAC. Les valeurs de dépistage utilisant TVVRD se sont révélées élevées avec le rivaroxaban, l’apixaban, l’edoxaban et le dabigatran, et certains effets sont observés dans les tests de confirmation.
Dans le TAPT, la conversion de la prothrombine en thrombine et le début de la formation de caillots dépendent du facteur activé. Certains réactifs de test PTTA sont insensibles aux AOD, mais cela nécessiterait de travailler avec le laboratoire et de savoir quels tests sont disponibles et quels AOD étaient utilisés lorsque interpréter les résultats.
Solutions possibles à l’effet des AOD sur les tests de thrombophilie
Étant donné que même à des niveaux minimes d’AOD, les tests de thrombophilie semblent donner des résultats précis, il a été suggéré que de tels tests pourraient être effectués à ce stade. Cependant, les données à cet égard font défaut et des doutes subsistent quant à l’interprétation des résultats. Au lieu de cela, l’anticoagulant pourrait être temporairement arrêté. Seules 5 demi-vies des AOD sont nécessaires pour réduire leur concentration sérique à un niveau qui n’affecte pas les tests de coagulation pour la thrombophilie. En pratique, cela signifierait arrêter le DOAC pendant 2 à 3 jours, ce qui entraînerait certains problèmes, comme un risque accru d’événement thrombotique chez les patients à haut risque.
Une alternative à l’arrêt du traitement anticoagulant serait de passer à l’HBPM pendant 24 à 48 heures. Cela fournirait une anticoagulation adéquate avec une interaction minimale avec les tests utilisés. Cependant, des précautions doivent être prises lors de l’évaluation d’un patient suspecté d’AL et qui est sous l’influence d’HBPM.
Certains réactifs utilisés pour mesurer le PTTA peuvent être sensibles aux HBPM aux niveaux maximaux ; par conséquent, idéalement, le test devrait être effectué avec des niveaux minimaux d’HBPM. Il est pratique d’être en communication avec le laboratoire local, mais en pratique cela peut être compliqué, donc cela n’est pas fait souvent. Il est également important de noter que les taux d’antithrombine peuvent chuter avec l’utilisation d’HBPM. Par conséquent, le TPTA peut ne pas être précis.
Une solution supplémentaire aux tests consisterait à rechercher des thrombophilies avant de commencer un AOD. Cela pose souvent quelques problèmes. L’anticoagulation est initiée immédiatement après le diagnostic de thrombose et retarder le traitement peut être nocif, tandis qu’une thrombose aiguë peut diminuer les taux plasmatiques de protéines C et S et d’antithrombine.
Dans le cas des tests LA, il est possible d’utiliser différents tests de laboratoire qui ne sont pas sensibles aux AOD. Un tel exemple est le Taipan Snake Venom Time (TVST), qui a permis de détecter avec succès l’AL chez des patients traités par rivaroxaban. Cependant, toutes les AL ne seront pas détectées avec succès et ne répondront pas aux critères de diagnostic, et un deuxième test devra être utilisé.
Ce n’est que maintenant que des réactifs ont été développés pour être utilisés dans les tests PTTA, moins sensibles aux AOD. Il convient toutefois de noter que le SAPL peut être diagnostiqué en présence d’anticorps anticardiolipine IgG ou IgM, ou d’anticorps anti-β 2 -glycoprotéine IgM ou IgG, chacun pris à 12 semaines d’intervalle. Si le patient reçoit déjà un AOD, le test LA ne sera probablement utile que pour diagnostiquer le SAPL triple positif, car il présente un risque élevé et modifiera les plans de prise en charge.
DOAC StopTM
L’utilisation d’un nouvel agent X9904-20, ou DOAC-Stop MC (DOAC : anticoagulant oral à action directe ou DOAC), a été proposée, qui annule l’effet des AOD sur les tests de thrombophilie. Il a été démontré que DOAC-Stop MC adsorbe le rivaroxaban, l’apixaban, l’edoxaban et le dabigatran du plasma. DOAC-Stop MC permet également d’obtenir une réduction statistiquement significative du temps de coagulation, dans les échantillons de plasma dosés au rivaroxaban et à l’apixaban, dans l’analyse du T, du TAPT et du facteur VIII.
Par conséquent, DOAC-Stop MC peut potentiellement être utilisé pour contrecarrer les effets des inhibiteurs du facteur Xa chez les patients anticoagulés lors de tests de thrombophilie. Cependant, son utilisation présente des inconvénients. Bien que dans la plupart des cas, cela permette des tests précis chez les patients prenant de l’apixaban, du rivaroxaban et du dabigatran, des résultats inappropriés ont été obtenus chez certains patients atteints d’AL, observés dans jusqu’à 3 %.
À des concentrations plus élevées de rivaroxaban, d’apixaban et de dabigatran, l’effet du DOAC-Stop MC est limité et n’annule pas complètement l’effet du DOAC. Une étude a également révélé que dans différents tests utilisés dans les tests RPCA, le DOAC-StopTM avait des effets différents sur les résultats. Une alternative au DOAC-Stop TM – DOAC-Remove TM (5D-82410A) – a donné des résultats prometteurs pour contrecarrer l’effet des AOD chez les patients avec et sans thrombophilie.
Les deux agents pourraient potentiellement être utilisés pour contrecarrer les effets des inhibiteurs du facteur Xa dans le cadre des tests de thrombophilie chez les patients anticoagulés, mais les preuves sont actuellement insuffisantes pour étayer une telle utilisation.
Peut-on donner des AOD en thrombophilie ?
Les lignes directrices de 2016 de l’American College of Chest Physicians indiquent que les AOD sont préférables aux AVK pour traiter la TEV, mais ne fournissent pas de conseils sur l’utilisation de l’une ou l’autre classe de médicaments pour la thrombophilie. En raison du manque de preuves appuyant l’utilisation des AOD chez les patients atteints de thrombophilie, les médecins ont tendance à utiliser les AVK pour éviter des risques inconnus. Compte tenu des avantages majeurs que présentent les AOD par rapport à eux, il existe un argument en faveur d’une évaluation des preuves de l’innocuité des AOD et de leur efficacité chez certains patients atteints de thrombophilie.
Il existe des résultats incohérents concernant la sécurité des AOD et leur efficacité chez les patients atteints de thrombophilie. Une méta-analyse a analysé la sécurité des AOD dans diverses thrombophilies et comparé les résultats avec l’utilisation des AVK et a conclu que, notamment pour les thrombophilies à faible risque, les AOD n’étaient pas inférieurs aux AVK, en termes d’efficacité et de sécurité.
Il existe des preuves du bénéfice de l’utilisation d’ACOOD chez les patients présentant des déficits en protéines C, S et AT, mais les preuves sont largement anecdotiques. Bien que l’on pense que les AOD pourraient être utilisés dans un sous-groupe sélectionné de patients présentant une hématurie paroxystique nocturne à faible risque après une thrombose, en raison du manque de preuves, de la pratique clinique actuelle et des recommandations, un AVK devrait être utilisé à la place.
Les mutations JAK2 V617F peuvent être associées à des néoplasmes myéloprolifératifs, à une thrombocytose essentielle, à une polycythémie essentielle et à une myélofibrose. Il est généralement admis que la gestion du risque de thrombose chez ces patients implique un contrôle agressif des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires. Quant à savoir si les AOD peuvent être utilisés après une thrombose dans ce contexte, un traitement AVK est recommandé.
Peut-on donner des AOD dans le syndrome des antiphospholipides ?
En 2018, un vaste essai contrôlé randomisé comparant la warfarine et le rivaroxaban chez des patients atteints de SAPL à haut risque a démontré un risque accru d’événements indésirables avec le rivaroxaban par rapport à la warfarine, à tel point que l’étude a dû être arrêtée avant la fin pour des raisons de sécurité.
Par la suite, en 2020, la British Society of Haemtology a mis à jour les lignes directrices sur l’APS. Pour les patients atteints de SAPL à 3 anticorps et de TEV, le traitement doit être basé sur la warfarine avec une contre-indication aux AOD. Si un patient est déjà traité par AOD et ne souhaite pas en changer, un AOD est préférable à l’absence de traitement, mais ce n’est pas un soin optimal. Il existe peu d’essais thérapeutiques pour les patients présentant un SAPL double positif et une TEV, mais le traitement par un AVK est recommandé comme premier choix.
Conclusion
Il n’existe pas de lignes directrices claires et concluantes quant au moment où un test de thrombophilie doit être effectué. Les patients qui présentent davantage de facteurs de risque de thrombophilie sont une priorité pour les tests de thrombophilie. Cependant, de nombreuses lignes directrices suggèrent que les tests ne doivent pas être effectués si le traitement anticoagulant n’est pas interrompu.
Malgré les preuves montrant que les AOD affectent les tests utilisés pour évaluer les thrombophilies héréditaires et l’APS, il n’existe pas non plus de lignes directrices sur la manière dont les médecins devraient enquêter sur les thrombophilies chez les patients prenant des AOD. Les tests effectués sur les patients prenant un AOD donneront des résultats modifiés.
Les solutions possibles à l’effet des AOD sur les tests de thrombophilie sont : l’arrêt temporaire du traitement par AOD, le test du patient aux niveaux minimums d’AOD, le passage du patient à l’HBPM ou l’utilisation de DOAC-Stop TM , bien que la littérature soit rare. Les AVK restent le traitement de choix chez les patients atteints de TEV triple positive et d’APS positif aux anticorps.
Il existe peu de preuves de l’innocuité des AOD dans la prévention secondaire des TEV associées aux thrombophilies, mais elles suffisent pour recommander un traitement. En attendant que davantage de preuves soient disponibles, la décision de savoir si un patient doit subir un test de thrombophilie, le moment du test et l’indication thérapeutique impliquent en grande partie une prise de décision partagée avec le patient, en pesant soigneusement les risques et les avantages individuellement.
Principales implications pratiques
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