Disturbo d'ansia generalizzato e disfunzione autonomica: associazioni neurobiologiche

Usando una sfida simile all’adrenalina durante l’imaging del cervello, abbiamo scoperto che una comunicazione anormale tra il cuore e il cervello contribuisce ad aumentare la paura nelle donne con disturbo d’ansia generalizzato

Il disturbo d’ansia generalizzato (GAD), la manifestazione clinica più comune dell’ansia, è caratterizzato da ansia e preoccupazione eccessive e incontrollabili che persistono per almeno 6 mesi.

I pazienti affetti da GAD mostrano spesso resistenza alla farmacoterapia e alla psicoterapia, rendendolo uno dei disturbi d’ansia più difficili da trattare.

Il disturbo d’ansia generalizzato colpisce quasi il doppio delle donne rispetto agli uomini e sono comuni comorbilità con depressione, uso di sostanze e altri disturbi d’ansia. Le persone con GAD spesso sperimentano sintomi di ipereccitazione, tra cui irrequietezza, sensazione di nervosismo o nervosismo, tensione muscolare e insonnia.

I pazienti con GAD richiedono anche una valutazione cardiologica per i sintomi di attivazione autonomica contemporaneamente a quelli con disturbo di panico, ma tali sintomi (p. es., frequenza cardiaca accelerata, mancanza di respiro e sudorazione) non sono costantemente correlati agli indici autonomici periferici. negli studi ambulatoriali.

Di conseguenza, la percezione dell’eccitazione fisiologica spesso non corrisponde al reale stato fisiologico, suggerendo che la disfunzione interocettiva sia una caratteristica del disturbo. L’identificazione dei substrati di questa disfunzione coinvolti nei processi di modificazione della malattia potrebbe fornire nuovi bersagli per trattamenti che potrebbero aiutare a superare alti livelli di recidiva ansiosa e resistenza ai trattamenti esistenti.

Scopo  

Esaminare i circuiti neurali alla base dell’eccitazione autonomica indotta dall’isoproterenolo, un agonista β-adrenergico periferico ad azione rapida simile all’adrenalina.

Design, ambiente e partecipanti  

Questo studio clinico crossover randomizzato su 58 donne con dati privi di artefatti è stato condotto dal 1 gennaio 2017 al 31 novembre 2019 presso il Laureate Institute for Brain Research di Tulsa, Oklahoma.

Mostre  

La risonanza magnetica funzionale è stata utilizzata per valutare le risposte neuronali durante infusioni endovenose casuali in bolo di isoproterenolo (0,5 e 2,0 μg) e soluzione salina, ciascuna somministrata due volte in doppio cieco.

Principali risultati e misure  

Risposte dipendenti dal livello di ossigeno nel sangue dell’intero cervello durante la somministrazione di isoproterenolo in pazienti con GAD rispetto ai comparatori sani. Durante il protocollo di infusione sono state misurate anche le risposte cardiache e respiratorie, nonché la consapevolezza interocettiva e l’ansia.

Risultati  

Delle 58 donne partecipanti allo studio, 29 avevano un GAD (età media [SD], 26,9 [6,8] anni) e 29 erano comparatrici sane (età media [SD], 24,4 [5,0] anni).

Durante la dose di isoproterenolo da 0,5 μg, il gruppo GAD ha mostrato risposte della frequenza cardiaca più elevate ( b = 5,34; IC 95%, 2,06-8,61; P = 0,002), indici di intensità più elevati, livelli più alti di sensazioni cardiorespiratorie ( b = 8,38; IC 95%, 2,05-14,71; p = 0,01), livelli più elevati di ansia auto-riferita (b = 1,04; IC al 95%, 0,33-1,76; P = 0,005) e significativa ipoattivazione nella corteccia prefrontale ventromediale (vmPFC) che era evidente in tutto il risposta di picco (Cohen d = 1,55; P < 0,001) e periodi di recupero precoce (Cohen d = 1,52; P < 0,001).

L’analisi correlazionale degli indici fisiologici e soggettivi e della variazione percentuale del segnale estratto durante la dose da 0,5 μg ha rivelato che l’ipoattivazione di vmPFC era inversamente correlata con la frequenza cardiaca (r 56 = -0,51, P aggiustato = 0,001) e con l’intensità retrospettiva di entrambi i battiti cardiaci (r 56 = −0,50, p corretto = 0,002) e sensazioni respiratorie ( r 56 = −0,44, p corretto = 0,01).

L’ipoattivazione della corteccia prefrontale ventromediale era inversamente correlata con le valutazioni della marcatura continua a livello di trend (r 56 = -0,38, p aggiustato = 0,051), mentre l’ansia (r 56 = -0,28, p aggiustato = 0,27) e la dose cronotropa 25 (r 56 = −0,14, aggiustato p = 0,72) non ha mostrato tale associazione.

A, Un aumento dell’attività localizzata all’interno di gruppi bilaterali della corteccia insulare ventrale è stato osservato in tutti i partecipanti tramite analisi dell’intero cervello voxel-wise durante il periodo di picco dell’effetto dell’infusione di isoproterenolo 2.0. 0μg. B, Non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi all’interno dei gruppi della corteccia insulare ventrale per ciascuna dose. L’infusione da 2,0 μg ha suscitato una risposta dell’insula significativamente maggiore rispetto sia alla soluzione salina che all’infusione da 0,5 μg. I cluster identificati a 2,0 μg sono stati utilizzati come maschere per estrarre il cambiamento del segnale per ciascuna dose e le infusioni saline erano basate su studi precedenti 18, 24 in cui la dose di 2,0 μg aveva dimostrato di essere sensibile nel suscitare l’attività dell’insula in individui sani. C, Dimensioni dell’effetto Cohen d confrontando ciascuna dose di isoproterenolo con soluzione salina. Le barre di errore indicano SEM. GAD indica un disturbo d’ansia generalizzato; HC, comparatore sano.

Discussione

Abbiamo utilizzato la stimolazione β-adrenergica periferica con isoproterenolo per valutare le risposte fisiologiche, soggettive e neurali durante la fMRI nelle donne con GAD rispetto ai controlli sani (HG). Come previsto, questa manipolazione ha causato aumenti dose-dipendenti dei parametri cardiorespiratori in tutti i partecipanti.

Tuttavia, il gruppo GAD ha mostrato ipersensibilità alla dose più bassa di isoproterenolo in tutte le modalità di risposta. Nello specifico, durante la finestra di picco della dose da 0,5 μg, il gruppo GAD ha dimostrato aumenti significativi della frequenza cardiaca e ha anche riportato sensazioni cardiorespiratorie significativamente più forti durante questa dose e ansia significativamente maggiore rispetto agli HC durante entrambe le dosi.

Le analisi fMRI dell’intero cervello hanno rivelato differenze significative tra i gruppi solo durante l’infusione di 0,5 μg, con il gruppo GAD che mostrava un’ipoattivazione bilaterale del vmPFC durante le epoche di picco e di recupero iniziale e un’ipoattivazione della corteccia parietale. in basso a sinistra durante il periodo di picco rispetto all’HC.

Da notare che le differenze di attivazione di vmPFC erano da moderatamente a fortemente correlate con la frequenza cardiaca e l’autovalutazione cardiorespiratoria durante l’infusione di 0,5 μg. La mancanza di differenze di gruppo nelle risposte fisiologiche o neurali all’infusione di soluzione salina o di 2,0 μg ha evidenziato la sensibilità del gruppo GAD ai segnali di eccitazione simpatica durante livelli più bassi di stimolazione adrenergica.

Conclusioni e rilevanza  

In questo studio clinico crossover randomizzato, le donne con GAD hanno mostrato ipersensibilità autonomica durante bassi livelli di stimolazione adrenergica caratterizzata da elevata frequenza cardiaca, aumento della consapevolezza interocettiva , aumento dell’ansia e una risposta neurale appiattita localizzata nel vmPFC.

Questi risultati supportano l’idea che l’ipereccitazione autonomica può essere associata a disfunzioni regolatorie nel vmPFC, che potrebbero servire come bersaglio terapeutico per aiutare i pazienti con GAD a valutare e regolare in modo più appropriato i segnali di attivazione simpatica.