Einführung
Sabizabulin ist ein neuartiger oral verfügbarer Mikrotubuli-Disruptor, der auf α- und β-Tubulin-Untereinheiten abzielt, diese bindet und vernetzt, um die Polymerisation zu hemmen und die Depolymerisation von Mikrotubuli in Zellen zu induzieren. Mikrotubuli sind intrazelluläre Transportstrukturen, die für den Eintritt, den Transport, die Replikation und den Austritt von Coronavirus-Zellen sowie für die Auslösung der angeborenen Entzündungsreaktion und des Zytokinsturms, die für das akute Atemnotsyndrom (ARDS), den septischen Schock und häufig den Tod verantwortlich sind, von entscheidender Bedeutung sind.
ARDS ist eine der Haupttodesursachen bei einer Covid-19-Infektion, da die Infiltration von Immunzellen in beide Lungen zu Läsionen und Ödemen in der Alveolar-Kapillarmembran führt; Eine erhöhte Lungenpermeabilität führt dazu, dass Exsudate die Alveolen füllen, was zu einer Hypoxämie führt. Präklinische Studien zeigen, dass Sabizabulin durch die Veränderung der Mikrotubuli-Dynamik eine signifikante antivirale und entzündungshemmende Wirkung hat.
Hintergrund
Sabizabulin ist ein neuartiger oraler Mikrotubuli-Disruptor, der in präklinischen Modellen eine doppelte antivirale und entzündungshemmende Wirkung hat.
Methoden
Eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie der Phase 3 wurde mit hospitalisierten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Covid-19-Erkrankung durchgeführt, bei denen ein hohes Risiko für das akute Atemnotsyndrom (ARDS) und den Tod bestand.
Die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip (2:1) täglich 9 mg orales Sabizabulin oder Placebo (bis zu 21 Tage).
Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität bis zum 60. Tag.
Wichtige sekundäre Endpunkte waren Tage auf der Intensivstation, Tage mit mechanischer Beatmung und Tage im Krankenhaus.
Ergebnisse
Insgesamt wurden 204 Patienten nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung zugeteilt: 134 Sabizabulin und 70 Placebo. Die Ausgangsmerkmale waren ähnlich.
Die Überlegenheit von Sabizabulin wurde durch eine geplante Zwischenanalyse für die ersten 150 randomisierten Patienten nachgewiesen. Die Behandlung mit Sabizabulin führte im Vergleich zu Placebo zu einer absoluten Reduzierung der Todesfälle um 24,9 Prozentpunkte und einer relativen Reduzierung um 55,2 % (Odds Ratio 3,23; 95 %-KI, Konfidenzintervall 1,45 bis 7,22; P = 0,0042).
Die Sterblichkeitsrate betrug 20,2 % (19 von 94) für Sabizabulin gegenüber 45,1 % (23 von 51) für Placebo.
Bei wichtigen sekundären Endpunkten führte die Behandlung mit Sabizabulin zu einer relativen Reduzierung der Tage auf der Intensivstation um 43 % (P = 0,0013), einer relativen Reduzierung der Tage mit maschineller Beatmung um 49 % (P = 0,0013, 0,013) und einer relativen Reduzierung der Tage im Krankenhaus um 26 % ( P = 0,0277) im Vergleich zu Placebo.
Schlussfolgerungen Die Behandlung mit Sabizabulin führte zu einer absoluten Reduzierung der Todesfälle um 24,9 % im Vergleich zu Placebo bei hospitalisierten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Covid-19-Erkrankung und hohem Risiko für ARDS und Tod, wobei die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und unerwünschter Ereignisse im Vergleich zu Placebo geringer war. |
Diskussion
Impfstoffe bleiben die wichtigste Säule zur Prävention schwerer Infektionen und Todesfälle durch Covid-19 . Die meisten Patienten erholen sich von einer akuten Covid-19-Erkrankung. Die neuen antiviralen Wirkstoffe Molnupiravir und Nirmatrelvir reduzieren die Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten oder Todesfällen im Zusammenhang mit Covid-19, wenn sie innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach Auftreten der Covid-19-Symptome außerhalb von Krankenhäusern eingenommen werden. Für Patienten, die eine mittelschwere bis schwere COVID-19-Erkrankung entwickeln, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, bleibt das Sterberisiko hoch. In diesem Zusammenhang zeigte das antivirale Mittel Molnupiravir jedoch keinen klinischen Nutzen.
Sabizabulin ist ein neuer Mikrotubuli-Disruptor mit doppelter antiviraler und entzündungshemmender Wirkung. Sabizabulin scheint zu einer neuen Klasse von Arzneimitteln zu gehören, die auf die α- und β-Tubulin-Untereinheiten von Mikrotubuli abzielen, diese binden und vernetzen, um die Polymerisation zu hemmen und die Depolymerisation der Mikrotubuli zu induzieren und dadurch die Dynamik der Mikrotubuli zu verändern. Sabizabulin hat eine andere chemische Struktur und einzigartige physikalisch-chemische Eigenschaften als das bekanntere Medikament Colchicin . Im Gegensatz zu Colchicin ist Sabizabulin kein Substrat für P-Glykoprotein oder CYP3A4, was zu höheren und gleichmäßigeren intrazellulären und Blutkonzentrationen von Sabizabulin als Colchicin führen kann. Daher hat Sabizabulin eine andere chemische Struktur und andere Eigenschaften. einzigartige physikalisch-chemische Eigenschaften im Vergleich zu Colchicin.
Die tägliche orale Gabe von 9 mg Sabizabulin über einen Zeitraum von bis zu 21 Tagen zeigte eine signifikante Wirksamkeit in dieser Zwischenanalyse einer globalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie bei hospitalisierten erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Covid-19-Erkrankung, die sich im Krankenhaus befanden hohes Risiko für ARDS und Tod. Sabizabulin zeigte eine statistisch signifikante absolute Reduzierung der Gesamtmortalität um 24,9 % und eine relative Reduzierung um 55,2 % am Tag 60, dem primären Wirksamkeitsendpunkt der Studie.
Die kumulative Mortalitätsanalyse zeigte, dass der Rückgang der Todesfälle unter Sabizabulin in der ersten Behandlungswoche einsetzte und der relative Rückgang der Todesfälle am 29. Tag 51,8 % erreichte. Unter Sabizabulin wurden im Vergleich zu Placebo deutlich weniger schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse gemeldet. Außerdem gab es in der Sabizabulin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe weniger Behandlungsabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse.
In dieser Studie wurde Sabizabulin bei hospitalisierten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Covid-19-Erkrankung untersucht. Die Einschlusskriterien wurden bewusst so ausgewählt, dass sie Patienten mit dem höchsten Risiko für ARDS und Tod durch Covid-19 einschließen. Eingeschriebene Krankenhauspatienten mussten eine mittelschwere bis schwere Covid-19-Erkrankung nachweisen (mindestens Sauerstoffergänzung mit SpO2 von 94 % oder weniger beim Atmen von Raumluft). Patienten mit einem WHO-Score von 4 (erhalten zusätzlicher Sauerstoff) mussten eine Komorbidität haben, die sie einem hohen Sterberisiko aussetzte; und es gab keine Begrenzung hinsichtlich der Dauer der Covid-19-Symptome vor der Einschreibung.
Folglich betrug die Sterblichkeitsrate in der Placebogruppe für diese Studie am 29. Tag 35,3 %; Bis zum 60. Tag stieg die Sterblichkeitsrate in dieser Gruppe weiter auf 45,1 %. Es ist offensichtlich, dass die Sterblichkeitsrate von Patienten, die mit mittelschwerer bis schwerer Covid-19-Erkrankung ins Krankenhaus eingeliefert werden, auch mit verfügbaren Therapien, wie dem antiviralen Wirkstoff Remdesivir, Immunmodulatoren oder entzündungshemmenden Mitteln, hoch bleibt. Durch die gezielte Bekämpfung des Mikrotubuli-Transports hat Sabizabulin eine doppelte entzündungshemmende und antivirale Wirkung. Diese Daten zeigen, dass die Behandlung mit Sabizabulin die Mortalität bei hospitalisierten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Covid-19-Erkrankung und hohem ARDS-Risiko bei akzeptablem Sicherheits- und Nebenwirkungsprofil deutlich reduzierte .
