La sabizabulina è un nuovo distruttore di microtubuli disponibile per via orale che prende di mira, lega e reticola le subunità α e β-tubulina per inibire la polimerizzazione e indurre la depolimerizzazione dei microtubuli nelle cellule. I microtubuli sono strutture di trasporto intracellulari fondamentali per l’ingresso, il traffico, la replicazione e l’uscita delle cellule del coronavirus, nonché per innescare la risposta infiammatoria innata e la tempesta di citochine responsabili della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dello shock settico e spesso della morte.
L’ARDS è una delle principali cause di mortalità nell’infezione da Covid-19, poiché l’infiltrazione di cellule immunitarie in entrambi i polmoni provoca lesioni ed edema nella membrana alveolo-capillare; L’aumento della permeabilità polmonare porta al riempimento degli alveoli da parte degli essudati, con conseguente ipossiemia. Studi preclinici dimostrano che la sabizabulina ha significative attività antivirali e antinfiammatorie alterando la dinamica dei microtubuli.
Sfondo
La sabizabulina è un nuovo distruttore orale dei microtubuli che ha una duplice attività antivirale e antinfiammatoria in modelli preclinici.
Metodi
È stato condotto uno studio clinico di fase 3, multicentrico, randomizzato, controllato con placebo su pazienti ospedalizzati con Covid-19 da moderato a grave che erano ad alto rischio di sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e morte.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale (2:1) a 9 mg di sabizabulina orale o a placebo al giorno (fino a 21 giorni).
L’ endpoint primario era la mortalità per tutte le cause fino al giorno 60.
Gli endpoint secondari chiave erano i giorni nell’unità di terapia intensiva (ICU), i giorni in ventilazione meccanica e i giorni in ospedale.
Risultati
Un totale di 204 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento: 134 al sabizabulina e 70 al placebo. Le caratteristiche di base erano simili.
La superiorità della sabizabulina è stata dimostrata da un’analisi ad interim pianificata per i primi 150 pazienti randomizzati. Il trattamento con sabizabulina ha comportato una riduzione assoluta di 24,9 punti percentuali e una riduzione relativa del 55,2% dei decessi rispetto al placebo (odds ratio, 3,23; IC al 95%, intervallo di confidenza, da 1,45 a 7,22; P = 0,0042).
Il tasso di mortalità è stato del 20,2% (19 su 94) per sabizabulina rispetto al 45,1% (23 su 51) per il placebo.
Per gli endpoint secondari chiave, il trattamento con sabizabulina ha comportato una riduzione relativa del 43% dei giorni di terapia intensiva (P = 0,0013), una riduzione relativa del 49% dei giorni di ventilazione meccanica (P = 0,0013, 0013) e una riduzione relativa del 26% dei giorni di ospedale ( P=0,0277) rispetto al placebo.
Conclusioni Il trattamento con sabizabulina ha comportato una riduzione assoluta del 24,9% dei decessi rispetto al placebo nei pazienti ospedalizzati con Covid-19 da moderato a grave ad alto rischio di ARDS e morte, con una minore incidenza di eventi avversi gravi ed eventi avversi rispetto al placebo. |
Discussione
I vaccini rimangono il pilastro per la prevenzione di infezioni gravi e decessi dovuti a Covid-19 . La maggior parte dei pazienti guarirà dalla malattia acuta di Covid-19. I nuovi agenti antivirali molnupiravir e nirmatrelvir riducono l’incidenza di ricoveri o decessi correlati a Covid-19 se assunti in ambiente non ospedaliero entro 3-5 giorni dall’insorgenza dei sintomi di Covid-19. Per i pazienti che progrediscono verso la malattia COVID-19 da moderata a grave che richiede il ricovero in ospedale, il rischio di morte rimane elevato. In questo contesto, tuttavia, l’antivirale molnupiravir non ha dimostrato alcun beneficio clinico.
La sabizabulina è un nuovo distruttore di microtubuli che ha una duplice attività antivirale e antinfiammatoria. La sabizabulina sembra essere un membro di una nuova classe di farmaci che prendono di mira, si legano e reticolano le subunità α e β-tubulina dei microtubuli per inibire la polimerizzazione e indurre la depolimerizzazione dei microtubuli, alterando così la dinamica dei microtubuli. La sabizabulina ha una struttura chimica diversa e proprietà fisico-chimiche uniche rispetto al farmaco più familiare, la colchicina . A differenza della colchicina, la sabizabulina non è un substrato della glicoproteina P o del CYP3A4, il che può comportare concentrazioni intracellulari e ematiche di sabizabulina più elevate e più costanti rispetto alla colchicina. Pertanto, la sabizabulina ha una struttura chimica e proprietà diverse. caratteristiche fisico-chimiche uniche rispetto alla colchicina.
La somministrazione orale giornaliera di 9 mg di sabizabulina per un massimo di 21 giorni ha dimostrato un’efficacia significativa in questa analisi ad interim di uno studio clinico di fase 3 globale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti adulti ospedalizzati con Covid-19 da moderato a grave che erano in alto rischio di ARDS e morte. Sabizabulina ha dimostrato una riduzione assoluta statisticamente significativa del 24,9% e una riduzione relativa del 55,2% della mortalità per tutte le cause al giorno 60, endpoint primario di efficacia dello studio.
L’analisi della mortalità cumulativa ha mostrato che la riduzione dei decessi con sabizabulina è iniziata nella prima settimana di trattamento e la riduzione relativa dei decessi ha raggiunto il 51,8% al giorno 29. Sono stati segnalati un numero significativamente inferiore di eventi avversi gravi ed eventi avversi per sabizabulina rispetto al placebo. Ci sono state anche meno interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi nel gruppo sabizabulina rispetto al gruppo placebo.
In questo studio, la sabizabulina è stata valutata in pazienti ospedalizzati con malattia Covid-19 da moderata a grave. I criteri di inclusione sono stati selezionati in base alla progettazione per includere i pazienti con il più alto rischio di ARDS e morte per Covid-19. I pazienti ospedalizzati arruolati dovevano dimostrare una malattia Covid-19 da moderata a grave (almeno un’integrazione di ossigeno con SpO2 pari o inferiore al 94% mentre si respirava aria ambiente). I pazienti con un punteggio OMS pari a 4 (che ricevevano ossigeno supplementare) dovevano avere una comorbilità che li esponeva ad alto rischio di morte; e non è stata posta alcuna limitazione alla durata dei sintomi del Covid-19 prima dell’arruolamento.
Di conseguenza, il tasso di mortalità nel gruppo placebo per questo studio è stato del 35,3% al giorno 29; entro il giorno 60, il tasso di mortalità in questo gruppo è aumentato ulteriormente fino al 45,1%. È evidente che il tasso di mortalità dei pazienti ricoverati in ospedale con Covid-19 da moderato a grave rimane elevato anche con le terapie disponibili, come l’agente antivirale remdesivir, gli immunomodulatori o gli agenti antinfiammatori. Mirando al traffico di microtubuli, la sabizabulina ha una duplice attività antinfiammatoria e antivirale. Questi dati dimostrano che il trattamento con sabizabulina ha ridotto significativamente la mortalità con un profilo di sicurezza e di effetti collaterali accettabile nei pazienti ospedalizzati con Covid-19 da moderato a grave ad alto rischio di ARDS.
