Riepilogo Alcune persone possono sopportare sintomi persistenti e debilitanti per molti mesi dopo un’infezione iniziale da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Tuttavia, i fattori alla base di questi problemi di salute, chiamati Covid lungo, non sono ben compresi. Confrontando il sangue dei pazienti con infezione confermata da SARS-CoV-2 con quello dei controlli non infetti, Cervia-Hasler et al. hanno scoperto che i pazienti con COVID prolungato presentavano cambiamenti nelle proteine del siero del sangue che indicavano l’attivazione della cascata del complemento del sistema immunitario, una coagulazione compromessa e lesioni ai tessuti . A livello cellulare era legato ad aggregati comprendenti monociti e piastrine . Questi risultati forniscono una risorsa di potenziali biomarcatori per la diagnosi e possono fornire indicazioni terapeutiche. |
L’infezione da sindrome respiratoria acuta grave acuta da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) causa diversi fenotipi clinici, che vanno dal COVID-19 asintomatico a quello potenzialmente letale. Circa il 5% di tutte le persone infette non guarisce dalla malattia acuta ma sviluppa complicazioni a lungo termine, chiamate Covid lungo. Le ipotesi attuali sui fattori che contribuiscono a prolungare il Covid includono danni ai tessuti, serbatoi virali, autoimmunità e infiammazione persistente. Attualmente non esistono test diagnostici o soluzioni terapeutiche per i pazienti affetti.
Metodologia
Abbiamo seguito 39 controlli sani e 113 pazienti con COVID-19 fino a 1 anno dopo la conferma iniziale dell’infezione acuta da SARS-CoV-2 per identificare i biomarcatori associati al Covid lungo. Nel follow-up a 6 mesi , 40 pazienti presentavano sintomi di Covid lungo.
Valutazioni cliniche ripetute sono state combinate con prelievi di sangue, per un totale di 268 campioni di sangue longitudinali. Misuriamo >6500 proteine nel siero utilizzando la proteomica . I principali biomarcatori candidati sono stati identificati utilizzando strumenti computazionali e valutati sperimentalmente.
Risultati
I pazienti con Covid lungo hanno mostrato una maggiore attivazione del complemento durante la malattia acuta, che persisteva anche al follow-up a 6 mesi. Il sistema del complemento fa parte del sistema immunitario innato e contribuisce all’immunità e all’omeostasi attaccando, tra le altre funzioni, gli agenti patogeni e le cellule danneggiate. È interessante notare che i livelli di complemento nel sangue si sono normalizzati nei pazienti con Covid lungo che si sono ripresi prima di 6 mesi di follow-up.
Il sistema del complemento può essere attivato da vari fattori scatenanti, con conseguente formazione del complesso terminale del complemento (TCC), formato dai componenti del complemento C5b-9. Questi complessi possono integrarsi nelle membrane cellulari e indurre l’attivazione o la lisi cellulare. I pazienti con Covid lungo hanno mostrato una formazione sbilanciata del complesso del complemento terminale (TCC), caratterizzata da un aumento dei complessi solubili C5bC6 e una diminuzione dei livelli di formazioni TCC contenenti C7 che possono essere incorporati nelle membrane cellulari. Ciò ha suggerito un maggiore inserimento delle membrane CBT nei pazienti con Covid lungo, che ha contribuito al danno tissutale.
Di conseguenza, i pazienti con Covid lungo hanno mostrato elevati marcatori di danno tissutale nel sangue e una firma tromboinfiammatoria , caratterizzata da marcatori di attivazione endoteliale, come il fattore von Willebrand (vWF) e la lisi dei globuli rossi. Bassi livelli di antitrombina III nei pazienti con Covid lungo erano accompagnati da segni di aumento della scissione da parte della trombina, un fattore determinante nella formazione del complesso terminale del complemento (TCC).
Inoltre, i pazienti con Covid lungo presentavano marcatori di attivazione piastrinica ed elevati aggregati monociti-piastrine al follow-up di 6 mesi, in particolare nei casi in cui il Covid lungo persisteva per 12 mesi o più. Questi pazienti hanno anche mostrato segni di attivazione mediata da anticorpi della via classica del complemento, che è stata associata ad un aumento degli anticorpi anti-CMV (citomegalovirus, noto anche come herpesvirus umano 5) e anti-EBV (herpesvirus 5) immunoglobulina G (IgG). Epstein-Barr).
Figura : Modello patomeccanicistico del Covid lungo. Modello di tromboinfiammazione mediata dal complemento, che mostra un aumento e una diminuzione dei biomarcatori (frecce su e frecce giù, rispettivamente) misurati a 6 mesi di follow-up in pazienti con sintomi Covid persistenti a lungo termine rispetto ai pazienti COVID-19 guariti. 19 e controlli sani. Le misurazioni sono state eseguite utilizzando proteomica, citometria a flusso spettrale, trascrittomica di singole cellule, misurazioni di anticorpi ad alto rendimento e test mirati. Le frecce rosse indicano le interazioni proteiche attivanti e le frecce blu indicano le interazioni proteiche inibitorie. Le frecce tratteggiate collegano i cambiamenti nei diversi percorsi biologici.
Conclusioni I nostri dati suggeriscono che il Covid attivo a lungo termine è accompagnato da una firma proteica del sangue caratterizzata da una maggiore attivazione del complemento e tromboinfiammazione, comprese piastrine attivate e marcatori di lisi dei globuli rossi. Il danno tissutale può anche essere mediato dal complemento e, a sua volta, attivare il sistema del complemento. Inoltre, l’attivazione del complemento può essere guidata da complessi antigene-anticorpo, che coinvolgono autoanticorpi e anticorpi contro l’herpesvirus, nonché l’interferenza con un sistema di coagulazione disregolato. Oltre a fornire una base per nuove soluzioni diagnostiche, il nostro lavoro supporta la ricerca clinica sui modulatori del complemento per i pazienti affetti da Covid lunga. |
