Résumé Certaines personnes peuvent supporter des symptômes persistants et débilitants pendant plusieurs mois après une première infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Cependant, les facteurs à l’origine de ces problèmes de santé, appelés Covid long, ne sont pas bien compris. En comparant le sang de patients présentant une infection confirmée par le SRAS-CoV-2 avec celui de témoins non infectés, Cervia-Hasler et al. ont découvert que les patients souffrant d’un long COVID présentaient des modifications des protéines sériques sanguines indiquant l’activation de la cascade du complément du système immunitaire, une altération de la coagulation et des lésions tissulaires . Au niveau cellulaire, elle était liée à des agrégats comprenant des monocytes et des plaquettes . Ces résultats constituent une ressource de biomarqueurs potentiels pour le diagnostic et peuvent éclairer les orientations thérapeutiques. |
L’infection par le coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère aigu provoque divers phénotypes cliniques, allant du COVID-19 asymptomatique au COVID-19 potentiellement mortel. Environ 5 % de toutes les personnes infectées ne se remettent pas de la maladie aiguë mais développent des complications à long terme, appelées Covid long. Les hypothèses actuelles sur les facteurs qui contribuent au long Covid comprennent les lésions tissulaires, les réservoirs viraux, l’auto-immunité et l’inflammation persistante. Il n’existe actuellement aucun test diagnostique ni solution thérapeutique pour les patients concernés.
Méthodologie
Nous avons suivi 39 témoins sains et 113 patients atteints de COVID-19 pendant jusqu’à 1 an après la confirmation initiale de l’infection aiguë par le SRAS-CoV-2 afin d’identifier les biomarqueurs associés au Covid long. Au cours du suivi de 6 mois , 40 patients présentaient des symptômes de Covid long.
Des évaluations cliniques répétées ont été combinées à des prises de sang, ce qui a donné un total de 268 échantillons de sang longitudinaux. Nous mesurons >6 500 protéines dans le sérum en utilisant la protéomique . Les principaux biomarqueurs candidats ont été identifiés à l’aide d’outils informatiques et évalués expérimentalement.
Résultats
Les patients atteints de Covid long ont montré une plus grande activation du complément au cours d’une maladie aiguë, qui persistait également au suivi à 6 mois. Le système du complément fait partie du système immunitaire inné et contribue à l’immunité et à l’homéostasie en attaquant, entre autres fonctions, les agents pathogènes et les cellules endommagées. Fait intéressant, les niveaux de complément sanguin se sont normalisés chez les patients atteints de Covid long qui se sont rétablis avant 6 mois de suivi.
Le système du complément peut être activé par divers déclencheurs, entraînant la formation du complexe terminal du complément (TCC), formé par les composants du complément C5b-9. Ces complexes peuvent s’intégrer dans les membranes cellulaires et induire l’activation ou la lyse cellulaire. Les patients atteints de Covid long ont montré une formation déséquilibrée du complexe terminal du complément (TCC), marquée par une augmentation des complexes C5bC6 solubles et une diminution des niveaux de formations TCC contenant C7 qui peuvent être incorporées dans les membranes cellulaires. Cela suggère une insertion accrue de membranes CBT chez les patients Covid de longue durée, ce qui contribue aux lésions tissulaires.
Par conséquent, les patients atteints de Covid long présentaient des marqueurs élevés de lésions tissulaires dans le sang et une signature thrombo-inflammatoire , caractérisée par des marqueurs d’activation endothéliale, tels que le facteur von Willebrand (vWF) et la lyse des globules rouges. Les faibles niveaux d’antithrombine III chez les patients atteints de Covid long étaient accompagnés de signes d’augmentation du clivage par la thrombine, un moteur de la formation du complexe terminal du complément (TCC).
De plus, les patients atteints de Covid long présentaient des marqueurs d’activation plaquettaire et des agrégats monocytes-plaquettes élevés au suivi de 6 mois, en particulier dans les cas où le Covid long persistait pendant 12 mois ou plus. Ces patients ont également montré des signes d’activation médiée par les anticorps de la voie classique du complément, associée à une augmentation des anticorps anti-CMV (cytomégalovirus, également connu sous le nom d’herpèsvirus humain 5) et anti-EBV (herpèsvirus 5) d’immunoglobuline G (IgG). Epstein-Barr).
Figure : Modèle pathomécaniste du Covid long. Modèle de thromboinflammation médiée par le complément, montrant une augmentation et une diminution des biomarqueurs (flèches vers le haut et flèches vers le bas, respectivement) mesurées à 6 mois de suivi chez les patients présentant des symptômes persistants de Covid longs par rapport aux patients guéris du COVID-19. 19 et contrôles sains. Les mesures ont été effectuées à l’aide de la protéomique, de la cytométrie spectrale en flux, de la transcriptomique unicellulaire, des mesures d’anticorps à haut débit et des analyses ciblées. Les flèches rouges marquent les interactions protéiques activatrices et les flèches bleues marquent les interactions protéiques inhibitrices. Les flèches pointillées relient les changements dans différentes voies biologiques.
Conclusions Nos données suggèrent que le Covid long actif s’accompagne d’une signature protéique sanguine marquée par une activation accrue du complément et une thromboinflammation, notamment des plaquettes activées et des marqueurs de la lyse des globules rouges. Les lésions tissulaires peuvent également être médiées par le complément et, à leur tour, activer le système du complément. De plus, l’activation du complément peut être provoquée par des complexes antigène-anticorps, impliquant des auto-anticorps et des anticorps dirigés contre les virus de l’herpès, ainsi que par une interférence avec un système de coagulation dérégulé. En plus de fournir une base pour de nouvelles solutions de diagnostic, nos travaux soutiennent la recherche clinique sur les modulateurs du complément pour les patients souffrant de Covid long. |
