Zusammenfassung
Nach dem schweren akuten respiratorischen Syndrom-Coronavirus (SARS – CoV) und dem Middle East Respiratory Syndrome-Coronavirus (MERS – CoV) trat im Dezember 2019 in Wuhan, China, ein weiteres hochpathogenes Coronavirus namens SARS – CoV – 2 (früher bekannt als 2019 – nCoV) auf. und breitet sich schnell auf der ganzen Welt aus.
Dieses Virus hat eine hochgradig homologe Sequenz mit SARS-CoV und verursacht die hochtödliche akute Lungenentzündungs-Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) mit klinischen Symptomen, die denen ähneln, die für SARS-CoV und MERS-CoV berichtet wurden.
Das charakteristischste Symptom von COVID-19-Patienten ist Atemnot , und die meisten Patienten auf der Intensivstation waren nicht in der Lage, spontan zu atmen. Darüber hinaus zeigten einige COVID-19-Patienten auch neurologische Symptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen.
Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass Coronaviren nicht immer auf die Atemwege beschränkt sind, sondern auch in das Zentralnervensystem eindringen und neurologische Erkrankungen auslösen können.
Es wurde über SARS-CoV-Infektionen im Gehirn von Patienten und Versuchstieren berichtet, bei denen der Hirnstamm stark infiziert war. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass sich einige Coronaviren über einen mit der Synapse verbundenen Weg von Mechanorezeptoren und Chemorezeptoren in der Lunge und den unteren Atemwegen zum medullären kardiorespiratorischen Zentrum ausbreiten können.
Unter Berücksichtigung der hohen Ähnlichkeit zwischen SARS-CoV und SARS-CoV2 bleibt zu klären, ob die mögliche Invasion von SARS-CoV2 mitverantwortlich für das akute Atemversagen von COVID-19-Patienten ist. Das Wissen darüber kann von entscheidender Bedeutung für die Prävention und Behandlung von durch SARS-CoV-2 verursachtem Atemversagen sein.
Höhepunkte
|
Einführung
Coronaviren (CoV), bei denen es sich um großhüllende, nicht segmentierte Positiv-Sinn-RNA-Viren handelt, verursachen bei Tieren und Menschen im Allgemeinen Darm- und Atemwegserkrankungen. Die meisten menschlichen CoVs wie hCoV - 229E, OC43, NL63 und HKU1 verursachen leichte Atemwegserkrankungen, aber die weltweite Verbreitung von zwei bisher nicht erkannten CoVs, dem schweren akuten respiratorischen Syndrom CoV (SARS - CoV) und der SARS-CoV-Infektion der Atemwege im Nahen Osten ( MERS – CoV) haben weltweit auf das tödliche Potenzial menschlicher CoVs aufmerksam gemacht .
Während MERS-CoV immer noch nicht von der Welt verschwunden ist, tauchte im Dezember 2019 in Wuhan, China, ein weiteres hochpathogenes CoV auf, das derzeit SARS-CoV-2 (früher bekannt als 2019-nCoV) heißt. Dieses neue CoV hat in China einen landesweiten Ausbruch einer schweren Lungenentzündung (Coronavirus-Krankheit 2019 [COVID - 19]) verursacht und breitet sich schnell auf der ganzen Welt aus.
Die Genomanalyse zeigt, dass SARS-CoV-2 zur gleichen Beta-Coronavirus-Gruppe (βCoV) gehört wie MERS-CoV und SARS-CoV und eine hochgradig homologe Sequenz mit SARS-CoV aufweist. Öffentliche Beweise zeigen, dass COVID-19 eine ähnliche Pathogenese wie eine durch SARS-CoV oder MERS-CoV verursachte Lungenentzündung aufweist. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass der Eintritt von SARS-CoV-2 in menschliche Wirtszellen denselben Rezeptor wie SARS-CoV nutzt .
Die meisten CoVs weisen eine ähnliche Virusstruktur und einen ähnlichen Infektionsweg auf, sodass Infektionsmechanismen, die zuvor für andere CoVs gefunden wurden, möglicherweise auch auf SARS-CoV-2 anwendbar sind.
Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Neurotropismus ein gemeinsames Merkmal von CoVs ist.
Daher muss dringend geklärt werden, ob SARS-CoV-2 Zugang zum Zentralnervensystem (ZNS) erlangen und neuronale Läsionen auslösen kann. zu akuter Atemnot.
Klinische Merkmale
SARS-CoV-2 verursacht eine akute und hochtödliche Lungenentzündung mit klinischen Symptomen, die denen ähneln, die für SARS-CoV und MERS-CoV.2 berichtet wurden. Die bildgebende Untersuchung ergab, dass die meisten Patienten mit Fieber, trockenem Husten und Atemnot auf bilateralen Milchglastrübungen im Thorax-CT-Scan auftraten.
Im Gegensatz zu Patienten mit einer SARS-CoV-Infektion zeigten Patienten mit einer SARS-CoV-2-Infektion jedoch selten deutliche Anzeichen und Symptome der oberen Atemwege, was darauf hindeutet, dass sich die SARS-CoV-2-Zielzellen möglicherweise im unteren Teil der Atemwege befinden .
Nach Angaben aus erster Hand aus örtlichen Krankenhäusern in Wuhan waren die häufigsten Symptome von COVID-19 zu Beginn der Krankheit Fieber (83 %–99 %) und trockener Husten (59,4 %–82 %). Das charakteristischste Symptom der Patienten ist jedoch Atemnot (~55 %).
Von den Patienten mit Dyspnoe benötigte mehr als die Hälfte eine Intensivbehandlung . Bei etwa 46 % bis 65 % der Patienten auf der Intensivstation verschlechterte sich der Zustand innerhalb kurzer Zeit und sie starben an Atemversagen. Unter den 36 von Wang et al. 1 % erhielten eine High-Flow-Sauerstofftherapie, 41,7 % erhielten eine nicht-invasive Beatmung und 47,2 % erhielten eine invasive Beatmung. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Mehrheit (ca. 89 % ) der Patienten, die auf der Intensivstation behandelt werden mussten, nicht in der Lage waren, spontan zu atmen.
Mittlerweile ist bekannt, dass CoVs nicht immer auf die Atemwege beschränkt sind und auch ZNS-induzierende neurologische Erkrankungen verursachen können.
Aufgrund der hohen Ähnlichkeit zwischen SARS-CoV und SARS-CoV2 bleibt unklar, ob die potenzielle Neuroinvasion von SARS-CoV-2 eine Rolle beim akuten Atemversagen von COVID-19-Patienten spielt.
Das neuroinvasive Potenzial von SARS-CoV2
Es wird angenommen, dass die Gewebeverteilungen der Wirtsrezeptoren im Allgemeinen mit den Tropismen von Viren übereinstimmen. Der Eintritt von SARS-CoV in menschliche Wirtszellen wird hauptsächlich durch den zellulären Rezeptor für das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) vermittelt, der in menschlichen Atemwegsepithelien, Lungenparenchym, Gefäßendothelien, Nierenzellen und Dünndarmzellen exprimiert wird.
Im Gegensatz zu SARS-CoV dringt MERS-CoV hauptsächlich über die Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) in menschliche Wirtszellen ein, die in den unteren Atemwegen, in der Niere, im Dünndarm, in der Leber und in Zellen des Immunsystems vorhanden ist. .
Allerdings reicht die Anwesenheit von ACE2 oder DPP4 allein nicht aus, um Wirtszellen anfällig für Infektionen zu machen. Beispielsweise könnten einige ACE2-exprimierende Endothelzellen und menschliche Darmzelllinien nicht mit SARS-CoV infiziert werden, während einige Zellen ohne nachweisbares Expressionsniveau von ACE2, wie etwa Hepatozyten , ebenfalls mit SARS-CoV infiziert werden könnten.
Ebenso wurde über SARS-CoV- oder MERS-CoV-Infektionen im ZNS berichtet, wo das Expressionsniveau von ACE230 oder DDP430 unter normalen Bedingungen sehr niedrig ist.
Anfang 2002 und 2003 haben Studien an Proben von SARS-Patienten das Vorhandensein von SARS-CoV-Partikeln im Gehirn gezeigt , wo sie sich fast ausschließlich in Neuronen befanden. -CoV34 oder MERS – COV könnte bei intranasaler Verabreichung möglicherweise über die Riechnerven in das Gehirn gelangen und sich dann schnell auf bestimmte Bereiche des Gehirns wie den Thalamus und den Hirnstamm ausbreiten.
Bemerkenswert ist, dass bei Mäusen, die mit niedrig dosiertem Inokulum infiziert waren, MERS-CoV-Viruspartikel nur im Gehirn, nicht aber in der Lunge nachgewiesen wurden, was darauf hindeutet, dass eine Infektion im ZNS für die beobachtete hohe Mortalität wichtiger war. bei infizierten Mäusen. Unter den betroffenen Gehirnbereichen wurde gezeigt, dass der Hirnstamm stark mit SARS-CoV34, 35 oder MERS-CoV.13 infiziert ist
Der genaue Weg, über den SARS-CoV oder MERS-COV in das ZNS gelangt, ist noch nicht bekannt. Der hämatogene oder lymphatische Weg scheint jedoch insbesondere im Frühstadium der Infektion unmöglich, da in den infizierten Hirnarealen nahezu keine Viruspartikel in nicht-neuronalen Zellen nachgewiesen wurden.
Andererseits gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass CoVs zunächst in periphere Nervenendigungen eindringen und dann über einen mit der Synapse verbundenen Weg in das ZNS gelangen können. Der transsynaptische Transfer ist für andere CoVs und Vogelbronchitisviren gut dokumentiert.
HEV 67N ist das erste CoV, das in das Gehirn von Schweinen eindringt, und weist eine Homologie von mehr als 91 % mit HCoV-OC43 auf. HEV infiziert zunächst oral die Nasenschleimhaut, die Mandeln, die Lunge und den Dünndarm von Saugferkeln und wird dann retrograd über periphere Nerven an Markneuronen abgegeben, die für die peristaltische Funktion des Verdauungstrakts verantwortlich sind, was zu sogenannten Erbrechenskrankheiten führt . Die Übertragung von HEV 67N zwischen Neuronen wurde durch unsere früheren ultrastrukturellen Studien unter Nutzung des durch Clathrin-Beschichtung vermittelten endozytotischen/exozytotischen Signalwegs nachgewiesen.
In ähnlicher Weise wurde über eine transsynaptische Übertragung des Vogelbronchitisvirus berichtet. Es wurde berichtet, dass die intranasale Inokulation von Mäusen mit dem Vogelgrippevirus zusätzlich zu Bronchitis oder Lungenentzündung eine Nerveninfektion verursacht.
Interessanterweise wurden virale Antigene im Hirnstamm nachgewiesen, wo infizierte Regionen den Nucleus tractus solitarius und den Nucleus ambiguus umfassten. Der Nucleus tractus solitarius erhält sensorische Eingaben von Mechanorezeptoren und Chemorezeptoren in den Lungen- und Atemwegen, während efferente Fasern aus dem Nucleus ambiguus und dem Nucleus tractus solitarius für die Innervation der glatten Muskulatur, Drüsen und Blutgefäße der Atemwege sorgen. . Solche neuroanatomischen Zusammenhänge weisen darauf hin, dass der Tod infizierter Tiere oder Patienten auf eine Funktionsstörung des kardiorespiratorischen Zentrums im Hirnstamm zurückzuführen sein könnte.
Insgesamt wurde gezeigt, dass die neuroinvasive Neigung ein gemeinsames Merkmal von CoVs ist. Angesichts der hohen Ähnlichkeit zwischen SARS-CoV und SARS-CoV2 ist es durchaus wahrscheinlich, dass auch SARS-CoV-2 ein ähnliches Potenzial besitzt.
Laut einer epidemiologischen Umfrage zu COVID-19 betrug die mittlere Zeit vom ersten Symptom bis zur Atemnot 5,0 Tage, bis zur Krankenhauseinweisung 7,0 Tage und bis zur Intensivbehandlung 8,0 Tage. Daher kann die Latenzzeit ausreichend sein, damit Viren in spinale Neuronen eindringen und diese zerstören können. Tatsächlich haben die oben genannten früheren Studien berichtet, dass einige mit SARS-CoV-2 infizierte Patienten neurologische Symptome wie Kopfschmerzen (etwa 8 %), Übelkeit und Erbrechen (1 %) zeigten.
Kürzlich wurde eine Studie von Mao et al. an 214 Patienten mit COVID-19 durchgeführt. stellte außerdem fest, dass etwa 88 % (78/88) der schwerkranken Patienten neurologische Manifestationen aufwiesen , darunter akute zerebrovaskuläre Erkrankungen und Bewusstseinsstörungen.
Daher kann das Bewusstsein für eine mögliche Neuroinvasion von entscheidender Bedeutung für die Prävention und Behandlung von SARS-CoV-2-induziertem Atemversagen sein.
