Riepilogo
Dopo la sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus (SARS - CoV) e la sindrome respiratoria del Medio Oriente da coronavirus (MERS - CoV), nel dicembre 2019 è emerso a Wuhan, in Cina, un altro coronavirus altamente patogeno chiamato SARS - CoV - 2 (precedentemente noto come 2019 - nCoV). e diffondendosi rapidamente in tutto il mondo.
Questo virus condivide una sequenza altamente omologa con SARS-CoV e causa la polmonite acuta da coronavirus 2019 (COVID-19) altamente letale con sintomi clinici simili a quelli riportati per SARS-CoV e MERS-CoV.
Il sintomo più caratteristico dei pazienti affetti da COVID-19 è l’ insufficienza respiratoria e la maggior parte dei pazienti ricoverati in terapia intensiva non era in grado di respirare spontaneamente. Inoltre, alcuni pazienti affetti da COVID-19 hanno mostrato anche segni neurologici , come mal di testa, nausea e vomito.
Prove crescenti dimostrano che i coronavirus non sono sempre limitati al tratto respiratorio e possono anche invadere il sistema nervoso centrale provocando malattie neurologiche.
L’infezione da SARS-CoV è stata segnalata nel cervello di pazienti e animali da esperimento, dove il tronco encefalico era gravemente infetto. Inoltre, è stato dimostrato che alcuni coronavirus possono diffondersi attraverso una via collegata alla sinapsi al centro cardiorespiratorio midollare dai meccanorecettori e chemocettori del polmone e del tratto respiratorio inferiore.
Tenendo conto dell’elevata somiglianza tra SARS-CoV e SARS-CoV2, resta da chiarire se l’eventuale invasione di SARS-CoV2 sia parzialmente responsabile dell’insufficienza respiratoria acuta dei pazienti COVID-19. La conoscenza di ciò potrebbe avere un’importanza guida per la prevenzione e il trattamento dell’insufficienza respiratoria indotta da SARS-CoV-2.
Punti salienti
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I coronavirus (CoV), che sono virus a RNA con involucro ampio, non segmentato e con senso positivo, generalmente causano malattie enteriche e respiratorie negli animali e nell’uomo. La maggior parte dei CoV umani, come hCoV - 229E, OC43, NL63 e HKU1 causano malattie respiratorie lievi, ma la diffusione globale di due CoV precedentemente non riconosciuti, la sindrome respiratoria acuta grave CoV (SARS - CoV) e l’infezione del tratto respiratorio SARS-CoV in Medio Oriente ( MERS – CoV) hanno attirato l’attenzione globale sul potenziale letale dei CoV umani.
Mentre il MERS - CoV non è ancora stato eliminato dal mondo, un altro CoV altamente patogeno, attualmente chiamato SARS-CoV-2 (precedentemente noto come 2019-nCoV), è emerso nel dicembre 2019 a Wuhan, in Cina. Questo nuovo CoV ha causato un’epidemia nazionale di grave polmonite (malattia da coronavirus 2019 [COVID - 19]) in Cina e si sta diffondendo rapidamente in tutto il mondo.
L’analisi genomica mostra che SARS-CoV-2 si trova nello stesso clade beta-coronavirus (βCoV) di MERS-CoV e SARS-CoV e condivide una sequenza altamente omologa con SARS-CoV. Le prove pubbliche mostrano che il COVID-19 condivide una patogenesi simile con la polmonite indotta da SARS-CoV o MERS-CoV. Inoltre, è stato identificato che l’ingresso del SARS-CoV-2 nelle cellule ospiti umane utilizza lo stesso recettore del SARS-CoV.
La maggior parte dei CoV condivide una struttura virale e un percorso di infezione simili, e pertanto i meccanismi di infezione precedentemente riscontrati per altri CoV potrebbero essere applicabili anche alla SARS-CoV-2.
Un numero crescente di prove mostra che il neurotropismo è una caratteristica comune dei CoV.
Pertanto, è urgente chiarire se SARS-CoV-2 può accedere al sistema nervoso centrale (SNC) e indurre lesioni neuronali. a distress respiratorio acuto.
Caratteristiche cliniche
SARS-CoV-2 causa una polmonite acuta e altamente letale con sintomi clinici simili a quelli riportati per SARS-CoV e MERS-CoV.2. L’esame delle immagini ha rivelato che la maggior parte dei pazienti con febbre, tosse secca e dispnea mostravano opacità bilaterali a vetro smerigliato alle scansioni TC del torace.
Tuttavia, a differenza dei pazienti con infezione da SARS-CoV, i pazienti con infezione da SARS-CoV-2 raramente hanno mostrato segni e sintomi prominenti del tratto respiratorio superiore, indicando che le cellule bersaglio del SARS-CoV-2 potrebbero trovarsi nella parte inferiore delle vie aeree .
Secondo prove di prima mano provenienti dagli ospedali locali di Wuhan, i sintomi comuni di COVID-19 erano febbre (83%-99%) e tosse secca (59,4%-82%) all’inizio della malattia. Tuttavia, il sintomo più caratteristico dei pazienti è il distress respiratorio (~55%).
Tra i pazienti con dispnea, più della metà ha necessitato di terapia intensiva . Circa il 46%-65% dei pazienti in terapia intensiva è peggiorato in un breve periodo di tempo ed è morto a causa di insufficienza respiratoria. Tra i 36 casi di terapia intensiva riportati da Wang et al. L’1% ha ricevuto terapia con ossigeno ad alto flusso, il 41,7% ha ricevuto ventilazione non invasiva e il 47,2% ha ricevuto ventilazione invasiva. Questi dati suggeriscono che la maggioranza (circa l’89% ) dei pazienti che necessitavano di terapia intensiva non erano in grado di respirare spontaneamente.
È ormai noto che i CoV non sono sempre limitati al tratto respiratorio e possono anche causare malattie neurologiche che inducono il sistema nervoso centrale.
Per quanto riguarda l’elevata somiglianza tra SARS-CoV e SARS-CoV2, resta da sapere se la potenziale neuroinvasione di SARS-CoV-2 abbia un ruolo nell’insufficienza respiratoria acuta dei pazienti COVID-19.
Il potenziale neuroinvasivo della SARS-CoV2
Si ritiene che la distribuzione tissutale dei recettori dell’ospite sia generalmente coerente con il tropismo dei virus. L’ingresso del SARS-CoV nelle cellule ospiti umane è mediato principalmente dal recettore cellulare per l’enzima 2 di conversione dell’angiotensina (ACE2), che è espresso nell’epitelio delle vie aeree umane, nel parenchima polmonare, nell’endotelio vascolare, nelle cellule renali e nelle cellule dell’intestino tenue.
A differenza della SARS-CoV, la MERS-CoV entra nelle cellule ospiti umane principalmente attraverso la dipeptidil peptidasi 4 (DPP4), che è presente nelle cellule del tratto respiratorio inferiore, nei reni, nell’intestino tenue, nel fegato e nel sistema immunitario. .
Tuttavia, la presenza di ACE2 o DPP4 da sola non è sufficiente per rendere le cellule ospiti suscettibili alle infezioni. Ad esempio, alcune cellule endoteliali che esprimono ACE2 e linee cellulari intestinali umane non potrebbero essere infettate da SARS-CoV, mentre alcune cellule senza un livello di espressione rilevabile di ACE2, come gli epatociti , potrebbero anche essere infettate da SARS-CoV.
Allo stesso modo, l’infezione da SARS-CoV o MERS-CoV è stata segnalata anche nel sistema nervoso centrale, dove il livello di espressione di ACE230 o DDP430 è molto basso in condizioni normali.
All’inizio del 2002 e del 2003, studi su campioni di pazienti affetti da SARS hanno dimostrato la presenza di particelle SARS-CoV nel cervello , dove si trovavano quasi esclusivamente nei neuroni. -CoV34 o MERS-COV, se somministrato per via intranasale, potrebbe entrare nel cervello, possibilmente attraverso i nervi olfattivi , e poi diffondersi rapidamente in alcune aree specifiche del cervello, come il talamo e il tronco encefalico.
Da notare che nei topi infettati con inoculo a basse dosi, le particelle del virus MERS-CoV sono state rilevate solo nel cervello, ma non nel polmone, indicando che l’infezione nel sistema nervoso centrale era più importante per l’elevata mortalità osservata. nei topi infetti. Tra le aree cerebrali coinvolte, è stato dimostrato che il tronco cerebrale è altamente infetto da SARS-CoV34, 35 o MERS-CoV.13
La via esatta attraverso la quale SARS-CoV o MERS-COV entrano nel sistema nervoso centrale non è ancora stata segnalata. Tuttavia, la via ematogena o linfatica sembra impossibile, soprattutto nella fase iniziale dell’infezione, poiché quasi nessuna particella virale è stata rilevata nelle cellule non neuronali nelle aree cerebrali infette.
D’altra parte, prove crescenti mostrano che i CoV possono prima invadere i terminali nervosi periferici e poi accedere al sistema nervoso centrale attraverso un percorso collegato alla sinapsi. Il trasferimento transsinaptico è stato ben documentato per altri CoV e virus della bronchite aviaria.
HEV 67N è il primo CoV a invadere il cervello suino e condivide oltre il 91% di omologia con HCoV-OC43. L’HEV infetta dapprima per via orale la mucosa nasale, le tonsille, i polmoni e l’intestino tenue dei suinetti da latte e viene poi trasmesso retrogradamente attraverso i nervi periferici ai neuroni midollari responsabili della funzione peristaltica del tratto digestivo, provocando le cosiddette malattie del vomito . I nostri precedenti studi ultrastrutturali hanno dimostrato che il trasferimento di HEV 67N tra neuroni utilizza la via endocitotica/esocitotica mediata dal rivestimento di clatrina.
Allo stesso modo, è stato segnalato il trasferimento transsinaptico per il virus della bronchite aviaria. È stato segnalato che l’inoculazione intranasale di topi con il virus dell’influenza aviaria causa infezioni neurali oltre a bronchite o polmonite.
È interessante notare che gli antigeni virali sono stati rilevati nel tronco cerebrale, dove le regioni infette includevano il nucleo del tratto solitario e il nucleo ambiguo. Il nucleo del tratto solitario riceve input sensoriali dai meccanorecettori e dai chemocettori nei tratti polmonare e respiratorio, mentre le fibre efferenti del nucleo ambiguo e del nucleo del tratto solitario forniscono innervazione alla muscolatura liscia, alle ghiandole e ai vasi sanguigni delle vie aeree. . Tali interconnessioni neuroanatomiche indicano che la morte di animali o pazienti infetti può essere dovuta a disfunzione del centro cardiorespiratorio nel tronco encefalico.
Nel loro insieme, la propensione neuroinvasiva è stata dimostrata come una caratteristica comune dei CoV. Alla luce dell’elevata somiglianza tra SARS-CoV e SARS-CoV2, è molto probabile che anche SARS-CoV-2 possieda un potenziale simile.
Secondo un’indagine epidemiologica su COVID - 19, il tempo mediano dal primo sintomo alla dispnea è stato di 5,0 giorni, al ricovero ospedaliero è stato di 7,0 giorni e alla terapia intensiva è stato di 8,0 giorni. Pertanto, il periodo di latenza può essere sufficiente affinché i virus entrino e distruggano i neuroni spinali. Infatti, gli studi precedenti sopra citati hanno riportato che alcuni pazienti infetti da SARS-CoV-2 presentavano segni neurologici quali mal di testa (circa l’8%), nausea e vomito (1%).
Più recentemente, uno studio su 214 pazienti con COVID - 19 di Mao et al. hanno inoltre scoperto che circa l’88% (78/88) dei pazienti gravemente malati mostrava manifestazioni neurologiche , comprese malattie cerebrovascolari acute e disturbi della coscienza.
Pertanto, la consapevolezza della potenziale neuroinvasione può avere un’importanza guida per la prevenzione e il trattamento dell’insufficienza respiratoria indotta da SARS-CoV-2.
