Bedeutung COVID-19 stellt derzeit eine große Bedrohung für die globale Gesundheit dar. Für die Behandlung stehen jedoch keine spezifischen antiviralen Wirkstoffe zur Verfügung. In dieser Arbeit untersuchen wir die Machbarkeit einer Rekonvaleszenzplasmatransfusion (CP) zur Rettung kritisch kranker Patienten. Die Ergebnisse von 10 schweren Fällen bei Erwachsenen zeigten, dass eine Dosis (200 ml) PC gut vertragen wurde und neutralisierende Antikörper deutlich erhöhen oder auf einem hohen Niveau halten konnte, was zum Verschwinden der Virämie innerhalb von 7 Tagen führte. Unterdessen besserten sich die klinischen Symptome und paraklinischen Kriterien innerhalb von 3 Tagen rasch. Die radiologische Untersuchung zeigte innerhalb von 7 Tagen unterschiedliche Grade der Absorption von Lungenläsionen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass PC als vielversprechende Rettungsoption bei schwerer COVID-19-Erkrankung dienen könnte, während eine randomisierte Studie gerechtfertigt ist. |
Einführung
Seit Dezember 2019 ist in Wuhan, China, eine Lungenentzündung im Zusammenhang mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aufgetreten, die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bezeichnet wird.
Die Epidemie breitete sich innerhalb von drei Monaten schnell auf der ganzen Welt aus und wurde am 11. März 2020 von der WHO als Pandemie eingestuft. Bis zum 12. März 2020 wurden in China insgesamt 80.980 bestätigte Fälle und 3.173 Todesfälle gemeldet. Mittlerweile wurden in 108 anderen Ländern oder Regionen insgesamt 44.377 bestätigte Fälle und 1.446 Todesfälle gemeldet.
Derzeit sind keine spezifischen antiviralen Wirkstoffe gegen das neue Virus zugelassen, während einige Medikamente noch untersucht werden, darunter Remdesivir und Lopinavir/Ritonavir. Obwohl berichtet wurde, dass Remdesivir bei einem COVID-19-Patienten in den USA möglicherweise eine antivirale Wirkung hat, laufen derzeit randomisierte kontrollierte Studien mit diesem Medikament, um seine Sicherheit und Wirksamkeit zu bestimmen.
Darüber hinaus bleibt die Kortikosteroidbehandlung bei Lungenschäden durch COVID-19 aufgrund der verzögerten Beseitigung der Virusinfektion und der Komplikationen umstritten. Da wirksame Impfstoffe und spezifische antivirale Medikamente nicht verfügbar sind, ist es dringend erforderlich, nach einer alternativen Strategie zur Behandlung von COVID-19 zu suchen, insbesondere bei schwer erkrankten Patienten.
Die Rekonvaleszenzplasmatherapie (CP), eine klassische adaptive Immuntherapie, wird seit mehr als einem Jahrhundert zur Vorbeugung und Behandlung vieler Infektionskrankheiten eingesetzt. In den letzten zwei Jahrzehnten wurde die CP-Therapie erfolgreich bei der Behandlung von SARS, MERS und der H1N1-Pandemie 2009 mit zufriedenstellender Wirksamkeit und Sicherheit eingesetzt.
Eine Metaanalyse von 32 Studien zu SARS-Coronavirus-Infektionen und schwerer Influenza zeigte eine statistisch signifikante Verringerung der gepoolten Mortalitätswahrscheinlichkeit nach CP-Therapie im Vergleich zu Placebo oder keiner Therapie (Odds Ratio 0,25; 95 %-Konfidenzintervall). %, 0,14–0,45). Allerdings gelang es der CP-Therapie nicht, das Überleben bei der Ebola-Virus-Erkrankung signifikant zu verbessern , was wahrscheinlich auf das Fehlen neutralisierender Antikörpertitrationsdaten für eine stratifizierte Analyse zurückzuführen ist.
Da die virologischen und klinischen Merkmale Ähnlichkeiten zwischen SARS, dem Middle East Respiratory Syndrome (MERS) und COVID-19 aufweisen, könnte die CP-Therapie eine vielversprechende Behandlungsoption zur Rettung von COVID-19 sein (16). Patienten, die sich von COVID-19 erholt haben und einen stark neutralisierenden Antikörpertiter aufweisen, können eine wertvolle Quelle für PC-Spender sein.
Der potenzielle klinische Nutzen und das Risiko von Rekonvaleszenzblutprodukten bei COVID-19 bleiben jedoch ungewiss. Daher haben wir diese Pilotstudie in drei teilnehmenden Krankenhäusern durchgeführt, um die Machbarkeit einer CP-Behandlung bei 10 schwer erkrankten COVID-19-Patienten zu untersuchen.
Methoden
Eine Transfusion von 200 ml Rekonvaleszenzplasma (CP) von kürzlich genesenen Spendern mit neutralisierenden Antikörpertitern von mehr als 1:640 wurde den Patienten als Ergänzung zur maximalen unterstützenden Pflege und antiviralen Wirkstoffen transfundiert.
- Das Hauptziel war die Sicherheit der CP-Transfusion.
- Der zweite Endpunkt war eine Verbesserung der klinischen Symptome und Laborparameter innerhalb von 3 Tagen nach der PC-Transfusion.
Die mittlere Zeit vom Ausbruch der Krankheit bis zur PC-Transfusion betrug 16,5 Tage. Nach der PC-Transfusion stieg der Wert neutralisierender Antikörper in fünf Fällen schnell auf 1:640 an, während er in den anderen vier Fällen auf einem hohen Wert blieb (1:640).
Ergebnisse
Die klinischen Symptome besserten sich zusammen mit dem Anstieg der Oxyhämoglobinsättigung innerhalb von 3 Tagen deutlich.
Mehrere Parameter verbesserten sich im Vergleich zur Vortransfusion tendenziell, darunter erhöhte Lymphozytenzahlen (0,65 × 109/L gegenüber 0,76 × 109/L) und ein verringertes C-reaktives Protein (55,98 mg/L gegenüber 18,13 mg/L).
Radiologische Untersuchungen zeigten eine unterschiedlich starke Resorption der Lungenläsionen innerhalb von 7 Tagen. Bei sieben Patienten mit vorheriger Virämie war die Viruslast nach der Transfusion nicht nachweisbar.
Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet.
Diese Studie zeigte, dass die CP-Therapie gut verträglich war und die klinischen Ergebnisse verbessern konnte, indem sie die Virämie in schweren Fällen von COVID-19 neutralisierte. Die optimale Dosis und der optimale Zeitpunkt sowie der klinische Nutzen der CP-Therapie müssen in größeren, gut kontrollierten Studien weiter untersucht werden.
Dynamische Veränderungen der Laborparameter bei allen Patienten. Die gestrichelte horizontale Linie stellt den Bereich der Referenzwerte dar. SaO2, Oxyhämoglobinsättigung; TBIL, Gesamtbilirubin; ALT, Alanin-Aminotransferase; AST, Aspartataminotransferase; Lym, Lymphozyten.
Diskussion
Unsere Studie untersucht die Machbarkeit einer CP-Therapie bei COVID-19. Alle Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung erreichten primäre und sekundäre Ergebnisse. Eine CP-Transfusionsdosis von 200 ml wurde gut vertragen, während sich die klinischen Symptome mit zunehmender Oxyhämoglobinsättigung innerhalb von 3 Tagen deutlich verbesserten, begleitet von einer schnellen Neutralisierung der Virämie.
Eine durch das menschliche Coronavirus verursachte schwere Lungenentzündung war durch eine schnelle Virusreplikation, eine massive Infiltration entzündlicher Zellen und erhöhte proinflammatorische Zytokine oder sogar einen Zytokinsturm in den Alveolen der Lunge gekennzeichnet, was zu einer akuten Lungenschädigung und einem akuten Atemnotsyndrom führte. (AKUTES LUNGENVERSAGEN).
Jüngste Studien zu COVID-19 zeigten, dass die Lymphozytenzahl im peripheren Blut und die Zytokinspiegel im Plasma von Patienten, die auf der Intensivstation (ICU) versorgt werden mussten, deutlich verringert waren, einschließlich IL-6, IL-10, TNF und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie -stimulierender Faktor, waren signifikant höher als bei denjenigen, die keine Intensivbehandlung benötigten.
Rekonvaleszentenplasma (CP), das von genesenen COVID-19-Patienten gewonnen wird, die eine humorale Immunität gegen das Virus aufgebaut haben, enthält eine große Menge neutralisierender Antikörper, die SARS-CoV-2 neutralisieren und den Erreger aus dem Blutkreislauf und dem Lungengewebe eliminieren können.
In der vorliegenden Studie erreichten alle untersuchten Patienten nach PC-Transfusion eine SARS-CoV-2- RNA-Negativität im Serum , begleitet von einer erhöhten Sauerstoffsättigung und Lymphozytenzahl sowie einer Verbesserung der Leberfunktion. und PCR.
Die Ergebnisse legen nahe, dass die Entzündung und Überreaktion des Immunsystems durch die in PC enthaltenen Antikörper gelindert wurden.
Die Fallsterblichkeitsraten (CFR) in der vorliegenden Studie lagen bei 0 % (0/10), was mit den CFRs bei SARS vergleichbar war, die zwischen 0 % (0/10) und 12,5 % (10/80) lagen vier nicht vergleichende Studien mit CP-Behandlung (9, 20 ⇓ – 22). Basierend auf unseren vorläufigen Ergebnissen könnte die PC-Therapie eine leicht zugängliche, vielversprechende und sichere Rettungsoption für Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung sein. Es ist jedoch erwähnenswert, dass die Absorption von Lungenläsionen häufig schlechter war als die Verbesserung der klinischen Symptome, wie bei den Patienten 9 und 10 in dieser Studie gezeigt wurde.
Der erste Schlüsselfaktor im Zusammenhang mit der CP-Therapie ist der neutralisierende Antikörpertiter.
Eine kleine Stichprobenstudie bei MERS-CoV-Infektionen zeigte, dass der neutralisierende Antikörpertiter 1:80 überschreiten muss, um eine wirksame CP-Therapie zu erreichen. Voraussetzung ist die Suche nach geeigneten Spendern mit einem hohen Anteil an neutralisierenden Antikörpern.
Cao et al. zeigten, dass der Spiegel spezifischer neutralisierender Antikörper gegen SARS-CoV 4 Monate nach dem Krankheitsverlauf allmählich abnahm und 36 Monate nach dem Krankheitsstadium bei 25,6 % (IgG) und 16,1 % (neutralisierende Antikörper) der Patienten nicht mehr nachweisbare Werte erreichte. die Krankheit.
Eine Studie mit MERS-CoV-infizierten Patienten und exponiertem medizinischem Personal zeigte, dass die Prävalenz der MERS-CoV-IgG-Seroreaktivität sehr gering war (2,7 %) und der Antikörpertiter innerhalb von 3 Monaten schnell abnahm. Diese Studien legten nahe, dass neutralisierende Antikörper eine kurzlebige humorale Immunantwort darstellten und dass Plasma von kürzlich genesenen Patienten wirksamer sein sollte.
In der vorliegenden Studie sollten kürzlich genesene COVID-19-Patienten, die mit SARS-CoV-2 infiziert waren und einen neutralisierenden Antikörpertiter über 1:640 aufwiesen und aus örtlichen Krankenhäusern rekrutiert wurden, als geeignete Spender angesehen werden. Das Durchschnittsalter der Spender war niedriger als das der Empfänger (42,0 Jahre gegenüber 52,5 Jahren). Unter den neun untersuchten Fällen stiegen die neutralisierenden Antikörpertiter von fünf Patienten innerhalb von zwei Tagen auf 1:640, während vier Patienten den gleichen Wert behielten. Die Antikörpertiter bei CP bei COVID-19 scheinen daher höher zu sein als diejenigen, die bei der Behandlung des MERS-Patienten verwendet wurden (1:80).
Der zweite Schlüsselfaktor für die Wirksamkeit ist der Zeitpunkt der Behandlung.
Bei SARS-Patienten, die CP vor 14 dpoi erhielten, wurde ein besseres Behandlungsergebnis beobachtet (58,3 % vs. 15,6 %; P < 0,01), was die Bedeutung einer rechtzeitigen Rettungstherapie unterstreicht. Die durchschnittliche Zeit vom Ausbruch der Krankheit bis zur PC-Transfusion betrug 16,5 Tage.
In Übereinstimmung mit früheren Untersuchungen zeigten die drei Patienten, die in unserer Studie vor 14 dpoi Plasmatransfusionen erhielten (Patienten 1, 2 und 9), einen schnellen Anstieg der Lymphozytenzahl und einen Abfall des CRP, wobei im CT eine deutliche Absorption von Lungenläsionen zu verzeichnen war.
Insbesondere Patienten, die nach 14 dpoi eine PC-Transfusion erhielten, zeigten eine viel weniger signifikante Verbesserung, wie etwa Patient 10. Allerdings war die Dynamik der SARS-CoV-2-Virämie unklar, sodass der Zeitpunkt des optimalen Transfusionszeitpunkts in Zukunft bestimmt werden sollte.
In der vorliegenden Studie wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet.
Eines der Risiken einer Plasmatransfusion ist die Übertragung des möglichen Erregers. In dieser Studie wurde die Methylenblau-Photochemie angewendet, um mögliche Restviren zu inaktivieren und die Aktivität neutralisierender Antikörper so weit wie möglich aufrechtzuerhalten. Diese Methode ist bekanntermaßen viel besser als ultraviolettes (UV) C-Licht (25). . Vor der Transfusion wurde kein spezifisches Virus nachgewiesen.
Bei einer Frau mit Ebola-Virus-Erkrankung, die eine PC-Therapie erhielt, wurde über eine transfusionsbedingte akute Lungenschädigung berichtet. Obwohl diese spezifische Nebenwirkung in der Allgemeinbevölkerung, die Plasmatransfusionen erhält, selten vorkommt, ist sie erwähnenswert, insbesondere bei kritisch kranken Patienten, die eine schwere Lungenschädigung erleiden.
Ein weiteres erwähnenswertes seltenes Risiko während der PC-Therapie ist die antikörperabhängige Verstärkung der Infektion, die bei subneutralisierenden Konzentrationen auftritt, die angeborene antivirale Systeme unterdrücken und somit ein logarithmisches intrazelluläres Wachstum des Virus ermöglichen könnte. Eine besondere Verbesserung der Infektion konnte auch bei einer SARS-CoV-Infektion in vitro festgestellt werden. Bei unseren Patienten wurden keine Lungenschäden und keine Besserung der Infektion beobachtet, was wahrscheinlich auf hohe Konzentrationen neutralisierender Antikörper, rechtzeitige Transfusionen und ein angemessenes Plasmavolumen zurückzuführen ist.
Die vorliegende Studie unterliegt einigen Einschränkungen .
- Erstens erhielten die Patienten mit Ausnahme der PC-Transfusion eine andere Standardversorgung. Alle Patienten erhielten trotz Unsicherheit über die Wirksamkeit der verwendeten Medikamente eine antivirale Behandlung . Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese antiviralen Wirkstoffe zur Genesung der Patienten beitragen oder mit der therapeutischen Wirkung von PC synergistisch wirken. Darüber hinaus erhielten einige Patienten eine Glukokortikoidtherapie , die die Immunantwort beeinträchtigen und die Virusbeseitigung verzögern könnte.
- Zweitens betrug die mittlere Zeit vom Einsetzen der Symptome bis zur PC-Transfusion 16,5 Tage (IQR: 11,0 Tage bis 19,3 Tage). Obwohl die Kinetik der Virämie im natürlichen Verlauf unklar bleibt, sollte der Zusammenhang zwischen der SARS-CoV-2-RNA-Depletion und der CP-Therapie sowie der optimalen Konzentration neutralisierender Antikörper und dem Behandlungsplan geklärt werden. sogar mehr.
- Drittens wurden dynamische Veränderungen der Zytokine während der Behandlung nicht untersucht. Die vorläufigen Ergebnisse dieser Studie erscheinen jedoch vielversprechend und rechtfertigen eine randomisierte, kontrollierte klinische Studie mit einer größeren Patientenkohorte.
Zusammenfassend lässt sich sagen , dass diese Pilotstudie zur PC-Therapie eine potenzielle therapeutische Wirkung und ein geringes Risiko bei der Behandlung von Patienten mit schwerem COVID-19 zeigt. Eine PC-Dosis mit einer hohen Konzentration an neutralisierenden Antikörpern kann die Viruslast schnell reduzieren und tendenziell zu einer Verbesserung der klinischen Ergebnisse führen. Die optimale Dosis und der optimale Behandlungszeitpunkt sowie der definitive klinische Nutzen der CP-Therapie sollten in randomisierten klinischen Studien weiter untersucht werden. |
