Signification Le COVID-19 constitue actuellement une menace majeure pour la santé mondiale. Cependant, il n’existe aucun agent antiviral spécifique disponible pour son traitement. Dans ce travail, nous explorons la faisabilité de la transfusion de plasma de convalescence (CP) pour sauver des patients gravement malades. Les résultats de 10 cas adultes sévères ont montré qu’une dose (200 ml) de PC était bien tolérée et pouvait augmenter significativement ou maintenir les anticorps neutralisants à un niveau élevé, conduisant à la disparition de la virémie en 7 jours. Parallèlement, les symptômes cliniques et les critères paracliniques se sont améliorés rapidement en 3 jours. L’examen radiologique a montré des degrés variables de résorption des lésions pulmonaires en 7 jours. Ces résultats indiquent que la PC peut constituer une option de sauvetage prometteuse en cas de forme grave du COVID-19, alors qu’un essai randomisé est justifié. |
Depuis décembre 2019, une pneumonie associée au coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), appelé maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) par l’Organisation mondiale de la santé (OMS), est apparue à Wuhan, en Chine.
L’épidémie s’est propagée rapidement dans le monde en trois mois et a été qualifiée de pandémie par l’OMS le 11 mars 2020. Au 12 mars 2020, un total de 80 980 cas confirmés et 3 173 décès avaient été signalés en Chine. Parallèlement, un total de 44 377 cas confirmés et 1 446 décès ont été signalés dans 108 autres pays ou régions.
Actuellement, il n’existe aucun agent antiviral spécifique approuvé qui cible le nouveau virus, tandis que certains médicaments font encore l’objet d’investigations, notamment le remdesivir et le lopinavir/ritonavir. Bien que le remdesivir aurait un effet antiviral possible chez un patient atteint de COVID-19 aux États-Unis, des essais contrôlés randomisés de ce médicament sont en cours pour déterminer son innocuité et son efficacité.
En outre, le traitement aux corticostéroïdes pour les lésions pulmonaires liées au COVID-19 reste controversé, en raison de l’élimination retardée de l’infection virale et de ses complications. Puisqu’il n’existe pas de vaccin efficace ni de médicaments antiviraux spécifiques, il est urgent de rechercher une stratégie alternative pour le traitement du COVID-19, en particulier chez les patients présentant une forme grave.
La thérapie plasmatique de convalescence (CP), une immunothérapie adaptative classique, est appliquée à la prévention et au traitement de nombreuses maladies infectieuses depuis plus d’un siècle. Au cours des deux dernières décennies, la thérapie CP a été utilisée avec succès dans le traitement du SRAS, du MERS et de la pandémie H1N1 de 2009, avec une efficacité et une sécurité satisfaisantes.
Une méta-analyse de 32 études sur l’infection par le coronavirus du SRAS et la grippe grave a montré une réduction statistiquement significative des risques regroupés de mortalité après un traitement par CP, par rapport au placebo ou à l’absence de traitement (rapport de cotes, 0,25 ; intervalle de confiance à 95 %). %, 0,14-0,45). Cependant, la thérapie CP n’a pas réussi à améliorer de manière significative la survie dans la maladie à virus Ebola , probablement en raison de l’absence de données de titrage d’anticorps neutralisants pour une analyse stratifiée.
Étant donné que les caractéristiques virologiques et cliniques partagent des similitudes entre le SRAS, le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) et le COVID-19, la thérapie CP pourrait être une option thérapeutique prometteuse pour le sauvetage du COVID-19 (16). Les patients qui se sont rétablis du COVID-19 avec un titre d’anticorps hautement neutralisants peuvent constituer une source précieuse de donneurs de PC.
Cependant, le bénéfice clinique potentiel et le risque des produits sanguins de convalescence dans le contexte de la COVID-19 restent incertains. Par conséquent, nous avons mené cette étude pilote dans trois hôpitaux participants pour explorer la faisabilité du traitement par CP chez 10 patients gravement malades atteints de COVID-19.
Méthodes
Une transfusion de 200 ml de plasma de convalescence (CP) provenant de donneurs récemment récupérés avec des titres d’anticorps neutralisants supérieurs à 1 : 640 a été transfusée aux patients en complément des soins de soutien maximaux et des agents antiviraux.
- L’ objectif principal était la sécurité de la transfusion de CP.
- Le deuxième critère d’évaluation était l’amélioration des symptômes cliniques et des paramètres de laboratoire dans les 3 jours suivant la transfusion de PC.
Le délai médian entre l’apparition de la maladie et la transfusion de PC était de 16,5 jours. Après transfusion de PC, le taux d’anticorps neutralisants a augmenté rapidement jusqu’à 1 : 640 dans cinq cas, tandis que celui des quatre autres cas est resté à un niveau élevé (1 : 640).
Résultats
Les symptômes cliniques se sont améliorés de manière significative, parallèlement à l’augmentation de la saturation en oxyhémoglobine en 3 jours.
Plusieurs paramètres avaient tendance à s’améliorer par rapport à la prétransfusion, notamment une augmentation du nombre de lymphocytes (0,65 × 109/L contre 0,76 × 109/L) et une diminution de la protéine C-réactive (55,98 mg/L contre 18,13 mg/L).
Les examens radiologiques ont montré des degrés variables de résorption des lésions pulmonaires en 7 jours. La charge virale était indétectable après transfusion chez sept patients ayant déjà eu une virémie.
Aucun effet indésirable grave n’a été observé.
Cette étude a montré que la thérapie CP était bien tolérée et pouvait améliorer les résultats cliniques en neutralisant la virémie dans les cas graves de COVID-19. La dose et le moment optimaux, ainsi que le bénéfice clinique du traitement par CP, nécessitent des recherches plus approfondies dans le cadre d’essais plus vastes et bien contrôlés.
Modifications dynamiques des paramètres de laboratoire chez tous les patients. La ligne horizontale pointillée représente la plage des valeurs de référence. SaO2, saturation en oxyhémoglobine ; TBIL, bilirubine totale ; ALT, alanine aminotransférase ; AST, aspartate aminotransférase ; Lym, lymphocytes.
Discussion
Notre étude explore la faisabilité de la thérapie CP dans le cadre du COVID-19. Tous les patients recrutés pour une forme grave de COVID-19 ont obtenu des résultats primaires et secondaires. Une dose transfusionnelle de CP de 200 ml a été bien tolérée, tandis que les symptômes cliniques se sont améliorés de manière significative avec une augmentation de la saturation en oxyhémoglobine en 3 jours, accompagnée d’une neutralisation rapide de la virémie.
La pneumonie sévère provoquée par le coronavirus humain était caractérisée par une réplication virale rapide, une infiltration massive de cellules inflammatoires et des cytokines proinflammatoires élevées ou même une tempête de cytokines dans les alvéoles des poumons, entraînant des lésions pulmonaires aiguës et un syndrome de détresse respiratoire aiguë. (SDRA).
Des études récentes sur le COVID-19 ont démontré que le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique était nettement diminué et que les taux de cytokines dans le plasma des patients nécessitant le soutien d’une unité de soins intensifs (USI), notamment l’IL-6, l’IL-10, le TNF et les colonies de granulocytes et de macrophages. -facteur stimulant, étaient significativement plus élevés que chez ceux qui n’avaient pas besoin de soins intensifs.
Le plasma de convalescence (CP), obtenu à partir de patients guéris du COVID-19 qui avaient établi une immunité humorale contre le virus, contient une grande quantité d’anticorps neutralisants capables de neutraliser le SRAS-CoV-2 et d’éradiquer l’agent pathogène de la circulation sanguine et des tissus pulmonaires.
Dans la présente étude, tous les patients étudiés ont atteint une négativité sérique de l’ARN du SRAS-CoV-2 après une transfusion de PC, accompagnée d’une augmentation de la saturation en oxygène et du nombre de lymphocytes, ainsi que d’une amélioration de la fonction hépatique. et PCR.
Les résultats suggèrent que l’inflammation et la réaction excessive du système immunitaire ont été atténuées par les anticorps contenus dans le PC.
Les taux de létalité (CFR) dans la présente étude étaient de 0 % (0/10), ce qui était comparable aux taux de létalité du SRAS, qui variaient de 0 % (0/10) à 12,5 % (10/80) dans quatre études non comparatives avec le traitement CP (9, 20 ⇓ – 22). Sur la base de nos résultats préliminaires, la thérapie PC peut être une option de sauvetage facilement accessible, prometteuse et sûre pour les patients atteints d’une forme grave de COVID-19. Cependant, il convient de mentionner que la résorption des lésions pulmonaires était souvent inférieure à l’amélioration des symptômes cliniques, comme l’ont montré les patients 9 et 10 de cet essai.
Le premier facteur clé associé à la thérapie CP est le titre d’anticorps neutralisants.
Une étude sur un petit échantillon de l’infection par le MERS-CoV a montré que le titre d’anticorps neutralisants doit dépasser 1:80 pour obtenir un traitement efficace contre la CP. Trouver des donneurs éligibles présentant des niveaux élevés d’anticorps neutralisants est une condition préalable.
Cao et coll. ont montré que le niveau d’anticorps neutralisants spécifiques contre le SRAS-CoV diminuait progressivement 4 mois après l’évolution de la maladie, atteignant des niveaux indétectables chez 25,6 % (IgG) et 16,1 % (anticorps neutralisants) des patients 36 mois après l’apparition de la maladie. la maladie.
Une étude menée auprès de patients infectés par le MERS-CoV et d’agents de santé exposés a montré que la prévalence de la séroréactivité des IgG du MERS-CoV était très faible (2,7 %) et que le titre d’anticorps diminuait rapidement en 3 mois. Ces études suggèrent que les anticorps neutralisants représentent une réponse immunitaire humorale de courte durée et que le plasma de patients récemment rétablis devrait être plus efficace.
Dans la présente étude, les patients COVID-19 récemment rétablis, infectés par le SRAS-CoV-2 avec un titre d’anticorps neutralisant supérieur à 1 : 640 et recrutés dans les hôpitaux locaux, devraient être considérés comme des donneurs appropriés. L’âge médian des donneurs était inférieur à celui des receveurs (42,0 ans contre 52,5 ans). Parmi les neuf cas étudiés, les titres d’anticorps neutralisants de cinq patients ont augmenté jusqu’à 1 : 640 en 2 jours, tandis que quatre patients ont maintenu le même niveau. Les titres d’anticorps dans la CP dans le COVID-19 semblent donc plus élevés que ceux utilisés dans le traitement du patient MERS (1:80).
Le deuxième facteur clé associé à l’efficacité est le moment du traitement.
De meilleurs résultats du traitement ont été observés chez les patients atteints du SRAS ayant reçu une PC avant 14 dpoi (58,3 % contre 15,6 % ; P < 0,01), soulignant l’importance d’un traitement de secours en temps opportun. Le délai moyen entre l’apparition de la maladie et la transfusion de PC était de 16,5 jours.
Conformément aux recherches précédentes, les trois patients ayant reçu des transfusions de plasma administrées avant 14 dpoi (patients 1, 2 et 9) dans notre étude ont montré une augmentation rapide du nombre de lymphocytes et une diminution de la CRP, avec une absorption notable des lésions pulmonaires au scanner.
En particulier, les patients qui ont reçu une transfusion de PC après 14 dpoi ont montré une amélioration beaucoup moins significative, comme le patient 10. Cependant, la dynamique de la virémie du SRAS-CoV-2 n’était pas claire, de sorte que le moment optimal de la transfusion devrait être déterminé à l’avenir.
Dans la présente étude, aucun effet indésirable grave n’a été observé.
L’un des risques de la transfusion de plasma est la transmission de l’éventuel pathogène. La photochimie au bleu de méthylène a été appliquée dans cette étude pour inactiver d’éventuels virus résiduels et maintenir autant que possible l’activité des anticorps neutralisants, une méthode connue pour être bien meilleure que la lumière ultraviolette (UV) C (25). . Aucun virus spécifique n’a été détecté avant la transfusion.
Une lésion pulmonaire aiguë liée à une transfusion a été signalée chez une femme atteinte de la maladie à virus Ebola et ayant reçu un traitement par PC. Bien que rare dans la population générale recevant une transfusion de plasma, cet effet indésirable spécifique mérite d’être noté, en particulier chez les patients gravement malades présentant des lésions pulmonaires importantes.
Un autre risque rare qui mérite d’être mentionné pendant le traitement par PC est l’amélioration de l’infection dépendante des anticorps, qui se produit à des concentrations sous-neutralisantes, qui pourrait supprimer les systèmes antiviraux innés et ainsi permettre une croissance intracellulaire logarithmique du virus. Une amélioration particulière de l’infection pourrait également être constatée dans l’infection par le SRAS-CoV in vitro. Aucune lésion pulmonaire ni amélioration de l’infection n’ont été observées chez nos patients, probablement en raison de niveaux élevés d’anticorps neutralisants, d’une transfusion rapide et d’un volume de plasma approprié.
La présente étude présentait certaines limites .
- Premièrement, à l’exception de la transfusion PC, les patients recevaient d’autres soins standards. Tous les patients ont reçu un traitement antiviral malgré l’incertitude quant à l’efficacité des médicaments utilisés. En conséquence, la possibilité que ces agents antiviraux puissent contribuer au rétablissement des patients ou créer une synergie avec l’effet thérapeutique de la PC ne peut être exclue. De plus, certains patients ont reçu un traitement aux glucocorticoïdes, ce qui pourrait interférer avec la réponse immunitaire et retarder l’élimination du virus.
- Deuxièmement, le délai médian entre l’apparition des symptômes et la transfusion de PC était de 16,5 jours (IQR, 11,0 jours à 19,3 jours). Bien que la cinétique de la virémie au cours de l’histoire naturelle reste floue, la relation entre la déplétion de l’ARN du SRAS-CoV-2 et le traitement par CP, ainsi que la concentration optimale d’anticorps neutralisants et le calendrier de traitement, devraient être clarifiées. encore plus.
- Troisièmement, les changements dynamiques des cytokines au cours du traitement n’ont pas été étudiés. Cependant, les résultats préliminaires de cet essai semblent prometteurs, justifiant un essai clinique contrôlé randomisé sur une cohorte de patients plus large.
En conclusion , cette étude pilote sur la thérapie PC montre un effet thérapeutique potentiel et un faible risque dans le traitement de patients atteints d’une forme grave de COVID-19. Une dose de PC avec une concentration élevée d’anticorps neutralisants peut réduire rapidement la charge virale et tend à améliorer les résultats cliniques. La dose optimale et le moment du traitement, ainsi que les bénéfices cliniques définitifs du traitement par CP, devraient être étudiés plus en détail dans le cadre d’études cliniques randomisées. |
