Hintergrund
Die ersten Fälle der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) wurden Anfang Dezember 2019 aus Wuhan, China, gemeldet. Es ist nun bekannt, dass sie durch ein neues Beta-Coronavirus namens Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS) verursacht wird. CoV-2). Innerhalb weniger Monate hat sich COVID-19 aufgrund seiner Übertragbarkeit zu einer Pandemie entwickelt, die sich über Kontinente hinweg ausbreitet und deren Zahl an Fällen und Todesfällen täglich steigt.
Obwohl die Mehrheit der Infizierten eine leichte Erkrankung aufweist (80 %+), haben 14 % eine schwere Erkrankung und 5 % eine kritische Erkrankung, einschließlich invasiver Beatmung aufgrund des akuten Atemnotsyndroms (ARDS).
Die Sterblichkeit scheint bei älteren Menschen und bei Menschen mit Begleiterkrankungen wie chronischen Lungenerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes häufiger aufzutreten; Bei jungen Menschen ohne Begleiterkrankungen besteht offenbar auch das Risiko einer kritischen Erkrankung, einschließlich Multiorganversagen und Tod.
Es gibt eine wachsende Zahl von Studien, die schnell online und in Fachzeitschriften veröffentlicht werden; Einige davon sind jedoch möglicherweise von begrenzter Qualität und wurden zuvor ohne ausreichende Begutachtung durch Fachkollegen veröffentlicht. Eine kritische Bewertung bestehender Studien ist erforderlich, um festzustellen, ob die vorhandenen Beweise ausreichen, um die derzeit vorgeschlagenen Managementstrategien zu unterstützen.
Angesichts der raschen weltweiten Ausbreitung von SARS CoV-2 und der Schwierigkeit für überlastete Anbieter an vorderster Front und politische Entscheidungsträger, über neue Fachliteratur auf dem Laufenden zu bleiben, hat IDSA die Notwendigkeit erkannt, rasch Leitlinien für die Behandlung von COVID-19 zu entwickeln. Das Leitliniengremium nutzte einen methodisch strengen Prozess, um die besten verfügbaren Erkenntnisse zu bewerten und Behandlungsempfehlungen abzugeben.
Außerdem werden zwei weitere Leitlinien zu diagnostischen Tests und Infektionsprävention entwickelt. Diese Richtlinien werden regelmäßig aktualisiert, sobald umfangreiche Literatur verfügbar und über eine einfach zu navigierende Web- und Geräteoberfläche zugänglich ist: http://www.idsociety.org/covid19guidelines.
Das Ziel dieser Empfehlungen besteht darin, Patienten, Ärzte und andere medizinische Fachkräfte durch die Bereitstellung der neuesten verfügbaren Erkenntnisse zu informieren.
Zusammenfassung
Bei COVID-19 handelt es sich um eine Pandemie mit einer steigenden Zahl an Infektionen und Todesfällen. Zur Behandlung werden viele medikamentöse Therapien eingesetzt oder in Betracht gezogen. Angesichts der Geschwindigkeit, mit der neue Fachliteratur veröffentlicht wird, verspürte die IDSA die Notwendigkeit, aktualisierte, evidenzbasierte Leitlinien zu entwickeln, um Patienten, Ärzte und andere medizinische Fachkräfte bei ihren Entscheidungen bezüglich der Behandlung und Behandlung von Patienten mit einer COVID-19-Infektion zu unterstützen.
Nachfolgend sind die Empfehlungen mit Kommentaren zur klinischen Praxisleitlinie für die Behandlung und das Management von COVID-19 zusammengefasst. Eine detaillierte Beschreibung des Hintergrunds, der Methoden, eine Zusammenfassung der Beweise und Begründungen für jede Empfehlung sowie des Forschungsbedarfs finden Sie online im Volltext.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Empfehlungen gemäß der GRADE-Methodik als „stark“ oder „bedingt“ gekennzeichnet sind. Das Wort „empfehlen“ weist auf starke Empfehlungen hin und „vorschlagen“ auf bedingte Empfehlungen.
In Situationen, in denen davon ausgegangen wurde, dass vielversprechende Interventionen keinen ausreichenden Beleg für den Nutzen zur Untermauerung ihres Einsatzes hatten und potenziell erhebliche Schäden oder Kosten mit sich brachten, empfahl das Expertengremium ihren Einsatz im Rahmen einer klinischen Studie .
Diese Empfehlungen erkennen die aktuelle „Wissenslücke“ an und zielen darauf ab, vorzeitige positive Empfehlungen für potenziell unwirksame oder schädliche Interventionen zu vermeiden.
| Empfehlung 1. Bei Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, empfiehlt das IDSA-Leitliniengremium Hydroxychloroquin/Chloroquin im Rahmen einer klinischen Studie . (Wissenslücke). |
| Empfehlung 2 . Bei Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, empfiehlt das IDSA-Leitliniengremium Hydroxychloroquin/Chloroquin plus Azithromycin nur im Rahmen einer klinischen Studie . (Wissenslücke). |
Zusammenfassung der Beweise
Zwei RCTs bestätigter COVID-Patienten mit leichter Lungenentzündung (z. B. positiver CT-Scan ohne Sauerstoffbedarf) oder nicht schwerer Infektion, die ins Krankenhaus eingeliefert wurden und mit Hydroxychloroquin (HCQ) behandelt wurden, berichteten über 14-Tage-Mortalität, klinische Progression (radiologische Progression in der Computertomographie), klinisch Besserung, Versagen der virologischen Clearance (CRP) und unerwünschte Ereignisse (beides)
Darüber hinaus haben wir vier Veröffentlichungen identifiziert, die drei Studien zur Kombinationsbehandlung mit HCQ plus Azithromycin (AZ) bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19 beschreiben und Ergebnisse wie Mortalität, Versagen der virologischen Clearance (bewertet mit PCR-Tests) und unerwünschte Ereignisse (z. B. signifikant) berichten Verlängerung des QT-Intervalls, die zum Abbruch der Behandlung führt).
Vorteile
Die beste derzeit verfügbare Evidenz konnte eine positive Wirkung von HCQ auf den klinischen Verlauf von COVID-19 (wie aus radiologischen Befunden abgeleitet; RR: 0,61; 95 %-KI: 0,26, 1,43; siehe Abbildung s2) oder bei Viren nicht nachweisen oder ausschließen Clearance durch PCR-Test, obwohl ein etwas höherer Anteil in der HCQ-Gruppe eine klinische Verbesserung erfuhr (RR: 1,47; 95 %-KI 1,02, 2,11).
Allerdings wurde die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz als sehr gering eingestuft , hauptsächlich aufgrund kleiner Stichprobengrößen (spärliche Daten), Co-Interventionen und der Gefahr einer Verzerrung aufgrund methodischer Einschränkungen. Darüber hinaus sollten die ausgewählten Ergebnisse als indirekt betrachtet werden, da wichtige Patientenergebnisse (z. B. Mortalität, Progressionsrate zu ARDS und Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung) nicht verfügbar waren.
Studien, die den Zusatz von Azithromycin zu HCQ untersuchten, lieferten indirekte Vergleiche des virologischen Clearance-Versagens mit historischen Kontrollen. Das beobachtete Mortalitätsrisiko bei Patienten, die während des Krankenhausaufenthalts HCQ + AZ erhielten, betrug 3,4 % (6/175 Patienten). Eine geschätzte Sterblichkeitsrate in einer unbehandelten Kohorte wurde im Manuskript jedoch nicht angegeben.
Im Vergleich zur fehlenden Virusclearance in historischen Kontrollen (100 % virologisches Versagen) wurden 12 symptomatische Patienten am 5. oder 6. Tag aus einem separaten Krankenhaus in Frankreich verglichen. Bei Patienten, die mit HCQ + AZ behandelt wurden, kam es zahlenmäßig seltener zu virologischem Versagen (43 % kombiniertes virologisches Versagen; 29/71 Patienten).
Die Sicherheit dieses Vergleichs der Behandlungseffekte ist sehr gering , hauptsächlich aufgrund der sehr hohen Risikoselektionsverzerrung, wodurch jegliche Wirksamkeitsaussagen höchst unsicher sind. Darüber hinaus führt die Abhängigkeit von Zwischenergebnissen wie der Virusclearance zur Bestimmung patientenrelevanter Ergebnisse (einschließlich einer Verringerung der Entwicklung einer Lungenentzündung, eines Krankenhausaufenthalts oder einer Aufnahme auf die Intensivstation oder der Notwendigkeit einer Intubation) zu einer weiteren Ebene der Ungenauigkeit.
Schaden
In zwei Studien wurde eine signifikante QT-Verlängerung bei 10 von 95 behandelten Patienten beschrieben, die zu einem Anstieg des QT-Intervalls auf mehr als 500 ms oder zum Abbruch der HCQ/AZ-Behandlung führte, was das hohe Risiko klinisch relevanter Arrhythmien verdeutlicht. für diese Behandlung. Darüber hinaus wurden auch mehrere Fallberichte über eine QT-Verlängerung im Zusammenhang mit Hydroxychloroquin veröffentlicht.
In einer weiteren prospektiven Kohortenstudie an 224 nicht-COVID-infizierten Patienten mit SLE, die zur Routinebehandlung Chloroquin oder Hydroxychloroquin erhielten, traten bei 7 % der Patienten gastrointestinale Nebenwirkungen auf [21].
Es wurden mehrere Fallberichte veröffentlicht, in denen auf das Risiko einer QT-Verlängerung, Torsades de pointes und ventrikulärer Tachykardie bei Patienten hingewiesen wurde , die Azithromycin allein erhielten . In einer großen Kohortenstudie hatten Patienten, die eine fünftägige Behandlung mit Azithromycin einnahmen, im Vergleich zu Patienten, die keine Antibiotika erhielten, ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Herztod mit einer Hazard Ratio von 2,71 (1,58–4,64) gegenüber 0,85 (0,45–1,60). bzw. Amoxicillin.
Angesichts der kumulativen Wirkung von Hydroxychloroquin und Azithromycin auf die Herzleitung wäre bei Verwendung dieser Kombination im Rahmen einer klinischen Studie eine EKG-Überwachung zu Beginn und in der Nachuntersuchung angezeigt sowie eine sorgfältige Überwachung anderer Begleitmedikamente, von denen bekannt ist, dass sie zu einer Verlängerung führen das QT-Intervall.
Die renale Clearance macht 15–25 % der gesamten Hydroxychloroquin-Clearance aus. Allerdings werden aufgrund der Packungsbeilage keine Dosisanpassungen empfohlen. Chloroquin und Hydroxychloroquin werden durch die Cytochrom-P450- Isoenzyme 2C8, 2D6 und 3A4 metabolisiert. Daher können Inhibitoren und Induktoren dieser Enzyme die Pharmakokinetik dieser Wirkstoffe verändern.
Anbietern wird empfohlen, Ressourcen wie die neu erstellte Website https://www.covid19-druginteractions.org/ zu besuchen, um bei der Bewertung und Verwaltung von Arzneimittelwechselwirkungen mit aktuellen und neuen Prüfpräparaten für COVID-19 zu helfen.
Bei Azithromycin besteht ein geringes Risiko für Cytochrom-P450-Wechselwirkungen. Allerdings sollten zusätzliche pharmakologische Nebenwirkungen, einschließlich gastrointestinaler Wirkungen und QT-Verlängerung, sorgfältig berücksichtigt werden, insbesondere im ambulanten Bereich, wo eine häufige EKG-Überwachung nicht möglich ist.
Andere Überlegungen
Das Gremium war sich einig, dass die Gesamtsicherheit der Evidenz aufgrund von Bedenken hinsichtlich des Risikos von Verzerrungen, Inkonsistenzen, Indirektheiten, Ungenauigkeiten und Publikationsverzerrungen sehr gering sei.
Schlussfolgerungen und Forschungsbedarf
Das Leitliniengremium empfiehlt, den Einsatz von HCQ bzw. der Kombination HCQ + AZ nur im Rahmen einer klinischen Studie anzuwenden.
Diese Empfehlung bezieht sich nicht auf die Anwendung von Azithromycin bei sekundärer bakterieller Pneumonie bei Patienten mit einer COVID-19-Infektion. Zusätzliche randomisierte kontrollierte Studien und prospektive Ergebnisregister sind erforderlich, um die Forschung für die Behandlung von Patienten mit COVID-19 mit HCQ allein oder in Kombination mit Azithromycin zu informieren.
| Empfehlung 3 . Bei Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, empfiehlt das IDSA-Leitliniengremium die Kombination von Lopinavir/Ritonavir nur im Rahmen einer klinischen Studie . (Wissenslücke). |
Zusammenfassung der Beweise
Eine RCT und zwei Fallstudien berichteten über die Kombinationsbehandlung Lopinavir/Ritonavir bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19. Cao et al. randomisierten 199 Krankenhauspatienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung, die 14 Tage lang zusätzlich zur Standardversorgung (n = 99) oder allein zur Standardbehandlung (n = 100) eine Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir erhielten. Die Studie berichtete über die folgenden Ergebnisse: Mortalität, Ausbleiben einer klinischen Besserung (gemessen anhand einer 7-Punkte-Skala oder Entlassung aus dem Krankenhaus) und unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung führten.
Vorteile
Basierend auf einer modifizierten Intention-to-Treat-Analyse konnte die Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir weder einen positiven Effekt auf die Mortalität (RR: 0,67; 95 %-KI: 0,38; 1,17) noch auf die klinische Verbesserung (RR: 0,78; 95 %) zeigen oder ausschließen. KI: 0,63, 2,20).
Schaden
Fast 14 % der Lopinavir/Ritonavir-Empfänger waren nicht in der Lage, den gesamten 14-tägigen Dosierungszyklus abzuschließen, hauptsächlich aufgrund von gastrointestinalen unerwünschten Ereignissen , darunter Anorexie, Übelkeit, Bauchbeschwerden oder Durchfall, sowie zwei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, einer akuten Gastritis. Zwei Empfänger hatten auch selbstlimitierende Ausschläge.
Das Risiko von Leberschäden, Pankreatitis, schweren Hautausschlägen, QT-Verlängerung und die Möglichkeit mehrerer Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund der CYP3A-Hemmung sind bei dieser Arzneimittelkombination gut dokumentiert.
Andere Überlegungen
Das Gremium entschied sich, seine Entscheidung auf der Grundlage des RCT zu melden. Das Gremium kam zu dem Schluss, dass die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz aufgrund von Bedenken hinsichtlich des Risikos einer Verzerrung (fehlende Verblindung) und Ungenauigkeit sehr gering ist. In der von Cao et al. durchgeführten randomisierten klinischen Studie wiesen die Gruppe, die Lopinavir/Ritonavir erhielt, und die Gruppe keine ähnlichen Raten viraler Karies auf. Dieser Befund legt nahe, dass Lopinavir/Ritonavir keine messbare antivirale Wirkung, seinen mutmaßlichen Wirkmechanismus, hat
Schlussfolgerungen und Forschungsbedarf
Das Leitliniengremium empfiehlt die Anwendung von Lopinavir/Ritonavir nur im Rahmen einer klinischen Studie . Zusätzliche klinische Studien oder prospektive Ergebnisregister sind erforderlich, um die Forschung für die Behandlung von Patienten mit COVID-19 mit Lopinavir/Ritonavir und anderen HIV-1-Proteaseinhibitoren zu informieren.
| Empfehlung 4 . Bei Patienten, die mit einer COVID-19-Pneumonie ins Krankenhaus eingeliefert wurden, rät das IDSA-Leitliniengremium von der Verwendung von Kortikosteroiden ab . (Bedingte Empfehlung, sehr geringe Evidenzsicherheit). |
| Empfehlung 5 . Bei Patienten, die aufgrund von COVID-19 mit ARDS ins Krankenhaus eingeliefert wurden, empfiehlt das IDSA-Leitliniengremium den Einsatz von Kortikosteroiden im Rahmen einer klinischen Studie . (Wissenslücke). |
Zusammenfassung der Beweise
Es wurden keine Studien gefunden, die speziell die Rolle von Steroiden bei der Behandlung einer akuten COVID-19-Infektion untersuchen. Kortikosteroide werden in China häufig eingesetzt, um die Entwicklung von ARDS bei Patienten mit COVID-19-Pneumonie zu verhindern. Vier retrospektive Kohortenstudien untersuchten verschiedene Interventionen während des COVID-19-Ausbruchs im Raum Wuhan.
Studien zeigen Unterschiede im Nutzen der Anwendung von Kortikosteroiden. Zu den Einschränkungen der Studie gehören: 1) kritische Informationen zum Ausgangsrisiko/schwere Lungenentzündung/ARDS, die nicht gemeldet wurden; 2) Verwirrung durch Hinweis; 3) unbereinigte Analyse; 4) Krankheitszeitpunkt nicht angegeben; 5) große Variabilität bei den durchgeführten Behandlungen. Aufgrund dieser Einschränkungen wurde eine sinnvolle gemeinsame Anstrengung zur Ermittlung des möglichen Behandlungseffekts nicht für möglich gehalten.
Nutzen und Schaden
Das Gremium entschied, dass aufgrund der Beschränkung direkter COVID-19-Daten auch indirekte Beweise aus dem SARS-Ausbruch von 2003 und MERS berücksichtigt würden. Eine systematische Überprüfung ergab 15 Studien, von denen 13 keine schlüssigen Aussagen zum Nutzen von Kortikosteroiden machten . Eine RCT berichtete, dass die SARS-CoV-1- Viruslast eine verzögerte Virusclearance im Zusammenhang mit der Verwendung von Kortikosteroiden aufwies.
Derselbe Review berichtete auch über eine Untergruppe von Patienten mit ARDS (drei Studien). Eine kleine RCT an 24 Patienten, die zwei Tage lang eine niedrigere Dosis Methylprednisolon einnahmen , zeigte eine mögliche Verbesserung des ARDS; Zwei größere Studien zeigten jedoch bei kritisch kranken Patienten mit Lungenversagen nur geringe oder keine Wirkung.
Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass trotz des weit verbreiteten Einsatzes von Kortikosteroiden während des SARS-Ausbruchs schlüssige Beweise für den Nutzen fehlten und dass die Verabreichung von Steroiden zu Beginn des Krankheitsprozesses, bevor die Virusreplikation unter Kontrolle ist, zu einer Verzögerung der Viruseliminierung führen könnte.
Andere Überlegungen
Das Gremium erachtete die Vertrauenswürdigkeit der direkten Evidenz aufgrund von Bedenken hinsichtlich des Risikos von Verzerrungen, Inkonsistenzen und Ungenauigkeiten als sehr gering. Das Gremium stützte seine Entscheidung, den Einsatz von Kortikosteroiden bei Krankenhauseinweisungen unter Auflagen zu empfehlen , auf indirekte Erkenntnisse aus der systematischen Überprüfung zu SARS-CoV.
Schlussfolgerungen und Forschungsbedarf
Da es sich bei einer COVID-19-Infektion in den meisten Fällen um eine selbstlimitierende Viruserkrankung handelt , entwickelt sich bei einer kleinen Untergruppe von Patienten eine COVID-19-Pneumonie und ein ARDS. Basierend auf begrenzten Daten zu anderen Coronaviren gibt es keinen klaren Nutzen und potenziellen Schaden von Kortikosteroiden .
Sorgfältig konzipierte RCTs und prospektive Ergebnisregister sind erforderlich, um die Dosis, den Weg, den Zeitpunkt und die Dauer einer solchen Behandlung zu bestimmen, um eine klinische Verschlechterung zu verhindern und die potenziellen Schäden, die mit ihrer Anwendung verbunden sind, besser zu verstehen. Wenn eine Person ein Steroid (inhalativ oder systemisch) aus einer anderen Indikation (z. B. Asthma) einnimmt, sollte die Einnahme des Steroids fortgesetzt werden.
| Empfehlung 6 . Bei Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, empfiehlt das IDSA-Leitliniengremium Tocilizumab nur im Rahmen einer klinischen Studie . (Wissenslücke). |
Zusammenfassung der Beweise
Studien, die über die Pathogenese von SARS und MERS-CoV berichten, deuten auf eine Freisetzung proinflammatorischer Zytokine , einschließlich Interleukin-6 (IL-6), während der klinischen Erkrankung hin. Unsere Suche identifizierte eine Studie, die über 21 schwer oder kritisch erkrankte Patienten mit einer COVID-19-Infektion berichtete, die mit Tocilizumab , einem IL-6-Blocker, behandelt wurden. Diese Studie hatte keine Kontrollgruppe. Um eine Kontrollgruppenrate bei Patienten abzuschätzen, die keine Tocilizumab-Behandlung erhielten, haben Xu et al. beschrieb die Ergebnisse von Yang 2020, die eine anfängliche Sterblichkeitsrate von 60 % bei kritisch kranken Patienten und 11 % bei schwerkranken Patienten auf der Intensivstation nahelegten.
Vorteile
Wir schätzen, dass Patienten in Xu 2020 (21 Patienten, 4 kritisch und 17 schwer) je nach Schweregrad ein anfängliches Mortalitätsrisiko von 20 % haben würden. Daher könnte die Behandlung mit Tocilizumab die Mortalität verringert haben, da bei 21 Patienten keine Todesfälle gemeldet wurden. Diese Schlussfolgerung bleibt jedoch höchst unsicher , da es an zeitgleicher Kontrolle oder Anpassungen für Störfaktoren mangelt. Von 21 Patienten wurden 19 aus dem Krankenhaus entlassen, was auf eine klinische Versagensrate von 9,5 % bei der klinischen Verbesserung der CT-Scan-Befunde schließen lässt.
Schaden
Xu et al. Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet. Allerdings besteht bei Patienten, die Tocilizumab erhalten, häufig ein erhöhtes Risiko für schwere Infektionen (bakterielle, virale, invasive Pilzinfektionen und Tuberkulose) und eine Reaktivierung von Hepatitis B. Fälle von Anaphylaxie, schweren allergischen Reaktionen, schweren Leberschäden und Leberversagen sowie Darmperforationen nach Tocilizumab-Gabe bei Patienten ohne COVID-19-Infektionen.
Tocilizumab wird nicht durch das Cytochrom-P450-Isoenzymsystem metabolisiert. Es wurde jedoch gezeigt, dass erhöhte IL-6-Spiegel, die bei Entzündungszuständen beobachtet werden, diese Enzyme hemmen und den Arzneimittelstoffwechsel über diese Wege verlangsamen. Da der 3A4-Weg für den Metabolismus vieler häufig verwendeter Arzneimittel verantwortlich ist, kann die Verabreichung von IL-6-Inhibitoren wie Tocilizumab den Metabolismus von Arzneimitteln erhöhen, die das Cytochrom-P450-System nutzen.
Andere Überlegungen
Das Gremium kam zu dem Schluss, dass die allgemeine Vertrauenswürdigkeit der Evidenz aufgrund von Bedenken hinsichtlich eines hohen Risikos einer Verzerrung aufgrund von Verwirrung, Indirektheit und Ungenauigkeit sehr gering sei.
Schlussfolgerungen und Forschungsbedarf
Das Leitliniengremium empfahl Tocilizumab nur im Rahmen einer klinischen Studie . Weitere klinische Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit der Tocilizumab-Behandlung bei Patienten mit COVID-19 zu erforschen.
| Empfehlung 7. Bei Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, empfiehlt das IDSA-Leitliniengremium COVID-19-Rekonvaleszenzplasma im Rahmen einer klinischen Studie . (Wissenslücke). |
Zusammenfassung der Beweise
Unsere Suche identifizierte zwei Fallserien mit insgesamt 15 Patienten, die über Ergebnisse wie Mortalität, das Ausbleiben einer klinischen Besserung (wie aus der Notwendigkeit einer kontinuierlichen mechanischen Beatmung abgeleitet) und behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse bei den Patienten berichteten. mit einer COVID-19-Infektion ins Krankenhaus eingeliefert.
Alle fünf Patienten in Shen 2020 wurden zum Zeitpunkt der Behandlung mechanisch beatmet, verglichen mit drei von zehn Patienten in der Studie von Duan et al. Duan 2020 umfasste einen Vergleich der 10 behandelten Patienten mit 10 historischen Kontrollpatienten hinsichtlich Alter, Geschlecht und Schwere der Erkrankung. In beiden Studien fehlte eine Anpassung für kritische Störfaktoren, einschließlich Co-Behandlungen, Ausgangsmerkmale, Schwere der Erkrankung und Zeitpunkt der Plasmaverabreichung.
Vorteile
Im Vergleich zu einer Sterblichkeitsrate von 30 % in der historischen Kontrolle (3/10) wurden bei Patienten, die COVID-19-Rekonvaleszenzplasma erhielten, keine Todesfälle gemeldet. Von acht Patienten in beiden Studien mit mechanischer Beatmung zum Zeitpunkt der Behandlung waren 50 % (n = 4) zum Zeitpunkt der Datenerhebung extubiert.
Schaden
Bei 10 Patienten wurden nach einer COVID-19-Rekonvaleszenten-Transfusion keine schwerwiegenden Nebenwirkungen oder Sicherheitsereignisse registriert.
Andere Überlegungen
Das Gremium war sich einig, dass die Gesamtsicherheit der Evidenz aufgrund von Bedenken hinsichtlich des Risikos von Verzerrungen und Ungenauigkeiten sehr gering ist. Die Fortsetzung der mechanischen Beatmung wurde als Ersatz für das Ausbleiben einer klinischen Besserung herangezogen; Das Gremium erkannte jedoch die Bedeutung des Zeitrahmens für die Extubation, indem es ihn mit einer Plasmatransfusion in Verbindung brachte. Angesichts der begrenzten Informationen zur Extubationszeit erkannte das Gremium eine zusätzliche Wissenslücke bei der Bewertung dieses Ergebnisses.
Schlussfolgerungen und Forschungsbedarf
Das Leitliniengremium empfiehlt COVID-19-Rekonvaleszentenplasma im Rahmen einer klinischen Studie . Weitere klinische Studien sind erforderlich, um die Forschung zur Behandlung von COVID-19-Rekonvaleszentenplasma bei Patienten mit COVID-19 zu informieren.
Das Gremium äußerte das übergeordnete Ziel, Patienten für laufende Studien zu rekrutieren, die dringend benötigte Beweise für die Wirksamkeit und Sicherheit verschiedener Therapien für COVID-19 liefern würden.
Das Gremium kam zu dem Schluss, dass bei Berücksichtigung eines expliziten Kompromisses zwischen dem höchst unsicheren Nutzen und dem vermuteten mutmaßlichen Schaden dieser Therapeutika kein positiver Nettonutzen erzielt wurde und negativ sein könnte (Risiko eines übermäßigen Schadens).
Das Gremium erkennt an, dass die Patientenrekrutierung in RCTs für viele Anbieter an vorderster Front aufgrund des begrenzten Zugangs und der eingeschränkten Infrastruktur möglicherweise nicht möglich ist. Wo der Zugang zu klinischen Studien fehlt, fördern wir die Einrichtung lokaler oder gemeinschaftlicher Register, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln systematisch zu bewerten und so zur Wissensbasis beizutragen. Jeder Arzt kann durch ein lokales Register oder andere Datenerfassungsbemühungen dazu beitragen, unser Verständnis dieser Krankheit zu verbessern.
Diskussion
Bei Epidemien wie der aktuellen COVID-19-Pandemie, wenn es keine klinisch erprobten Behandlungen gibt, geht der Trend dahin, Medikamente zu verwenden, die auf antiviraler In-vitro-Aktivität oder entzündungshemmender Wirkung oder begrenzten Beobachtungsstudien basieren. Es ist ratsam, während einer Epidemie Beobachtungsstudien durchzuführen, diese verfügen jedoch häufig nicht über gleichzeitige Kontrollen, bergen ein erhebliches Risiko einer Verzerrung und verwenden Ersatzergebnisse wie die Virusclearance anstelle von für den Patienten wichtigen Ergebnissen.
Anschließend erwiesen sich Medikamente, die aufgrund von In-vitro-Studien und Beobachtungsstudien für andere Krankheiten als wirksam galten, in klinischen Studien als unwirksam .
Aufgrund der verständlichen Dringlichkeit der Datenproduktion, -synthese und -verbreitung während der aktuellen Pandemie ist eine deutliche Zunahme der beschleunigten Veröffentlichung von Studien zu verzeichnen. Zusätzlich zu den wohlbekannten Bedenken, die unsere Gewissheit hinsichtlich der verfügbaren Beweise beeinträchtigen können, kann es weitere Probleme geben, die letztendlich die Zuverlässigkeit dieser Beweise beeinflussen, darunter:
1) Die Vermeidung der üblichen Forschungsschritte, Einbeziehung derselben Patienten in mehrere Studien.
2) Eingeschränkter Peer-Review-Prozess (die übliche Sorgfaltspflicht von Redakteuren und Gutachtern wird verdrängt, was zu unbeabsichtigten Fehlern in Daten und Berechnungen, unvollständiger Berichterstattung über Methoden und Ergebnisse sowie einer Unterschätzung der Grenzen der Studie führen kann).
3) Größeres Potenzial für Publikationsbias (im Interesse der Präsentation vielversprechender Daten und im Wettlauf um Anerkennung besteht möglicherweise eine größere Neigung, positive Ergebnisse zu veröffentlichen und negative zu ignorieren). Der Umfang und die Auswirkungen dieser Überlegungen bleiben ungewiss, wurden jedoch bei der Entwicklung dieser Leitlinien berücksichtigt.
Trotz dieser Einschränkungen basierten die Empfehlungen auf Erkenntnissen aus den besten verfügbaren klinischen Studien mit patientenrelevanten Endpunkten. Das Gremium kam zu dem Schluss, dass bei Berücksichtigung eines expliziten Kompromisses zwischen höchst unsicheren Vorteilen (z. B. konnte das Gremium nicht bestätigen, dass HCQ die virale Heilung steigert oder die Mortalität verringert) und mutmaßlichen Schäden (QT-Verlängerung und pharmakologische Wechselwirkungen) kein positiver Nettonutzen erzielt wurde und könnte möglicherweise negativ sein (Risiko übermäßiger Schäden).
Auch die Sicherheit von Medikamenten zur Behandlung von COVID-19 wurde nicht untersucht, insbesondere bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, immunsuppressiven Erkrankungen oder schwerkranken Patienten mit Multiorganversagen.
Medikamente wie Azithromycin und Hydroxychloroquin können eine QT-Verlängerung und lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen verursachen.
Steroide und IL-6-Inhibitoren können immunsuppressiv sein und möglicherweise das Risiko von Sekundärinfektionen erhöhen. Steroide können langfristige Nebenwirkungen wie Osteonekrose verursachen.
Da das Gremium nicht feststellen konnte, ob der Nutzen dieser Behandlungen den Schaden überwiegt, wäre es ethisch und umsichtig, COVID-19-Patienten in klinische Studien aufzunehmen, anstatt klinisch unbewiesene Therapien anzuwenden. Derzeit laufen mehrere Studien, einige davon mit adaptivem Design, die möglicherweise schnell drängende Fragen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Medikamenten bei der Behandlung von Patienten mit COVID-19 beantworten können.
Wir sind uns bewusst, dass die Patientenrekrutierung in RCTs für viele Anbieter an vorderster Front aufgrund des begrenzten Zugangs und der eingeschränkten Infrastruktur möglicherweise nicht möglich ist. Wo der Zugang zu klinischen Studien fehlt, empfehlen wir die Einrichtung lokaler oder gemeinschaftlicher Register zur systematischen Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln, um zur Wissensbasis beizutragen.
Ohne solche Beurteilungen führen wir den Erfolg häufig auf Medikamente und das Scheitern auf die Krankheit (COVID-19) zurück.
Während einer solchen Pandemie müssen die Hindernisse für die Durchführung von Studien und die Aufnahme von Patienten in Studien für bereits überlastete Anbieter an vorderster Front minimiert werden und gleichzeitig die Rechte und Sicherheit der Patienten gewährleistet werden.
Für klinische Studien und Beobachtungsstudien ist es von entscheidender Bedeutung, standardisierte und praktische A-priori- Definitionen von Patientenpopulationen, klinischen Syndromen, Schweregrad der Erkrankung und Ergebnissen festzulegen. Beobachtungs- und nichtexperimentelle Studien können manchmal Fragen beantworten, die in Studien nicht beantwortet werden, es besteht jedoch weiterhin Bedarf an standardisierten Definitionen.
Bei klinischen Syndromen ist es wichtig, klar zwischen asymptomatischer Übertragung, Infektion der oberen Atemwege und Infektion der unteren Atemwege zu unterscheiden.
Der Schweregrad der Erkrankung sollte angemessen definiert werden, indem leicht verfügbare klinische Kriterien für Organversagen im Endstadium verwendet werden, wie z. B. der Grad des Atemversagens unter Verwendung der Sa02- oder Fi02:Pa02-Verhältnisse für Infektionen der unteren Atemwege, im Gegensatz zu Schweregradbestimmungen, die auf dem Ort basieren, wie z Aufnahme auf die Intensivstation, was zu Verzerrungen aufgrund von Ressourcenbeschränkungen (z. B. Bettenverfügbarkeit) oder regionalen/institutionellen Praxismustern führen kann.
Bei den Ergebnissen von Prophylaxestudien sollte das primäre Ziel die Prävention von Infektionen sein und bei therapeutischen Studien patientenzentrierte Ergebnisse wie eine Verringerung der Mortalität (sowohl kurz- als auch langfristig).
Studien sollten auch Behandlungen bei Hochrisikopopulationen oder speziellen Populationen wie immungeschwächten Patienten, Menschen mit HIV, Patienten mit kardiovaskulären Komorbiditäten und schwangeren Frauen untersuchen.
Das Gremium äußerte das übergeordnete Ziel, Patienten für laufende Studien zu rekrutieren, die dringend benötigte Beweise für die Wirksamkeit und Sicherheit verschiedener Therapien für COVID-19 liefern würden.
Dabei handelt es sich um eine „lebende“ Richtlinie, die regelmäßig aktualisiert wird, sobald neue Daten auftauchen. Aktualisierungen und Änderungen der Leitlinien werden auf der IDSA-Website veröffentlicht.
