Sfondo
I primi casi di malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) sono stati segnalati a Wuhan, in Cina, all’inizio di dicembre 2019; ora è noto che è causato da un nuovo beta-coronavirus , denominato sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS). CoV-2). Nell’arco di pochi mesi, il COVID 19 è diventato una pandemia a causa della sua trasmissibilità, diffondendosi attraverso i continenti con un numero di casi e decessi in aumento ogni giorno.
Sebbene la maggior parte delle persone infette presenti una malattia lieve (80%+), il 14% ha una malattia grave e il 5% ha una malattia critica, inclusa la ventilazione invasiva dovuta alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS).
La mortalità sembra essere più comune nelle persone anziane e in quelle con comorbilità, come malattie polmonari croniche, malattie cardiovascolari e diabete; anche i giovani senza comorbilità sembrano essere a rischio di malattie gravi, tra cui insufficienza multiorgano e morte.
Vi è stato un numero crescente di studi pubblicati rapidamente online e su riviste accademiche; tuttavia, alcuni di questi potrebbero essere di qualità limitata e sono stati pubblicati in precedenza senza una sufficiente revisione tra pari. È necessaria una valutazione critica degli studi esistenti per determinare se le prove esistenti sono sufficienti a supportare le strategie di gestione attualmente proposte.
Data la rapida diffusione globale della SARS CoV-2 e la difficoltà per i fornitori di prima linea e i politici, sovraccarichi, di rimanere aggiornati sulla letteratura emergente, IDSA ha riconosciuto la necessità di sviluppare una guida rapida per il trattamento di COVID -19. Il panel delle linee guida ha utilizzato un processo metodologicamente rigoroso per valutare le migliori evidenze disponibili e fornire raccomandazioni sul trattamento.
Sono inoltre in fase di sviluppo due ulteriori linee guida sui test diagnostici e sulla prevenzione delle infezioni. Queste linee guida verranno aggiornate frequentemente man mano che la letteratura sostanziale diventa disponibile e accessibile in un’interfaccia web e dispositivo facile da navigare: http://www.idsociety.org/covid19guidelines.
L’ obiettivo di queste raccomandazioni è informare pazienti, medici e altri operatori sanitari fornendo le ultime prove disponibili.
Sintesi
Il COVID-19 è una pandemia con un’incidenza crescente di infezioni e decessi. Molte terapie farmacologiche vengono utilizzate o prese in considerazione per il trattamento. Data la rapidità della letteratura emergente, IDSA ha sentito il bisogno di sviluppare linee guida aggiornate e basate sull’evidenza per supportare pazienti, medici e altri operatori sanitari nelle loro decisioni riguardanti il trattamento e la gestione dei pazienti con infezione da COVID-19.
Le raccomandazioni sono riassunte di seguito con commenti relativi alle linee guida di pratica clinica per il trattamento e la gestione di COVID-19. Una descrizione dettagliata del contesto, dei metodi, della sintesi delle evidenze e delle motivazioni a sostegno di ciascuna raccomandazione, nonché delle esigenze di ricerca, è reperibile online nel testo completo.
In sintesi, secondo la metodologia GRADE, le raccomandazioni sono etichettate come “forti” o “condizionate”. La parola "raccomandare" indica raccomandazioni forti e "suggerire" indica raccomandazioni condizionate.
Nelle situazioni in cui si riteneva che gli interventi promettenti non avessero prove sufficienti di beneficio per supportarne l’uso e con potenziali danni o costi apprezzabili, il gruppo di esperti ne ha raccomandato l’uso nel contesto di una sperimentazione clinica .
Queste raccomandazioni riconoscono l’attuale “gap di conoscenze” e mirano a evitare raccomandazioni favorevoli premature per interventi potenzialmente inefficaci o dannosi.
| Raccomandazione 1. Tra i pazienti che sono stati ricoverati in ospedale con COVID-19, il pannello delle linee guida IDSA raccomanda l’idrossiclorochina/clorochina nel contesto di uno studio clinico . (Lacuna di conoscenza). |
| Raccomandazione 2 . Tra i pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19, il pannello delle linee guida IDSA raccomanda l’idrossiclorochina/clorochina più azitromicina solo nel contesto di uno studio clinico . (Lacuna di conoscenza). |
Sintesi delle prove
Due studi randomizzati di pazienti COVID confermati con polmonite lieve (ad es., TAC positiva senza necessità di ossigeno) o infezione non grave ricoverati in ospedale trattati con idrossiclorochina (HCQ) hanno riportato mortalità a 14 giorni, progressione clinica (progressione radiologica sulla tomografia computerizzata), miglioramento, fallimento della clearance virologica (CRP) ed eventi avversi (entrambi)
Inoltre, abbiamo identificato quattro pubblicazioni che descrivono tre studi di trattamento combinato con HCQ più azitromicina (AZ) tra pazienti ospedalizzati con COVID-19 che riportavano esiti di mortalità, fallimento della clearance virologica (valutata con test PCR) ed eventi avversi (es. prolungamento dell’intervallo QT che porta alla sospensione del trattamento).
Benefici
Le migliori prove attualmente disponibili non hanno potuto dimostrare o escludere un effetto benefico dell’HCQ sulla progressione clinica di COVID-19 (come dedotto dai risultati radiologici; RR: 0,61; IC 95%: 0,26, 1,43; vedere Figura s2), o nella clearance mediante test PCR, sebbene una percentuale leggermente superiore nel gruppo HCQ abbia riscontrato un miglioramento clinico (RR: 1,47; IC 95% 1,02, 2,11).
Tuttavia, la certezza delle prove è stata valutata come molto bassa , principalmente a causa delle piccole dimensioni del campione (dati scarsi), dei co-interventi e del rischio di bias dovuto a limitazioni metodologiche. Inoltre, gli esiti selezionati dovrebbero essere considerati indiretti, poiché importanti esiti sui pazienti (ad esempio mortalità, tasso di progressione verso ARDS e necessità di ventilazione meccanica) non erano disponibili.
Gli studi che hanno valutato l’aggiunta di azitromicina all’HCQ hanno fornito confronti indiretti tra la mancata clearance virologica e i controlli storici. Il rischio di mortalità osservato tra i pazienti trattati con HCQ + AZ durante la degenza ospedaliera è stato del 3,4% (6/175 pazienti). Tuttavia, nel manoscritto non è stato fornito un tasso di mortalità stimato in una coorte non trattata.
Rispetto alla mancanza di eliminazione virale nei controlli storici (100% di fallimento virologico), 12 pazienti sintomatici sono stati confrontati al giorno 5 o 6 da un ospedale separato in Francia. I pazienti trattati con HCQ + AZ hanno manifestato un numero numericamente inferiore di casi di fallimento virologico (43% di fallimento virologico combinato; 29/71 pazienti).
C’è una certezza molto bassa in questo confronto degli effetti del trattamento, principalmente a causa di un bias di selezione del rischio molto elevato, che rende altamente incerta qualsiasi affermazione di efficacia. Inoltre, fare affidamento su esiti intermedi come l’eliminazione virale per determinare esiti importanti per il paziente (inclusa la riduzione dello sviluppo di polmonite, il ricovero in ospedale o il ricovero in terapia intensiva o la necessità di intubazione) aggiunge un altro livello di imprecisione.
Danno
Due studi hanno descritto un significativo prolungamento dell’intervallo QT in 10 dei 95 pazienti trattati, con conseguente aumento dell’intervallo QT superiore a 500 ms o interruzione del trattamento con HCQ/AZ, illustrando l’alto rischio di aritmie clinicamente rilevanti. per questo trattamento. Inoltre, sono stati pubblicati anche diversi casi clinici di prolungamento dell’intervallo QT correlato all’idrossiclorochina.
In un altro studio prospettico di coorte su 224 pazienti affetti da LES non infetti da COVID che hanno ricevuto clorochina o idrossiclorochina per le cure di routine, effetti collaterali gastrointestinali si sono verificati nel 7% dei pazienti [21].
Sono stati pubblicati numerosi casi clinici che citano il rischio di prolungamento dell’intervallo QT, torsione di punta e tachicardia ventricolare in pazienti trattati con azitromicina da sola . In un ampio studio di coorte, i pazienti che assumevano un ciclo di cinque giorni di azitromicina avevano un rischio maggiore di morte cardiaca improvvisa con un rapporto di rischio di 2,71 (1,58-4,64) rispetto a 0,85 (0,45-1,60), rispetto ai pazienti che non avevano ricevuto antibiotici. o amoxicillina, rispettivamente.
Dato l’ effetto cumulativo sulla conduzione cardiaca osservato con idrossiclorochina e azitromicina, se questa combinazione fosse utilizzata nel contesto di uno studio clinico, sarebbe indicato il monitoraggio dell’ECG al basale e di follow-up, nonché un attento monitoraggio di altri farmaci concomitanti noti per causare un prolungamento della conduzione cardiaca. l’intervallo QT.
La clearance renale rappresenta il 15-25% della clearance totale dell’idrossiclorochina, tuttavia non sono raccomandati aggiustamenti della dose in base all’etichetta della confezione. La clorochina e l’idrossiclorochina sono metabolizzate dagli isoenzimi 2C8, 2D6 e 3A4 del citocromo P450 , pertanto gli inibitori e gli induttori di questi enzimi possono alterare la farmacocinetica di questi agenti.
I fornitori sono incoraggiati a visitare risorse come il sito web appena creato, https://www.covid19-druginteractions.org/ per assistere nella valutazione e nella gestione delle interazioni farmacologiche con gli agenti sperimentali attuali ed emergenti per COVID-19.
L’azitromicina presenta un basso rischio di interazioni con il citocromo P450; Tuttavia, ulteriori eventi avversi farmacologici, inclusi effetti gastrointestinali e prolungamento dell’intervallo QT, devono essere attentamente considerati, soprattutto in ambito ambulatoriale, dove il monitoraggio frequente dell’ECG non è fattibile.
Altre considerazioni
Il panel ha convenuto che la certezza complessiva delle prove era molto bassa a causa del rischio di bias, incoerenza, indirettezza, imprecisione e bias di pubblicazione.
Conclusioni ed esigenze di ricerca
Il pannello delle linee guida raccomanda che l’uso dell’HCQ o della combinazione HCQ + AZ sia utilizzato solo nel contesto di uno studio clinico.
Questa raccomandazione non riguarda l’uso dell’azitromicina per la polmonite batterica secondaria nei pazienti con infezione da COVID-19. Sono necessari ulteriori studi randomizzati controllati e registri di risultati prospettici per informare la ricerca sul trattamento con HCQ da solo o in combinazione con azitromicina per i pazienti con COVID-19.
| Raccomandazione 3 . Tra i pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19, il pannello delle linee guida IDSA raccomanda la combinazione di lopinavir/ritonavir solo nel contesto di uno studio clinico . (Lacuna di conoscenza). |
Sintesi delle prove
Un RCT e due casi di studio hanno riportato il trattamento combinato lopinavir/ritonavir per pazienti ospedalizzati con COVID-19. Cao et al. hanno randomizzato 199 pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave a ricevere un trattamento con lopinavir/ritonavir in aggiunta alla cura standard (n = 99) o alla sola cura standard (n = 100) per 14 giorni. Lo studio ha riportato i seguenti risultati: mortalità, mancato miglioramento clinico (misurato tramite una scala a 7 punti o dimissione ospedaliera) ed eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento.
Benefici
Sulla base di un’analisi Intention-to-treat modificata, il trattamento con lopinavir/ritonavir non è riuscito a mostrare o escludere un effetto benefico sulla mortalità (RR: 0,67; IC 95%: 0,38, 1,17) o sul miglioramento clinico (RR: 0,78; 95% CI: 0,63, 2,20).
Danno
Quasi il 14% dei pazienti trattati con lopinavir/ritonavir non è stato in grado di completare l’intero ciclo di dosaggio di 14 giorni principalmente a causa di eventi avversi gastrointestinali , tra cui anoressia, nausea, disturbi addominali o diarrea, nonché due eventi avversi gravi di gastrite acuta. Due destinatari hanno avuto anche eruzioni cutanee autolimitanti.
Il rischio di danno epatico, pancreatite, gravi eruzioni cutanee, prolungamento dell’intervallo QT e il potenziale di molteplici interazioni farmacologiche dovute all’inibizione del CYP3A sono ben documentati con questa combinazione di farmaci.
Altre considerazioni
Il panel ha scelto di riportare la propria decisione sulla base dell’RCT. Il gruppo di esperti ha stabilito che la certezza delle prove è molto bassa a causa del rischio di bias (mancanza di accecamento) e di imprecisione. Nello studio clinico randomizzato condotto da Cao et al, il gruppo che ha ricevuto lopinavir/ritonavir e il gruppo non hanno avuto tassi simili di carie virale. Questa scoperta suggerisce che lopinavir/ritonavir non ha un effetto antivirale misurabile, il suo presunto meccanismo d’azione
Conclusioni ed esigenze di ricerca
Il pannello delle linee guida raccomanda l’uso di lopinavir/ritonavir solo nel contesto di uno studio clinico . Sono necessari ulteriori studi clinici o registri di risultati prospettici per informare la ricerca per il trattamento con lopinavir/ritonavir e altri inibitori della proteasi dell’HIV-1 per i pazienti con COVID-19.
| Raccomandazione 4 . Tra i pazienti ricoverati in ospedale con polmonite COVID-19, il pannello delle linee guida IDSA suggerisce di non utilizzare corticosteroidi . (Raccomandazione condizionata, certezza dell’evidenza molto bassa). |
| Raccomandazione 5 . Tra i pazienti ricoverati in ospedale con ARDS a causa di COVID-19, il pannello delle linee guida IDSA raccomanda l’uso di corticosteroidi nel contesto di uno studio clinico . (Lacuna di conoscenza). |
Sintesi delle prove
Non sono stati trovati studi che esaminino specificamente il ruolo degli steroidi nel trattamento dell’infezione acuta da COVID-19. I corticosteroidi sono stati ampiamente utilizzati in Cina per prevenire lo sviluppo di ARDS nei pazienti con polmonite COVID-19. Quattro studi di coorte retrospettivi hanno esaminato vari interventi durante l’epidemia di COVID-19 nell’area di Wuhan.
Gli studi mostrano variabilità nel beneficio dell’uso di corticosteroidi. Le limitazioni dello studio includono: 1) informazioni critiche non riportate sul rischio basale/polmonite grave/ARDS; 2) confusione per indicazione; 3) analisi non corretta; 4) periodo di malattia non indicato; 5) grande variabilità nei trattamenti somministrati. A causa di queste limitazioni, non è stato considerato possibile un ragionevole sforzo congiunto per determinare il possibile effetto del trattamento.
Benefici e danni
Il gruppo di esperti ha stabilito che, a causa della limitazione dei dati diretti sul COVID-19, sarebbero state prese in considerazione anche le prove indirette dell’epidemia di SARS del 2003 e di MERS. Una revisione sistematica ha riportato 15 studi, 13 dei quali non erano conclusivi sui benefici dei corticosteroidi. Un RCT ha riferito che le cariche virali del SARS-CoV-1 hanno mostrato una clearance virale ritardata associata all’uso di corticosteroidi.
La stessa revisione ha riportato anche un sottogruppo di pazienti con ARDS (tre studi). Un piccolo studio randomizzato su 24 pazienti che utilizzavano una dose più bassa di metilprednisolone per due giorni ha mostrato un possibile miglioramento dell’ARDS; Tuttavia, due studi più ampi hanno mostrato effetti scarsi o nulli nei pazienti critici con insufficienza polmonare.
Gli autori hanno concluso che, nonostante l’uso diffuso di corticosteroidi durante l’epidemia di SARS, mancavano prove conclusive di benefici e che la somministrazione di steroidi nelle fasi iniziali del processo patologico prima che la replicazione virale fosse controllata può portare a un ritardo nell’eliminazione virale.
Altre considerazioni
Il gruppo di esperti ha ritenuto che la certezza delle prove dirette fosse molto bassa a causa del rischio di parzialità, incoerenza e imprecisione. Il panel ha basato la sua decisione di raccomandare condizionatamente l’uso di corticosteroidi tra i pazienti ricoverati in ospedale sui risultati indiretti della revisione sistematica sulla SARS-CoV.
Conclusioni ed esigenze di ricerca
Poiché l’infezione da COVID-19 è una malattia virale autolimitante nella maggior parte dei casi, un piccolo sottogruppo di pazienti progredisce dalla polmonite da COVID-19 allo sviluppo di ARDS. Sulla base di dati limitati provenienti da altri coronavirus, non vi è alcun chiaro beneficio o potenziale danno derivante dai corticosteroidi .
Sono necessari studi randomizzati attentamente progettati e registri di risultati prospettici per determinare la dose, la via, i tempi e la durata di tale trattamento nel prevenire il deterioramento clinico e per comprendere meglio i potenziali danni associati al suo utilizzo. Se una persona sta assumendo uno steroide (per via inalatoria o sistemica) per un’altra indicazione (ad esempio, asma), è necessario continuare la terapia con lo steroide.
| Raccomandazione 6 . Tra i pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19, il pannello delle linee guida IDSA raccomanda tocilizumab solo nel contesto di uno studio clinico . (Lacuna di conoscenza). |
Sintesi delle prove
Gli studi che riportano la patogenesi della SARS e del MERS-CoV suggeriscono un rilascio di citochine proinfiammatorie , comprese le interleuchine-6 (IL-6) durante la malattia clinica. La nostra ricerca ha identificato uno studio che riportava 21 pazienti gravi o critici con infezione da COVID-19 trattati con tocilizumab , un bloccante dell’IL-6. Questo studio non prevedeva un gruppo di controllo. Per stimare un tasso del gruppo di controllo nei pazienti che non hanno ricevuto il trattamento con tocilizumab, Xu et al. hanno descritto i risultati di Yang 2020, che suggeriscono un tasso di mortalità iniziale del 60% nei pazienti critici e dell’11% nei pazienti gravemente malati ricoverati in terapia intensiva.
Benefici
Stimiamo che i pazienti nello Xu 2020 (21 pazienti, 4 critici e 17 gravi) avrebbero un rischio di mortalità iniziale del 20% a seconda della gravità. Pertanto, il trattamento con tocilizumab potrebbe aver ridotto la mortalità poiché non sono stati segnalati decessi in 21 pazienti. Tuttavia, questa conclusione rimane altamente incerta data la mancanza di controlli contemporanei o di aggiustamenti per fattori confondenti. Dei 21 pazienti, 19 sono stati dimessi dall’ospedale, suggerendo un tasso di fallimento clinico del 9,5% per il miglioramento clinico dei risultati della TC.
Danno
Xu et al. non sono stati segnalati eventi avversi gravi. Tuttavia, i pazienti che ricevono tocilizumab sono spesso a maggior rischio di infezioni gravi (infezioni batteriche, virali, fungine invasive e tubercolosi) e di riattivazione dell’epatite B. Casi di anafilassi, reazioni allergiche gravi, gravi danni epatici e insufficienza epatica e perforazione intestinale dopo la somministrazione di tocilizumab in pazienti senza infezioni da COVID-19.
Tocilizumab non viene metabolizzato dal sistema isoenzimatico del citocromo P450, tuttavia, è stato dimostrato che livelli elevati di IL-6 osservati negli stati infiammatori inibiscono questi enzimi, rallentando il metabolismo del farmaco attraverso queste vie. Poiché la via 3A4 è responsabile del metabolismo di molti farmaci comunemente usati, la somministrazione di inibitori dell’IL-6 come tocilizumab può aumentare il metabolismo dei farmaci che utilizzano il sistema del citocromo P450.
Altre considerazioni
Il panel ha stabilito che la certezza complessiva delle prove era molto bassa a causa dei timori di un alto rischio di bias dovuto a confusione, indirettazza e imprecisione.
Conclusioni ed esigenze di ricerca
Il panel delle linee guida raccomandava tocilizumab solo nel contesto di uno studio clinico . Sono necessari ulteriori studi clinici per informare la ricerca sull’efficacia del trattamento con tocilizumab per i pazienti con COVID-19.
| Raccomandazione 7. Tra i pazienti che sono stati ricoverati in ospedale con COVID-19, il pannello delle linee guida IDSA raccomanda il plasma convalescente COVID-19 nel contesto di uno studio clinico . (Lacuna di conoscenza). |
Sintesi delle prove
La nostra ricerca ha identificato due serie di casi su un totale di 15 pazienti che hanno riportato esiti di mortalità, mancato miglioramento clinico (come dedotto dalla necessità di ventilazione meccanica continua) ed eventi avversi correlati al trattamento tra i pazienti. ricoverato in ospedale con infezione da COVID-19.
Tutti e cinque i pazienti nello Shen 2020 erano ventilati meccanicamente al momento del trattamento rispetto a tre pazienti su 10 nello studio di Duan et al. Duan 2020 ha incluso un confronto tra i 10 pazienti trattati e 10 pazienti di controllo storici per età, sesso e gravità della malattia. Entrambi gli studi mancavano di aggiustamenti per i fattori confondenti critici, inclusi i co-trattamenti, le caratteristiche basali, la gravità della malattia e i tempi di somministrazione del plasma.
Benefici
Rispetto a un tasso di mortalità del 30% nel controllo storico (3/10), non sono stati segnalati decessi tra i pazienti trattati con plasma convalescente COVID-19. Degli otto pazienti in entrambi gli studi sulla ventilazione meccanica al momento del trattamento, il 50% (n = 4) era stato estubato al momento della raccolta dei dati.
Danno
Tra i 10 pazienti, non sono state registrate reazioni avverse gravi o eventi di sicurezza dopo la trasfusione da convalescente COVID-19.
Altre considerazioni
Il panel ha convenuto che la certezza complessiva delle prove è molto bassa a causa del rischio di parzialità e imprecisione. La continuazione della ventilazione meccanica è stata utilizzata come surrogato del mancato miglioramento clinico; Tuttavia, il panel ha riconosciuto l’importanza del lasso di tempo per l’estubazione associandolo alla trasfusione di plasma. Date le informazioni limitate fornite sul tempo di estubazione, il panel ha riconosciuto un’ulteriore lacuna di conoscenze nella valutazione di questo risultato.
Conclusioni ed esigenze di ricerca
Il pannello delle linee guida raccomanda il plasma convalescente COVID-19 nel contesto di uno studio clinico . Sono necessari ulteriori studi clinici per informare la ricerca sul trattamento con plasma convalescente per i pazienti affetti da COVID-19.
Il gruppo di esperti ha espresso l’obiettivo generale di reclutare pazienti per studi in corso, che fornirebbero le prove tanto necessarie sull’efficacia e sulla sicurezza di varie terapie per COVID-19.
Il panel ha stabilito che quando si considerava un compromesso esplicito tra i benefici altamente incerti e i presunti danni di questi agenti terapeutici, un beneficio netto positivo non veniva raggiunto e poteva essere negativo (rischio di danno eccessivo).
Il panel riconosce che l’arruolamento dei pazienti negli RCT potrebbe non essere fattibile per molti operatori in prima linea a causa dell’accesso e delle infrastrutture limitati. Laddove manca l’accesso agli studi clinici, incoraggiamo la creazione di registri locali o collaborativi per valutare sistematicamente l’efficacia e la sicurezza dei farmaci per contribuire alla base di conoscenze. Ogni medico può svolgere un ruolo nel far progredire la nostra comprensione di questa malattia attraverso un registro locale o altri sforzi di raccolta dati.
Discussione
Durante le epidemie come l’attuale pandemia di COVID-19, quando non esistono trattamenti clinicamente provati, la tendenza è quella di utilizzare farmaci basati su attività antivirale in vitro, o effetti antinfiammatori, o studi osservazionali limitati. È consigliabile che gli studi osservazionali siano condotti durante un’epidemia, ma spesso non hanno controlli concomitanti, presentano un rischio significativo di bias e utilizzano risultati surrogati come l’eliminazione virale invece di risultati importanti per il paziente.
Successivamente, i farmaci considerati efficaci sulla base di studi in vitro e studi osservazionali per altre malattie si sono rivelati inefficaci negli studi clinici.
A causa della comprensibile urgenza nella produzione, sintesi e diffusione dei dati durante l’attuale pandemia, si è verificato un notevole aumento nella pubblicazione accelerata di studi. Oltre alle preoccupazioni ben consolidate che potrebbero diminuire la nostra certezza riguardo alle prove disponibili, potrebbero esserci ulteriori problemi che in definitiva influenzeranno l’affidabilità di tali prove, tra cui:
1) Evitare le consuete fasi di ricerca, includere gli stessi pazienti in diversi studi.
2) Processo di peer review limitato (la consueta due diligence di redattori e revisori viene messa da parte, il che può portare a errori involontari nei dati e nei calcoli, reporting incompleto di metodi e risultati, nonché una sottostima dei limiti dello studio).
3) Maggiore potenziale di bias di pubblicazione (nell’interesse di mostrare dati promettenti e nella corsa al riconoscimento, potrebbe esserci una maggiore inclinazione a pubblicare risultati positivi e ignorare quelli negativi). La portata e l’impatto di queste considerazioni rimangono incerti, ma sono stati riconosciuti nello sviluppo di queste linee guida.
Nonostante queste limitazioni , le raccomandazioni si basavano sulle evidenze provenienti dai migliori studi clinici disponibili con endpoint importanti per il paziente. Il panel ha stabilito che, considerando un esplicito compromesso tra benefici altamente incerti (ad esempio, il panel non ha potuto confermare che l’HCQ aumenta la cura virale o riduce la mortalità) e i danni presunti (prolungamento dell’intervallo QT e interazioni farmacologiche), non è stato ottenuto un beneficio netto positivo e potrebbe eventualmente essere negativo (rischio di danni eccessivi).
Anche la sicurezza dei farmaci usati per trattare il COVID-19 non è stata studiata, soprattutto nei pazienti con malattie cardiovascolari, condizioni immunosoppressive o in coloro che sono gravemente malati con insufficienza multiorgano.
Farmaci come l’azitromicina e l’idrossiclorochina possono causare un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie potenzialmente letali.
Gli steroidi e gli inibitori dell’IL-6 possono essere immunosoppressori e potenzialmente aumentare il rischio di infezioni secondarie. Gli steroidi possono causare effetti collaterali a lungo termine, come l’osteonecrosi.
Poiché il panel non è stato in grado di determinare se i benefici superano i danni di questi trattamenti, sarebbe etico e prudente arruolare pazienti affetti da COVID-19 in studi clinici, piuttosto che utilizzare terapie clinicamente non provate. Sono in corso numerosi studi, alcuni con disegni adattivi, che possono potenzialmente rispondere rapidamente a domande urgenti sull’efficacia e la sicurezza dei farmaci nel trattamento dei pazienti affetti da COVID-19.
Riconosciamo che l’arruolamento dei pazienti negli RCT potrebbe non essere fattibile per molti operatori in prima linea a causa dell’accesso e delle infrastrutture limitati. Laddove manca l’accesso agli studi clinici, incoraggiamo la creazione di registri locali o collaborativi per valutare sistematicamente l’efficacia e la sicurezza dei farmaci per contribuire alla base di conoscenze.
Senza tali valutazioni, spesso attribuiamo il successo ai farmaci e il fallimento alla malattia (COVID-19).
Durante una tale pandemia, gli ostacoli alla conduzione di studi e all’arruolamento di pazienti in sperimentazioni per fornitori di prima linea già sovraccarichi devono essere ridotti al minimo, garantendo al tempo stesso i diritti e la sicurezza dei pazienti.
Per le sperimentazioni cliniche e gli studi osservazionali, è fondamentale determinare definizioni standardizzate e pratiche a priori di popolazioni di pazienti, sindromi cliniche, gravità della malattia ed esiti. Gli studi osservazionali e non sperimentali possono talvolta rispondere a domande non affrontate dalle sperimentazioni, ma c’è ancora bisogno di definizioni standardizzate.
Per le sindromi cliniche , è importante distinguere chiaramente tra portatore asintomatico, infezione del tratto respiratorio superiore e infezione del tratto respiratorio inferiore.
La gravità della malattia dovrebbe essere ragionevolmente definita utilizzando criteri clinici prontamente disponibili per l’insufficienza d’organo allo stadio terminale, come il grado di insufficienza respiratoria utilizzando i rapporti Sa02 o Fi02:Pa02 per l’infezione del tratto respiratorio inferiore, in contrapposizione alle determinazioni della gravità basate sulla localizzazione, come Ammissione in terapia intensiva, che può portare a pregiudizi basati sulle limitazioni delle risorse (ad esempio, disponibilità di letti) o su modelli di pratica regionali/istituzionali.
Per i risultati degli studi di profilassi , l’obiettivo primario dovrebbe essere la prevenzione delle infezioni e per gli studi terapeutici risultati incentrati sul paziente come la riduzione della mortalità (sia a breve che a lungo termine).
Le sperimentazioni dovrebbero anche studiare trattamenti in popolazioni ad alto rischio o popolazioni speciali come pazienti immunocompromessi, persone con HIV, pazienti con comorbilità cardiovascolari e donne in gravidanza.
Il gruppo di esperti ha espresso l’obiettivo generale di reclutare pazienti per studi in corso, che fornirebbero le prove tanto necessarie sull’efficacia e sulla sicurezza di varie terapie per COVID-19.
Questa è una linea guida “viva” che verrà aggiornata frequentemente man mano che emergono nuovi dati. Aggiornamenti e modifiche alla guida saranno pubblicati sul sito web IDSA.
