Arrière-plan
Les premiers cas de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) ont été signalés à Wuhan, en Chine, début décembre 2019. On sait désormais qu’elle est causée par un nouveau bêta-coronavirus , nommé coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS). CoV-2). En quelques mois, le COVID 19 est devenu une pandémie en raison de sa transmissibilité, se propageant à travers les continents avec un nombre de cas et de décès augmentant chaque jour.
Bien que la majorité des personnes infectées présentent une maladie bénigne (80 % et plus), 14 % souffrent d’une maladie grave et 5 % souffrent d’une maladie grave, notamment une ventilation invasive due au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).
La mortalité semble être plus fréquente chez les personnes âgées et chez celles souffrant de comorbidités, telles que les maladies pulmonaires chroniques, les maladies cardiovasculaires et le diabète ; les jeunes sans comorbidités semblent également courir un risque de maladie grave, notamment de défaillance multiviscérale et de décès.
Un nombre croissant d’études ont été publiées rapidement en ligne et dans des revues universitaires ; cependant, certains d’entre eux peuvent être de qualité limitée et ont déjà été publiés sans examen suffisant par les pairs. Une évaluation critique des études existantes est nécessaire pour déterminer si les preuves existantes sont suffisantes pour soutenir les stratégies de gestion actuellement proposées.
Compte tenu de la propagation mondiale rapide du SRAS CoV-2 et de la difficulté pour les prestataires de première ligne et les décideurs politiques, surchargés, de se tenir au courant de la littérature émergente, l’IDSA a reconnu la nécessité d’élaborer des lignes directrices rapides pour le traitement du COVID-19. Le groupe d’experts a utilisé un processus méthodologiquement rigoureux pour évaluer les meilleures preuves disponibles et fournir des recommandations de traitement.
Deux lignes directrices supplémentaires sur les tests de diagnostic et la prévention des infections sont également en cours d’élaboration. Ces lignes directrices seront fréquemment mises à jour à mesure que la littérature de fond sera disponible et accessible dans une interface Web et périphérique facile à naviguer : http://www.idsociety.org/covid19guidelines.
L’ objectif de ces recommandations est d’informer les patients, les médecins et autres professionnels de la santé en fournissant les dernières preuves disponibles.
Résumé exécutif
Le COVID-19 est une pandémie caractérisée par une incidence croissante d’infections et de décès. De nombreux traitements médicamenteux sont utilisés ou envisagés pour le traitement. Compte tenu de la rapidité de la littérature émergente, l’IDSA a ressenti le besoin d’élaborer des lignes directrices mises à jour et fondées sur des preuves pour aider les patients, les médecins et autres professionnels de la santé dans leurs décisions concernant le traitement et la prise en charge des patients infectés par le COVID-19.
Les recommandations sont résumées ci-dessous avec des commentaires liés aux lignes directrices de pratique clinique pour le traitement et la prise en charge de la COVID-19. Une description détaillée du contexte, des méthodes, un résumé des preuves et des justifications à l’appui de chaque recommandation, ainsi que les besoins de recherche, sont disponibles en ligne dans le texte intégral.
En résumé, selon la méthodologie GRADE, les recommandations sont étiquetées comme « fortes » ou « conditionnelles ». Le mot « recommander » indique des recommandations fortes et « suggérer » indique des recommandations conditionnelles.
Dans les situations où les interventions prometteuses étaient considérées comme ayant des preuves insuffisantes de leurs bénéfices pour justifier leur utilisation et avec des inconvénients ou des coûts potentiellement appréciables, le groupe d’experts a recommandé leur utilisation dans le contexte d’un essai clinique .
Ces recommandations reconnaissent le « manque de connaissances » actuel et visent à éviter des recommandations favorables prématurées pour des interventions potentiellement inefficaces ou nuisibles.
| Recommandation 1. Parmi les patients admis à l’hôpital avec le COVID-19, le groupe de lignes directrices de l’IDSA recommande l’hydroxychloroquine/chloroquine dans le contexte d’un essai clinique . (Écart de connaissances). |
| Recommandation 2 . Parmi les patients admis à l’hôpital avec le COVID-19, le groupe de lignes directrices de l’IDSA recommande l’hydroxychloroquine/chloroquine plus l’azithromycine uniquement dans le contexte d’un essai clinique . (Écart de connaissances). |
Résumé de la preuve
Deux ECR portant sur des patients confirmés atteints de COVID présentant une pneumonie légère (par exemple, tomodensitométrie positive sans besoin d’oxygène) ou une infection non grave admis à l’hôpital traités à l’hydroxychloroquine (HCQ) ont rapporté une mortalité sur 14 jours, une progression clinique (progression radiologique sur tomodensitométrie), une mortalité clinique amélioration, échec de la clairance virologique (CRP) et événements indésirables (les deux)
De plus, nous avons identifié quatre publications décrivant trois essais de traitement combiné avec HCQ plus azithromycine (AZ) chez des patients hospitalisés atteints de COVID-19 rapportant des résultats de mortalité, d’échec de l’élimination virologique (évalué par test PCR) et d’événements indésirables (c’est-à-dire, significatif allongement de l’intervalle QT conduisant à l’arrêt du traitement).
Avantages
Les meilleures preuves actuellement disponibles n’ont pas pu démontrer ou exclure un effet bénéfique de l’HCQ sur la progression clinique de la COVID-19 (telle que déduite par les résultats radiologiques ; RR : 0,61 ; IC à 95 % : 0,26, 1,43 ; voir Figure s2), ou sur l’évolution virale. clairance par test PCR, bien qu’une proportion légèrement plus élevée dans le groupe HCQ ait connu une amélioration clinique (RR : 1,47 ; IC à 95 % 1,02, 2,11).
Cependant, le niveau de confiance des données probantes a été jugé très faible, principalement en raison de la petite taille des échantillons (données éparses), des co-interventions et du risque de biais dû aux limites méthodologiques. De plus, les résultats sélectionnés doivent être considérés comme indirects, car les résultats importants pour les patients (par exemple, mortalité, taux de progression vers le SDRA et besoin de ventilation mécanique) n’étaient pas disponibles.
Les études évaluant l’ajout d’ azithromycine à l’HCQ ont fourni des comparaisons indirectes de l’échec de la clairance virologique avec les contrôles historiques. Le risque de mortalité observé chez les patients recevant HCQ + AZ pendant le séjour hospitalier était de 3,4 % (6/175 patients). Cependant, le taux de mortalité estimé dans une cohorte non traitée n’a pas été fourni dans le manuscrit.
Par rapport à l’absence de clairance virale chez les témoins historiques (échec virologique de 100 %), 12 patients symptomatiques ont été comparés au jour 5 ou 6 dans un hôpital distinct en France. Les patients traités par HCQ + AZ ont présenté numériquement moins de cas d’échec virologique (43 % d’échec virologique combiné ; 29/71 patients).
Il existe une très faible certitude dans cette comparaison des effets du traitement, principalement en raison d’un biais de sélection des risques très élevé, ce qui rend toute allégation d’efficacité très incertaine. De plus, s’appuyer sur des résultats intermédiaires tels que la clairance virale pour déterminer les résultats importants pour le patient (y compris une réduction du développement d’une pneumonie, d’une hospitalisation ou d’une admission en soins intensifs, ou de la nécessité d’une intubation) ajoute une autre couche d’imprécision.
Dommage
Deux études ont décrit un allongement significatif de l’intervalle QT chez 10 des 95 patients traités, entraînant une augmentation de l’intervalle QT jusqu’à plus de 500 ms ou l’arrêt du traitement par HCQ/AZ, illustrant le risque élevé d’ arythmies cliniquement significatives. pour ce traitement. De plus, plusieurs rapports de cas d’allongement de l’intervalle QT liés à l’hydroxychloroquine ont également été publiés.
Dans une autre étude de cohorte prospective portant sur 224 patients atteints de LED non infectés par le COVID et ayant reçu de la chloroquine ou de l’hydroxychloroquine pour des soins de routine, des effets secondaires gastro-intestinaux sont survenus chez 7 % des patients [21].
Plusieurs rapports de cas ont été publiés citant le risque d’allongement de l’intervalle QT, de torsades de pointes et de tachycardie ventriculaire chez les patients recevant de l’azithromycine seule . Dans une vaste étude de cohorte, les patients prenant un traitement d’azithromycine pendant cinq jours présentaient un risque accru de mort subite d’origine cardiaque avec un risque relatif de 2,71 (1,58-4,64) contre 0,85 (0,45-1,60), par rapport aux patients n’ayant pas reçu d’antibiotiques. ou amoxicilline, respectivement.
Compte tenu de l’ effet cumulatif sur la conduction cardiaque observé avec l’hydroxychloroquine et l’azithromycine, si cette association était utilisée dans le contexte d’un essai clinique, une surveillance ECG de base et de suivi serait indiquée, ainsi qu’une surveillance attentive des autres médicaments concomitants connus pour provoquer une prolongation de la conduction cardiaque. l’intervalle QT.
La clairance rénale représente 15 à 25 % de la clairance totale de l’hydroxychloroquine. Cependant, aucun ajustement posologique n’est recommandé en fonction de l’étiquetage de l’emballage. La chloroquine et l’hydroxychloroquine sont métabolisées par les isoenzymes 2C8, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450. Par conséquent, les inhibiteurs et les inducteurs de ces enzymes peuvent modifier la pharmacocinétique de ces agents.
Les prestataires sont encouragés à visiter des ressources telles que le site Web nouvellement créé, https://www.covid19-druginteractions.org/ pour aider à l’évaluation et à la gestion des interactions médicamenteuses avec les agents expérimentaux actuels et émergents pour le COVID-19.
L’azithromycine présente un faible risque d’interactions avec le cytochrome P450 ; Cependant, d’autres événements indésirables pharmacologiques, notamment des effets gastro-intestinaux et un allongement de l’intervalle QT, doivent être soigneusement pris en compte, en particulier en ambulatoire, où une surveillance ECG fréquente n’est pas réalisable.
Autres considérations
Le panel a convenu que le niveau de certitude global des données probantes était très faible en raison de préoccupations concernant le risque de biais, d’incohérence, de caractère indirect, d’imprécision et de biais de publication.
Conclusions et besoins de recherche
Le panel des lignes directrices recommande que l’utilisation de HCQ ou de la combinaison HCQ + AZ ne soit utilisée que dans le cadre d’un essai clinique.
Cette recommandation ne concerne pas l’utilisation de l’azithromycine pour le traitement de la pneumonie bactérienne secondaire chez les patients infectés par la COVID-19. Des essais contrôlés randomisés supplémentaires et des registres de résultats prospectifs sont nécessaires pour éclairer la recherche sur le traitement par HCQ seul ou en association avec l’azithromycine pour les patients atteints de COVID-19.
| Recommandation 3 . Parmi les patients admis à l’hôpital avec le COVID-19, le panel de lignes directrices de l’IDSA recommande l’association lopinavir/ritonavir uniquement dans le cadre d’un essai clinique . (Écart de connaissances). |
Résumé de la preuve
Un ECR et deux études de cas ont porté sur le traitement combiné lopinavir/ritonavir chez les patients hospitalisés atteints de la COVID-19. Cao et coll. a randomisé 199 patients hospitalisés atteints d’une forme grave de COVID-19 pour recevoir un traitement par lopinavir/ritonavir en plus des soins standard (n = 99) ou des soins standard seuls (n = 100) pendant 14 jours. L’essai a rapporté les résultats suivants : mortalité, échec de l’amélioration clinique (mesurée par une échelle de 7 points ou sortie de l’hôpital) et événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement.
Avantages
Sur la base d’une analyse modifiée en intention de traiter, le traitement par lopinavir/ritonavir n’a pas réussi à montrer ou à exclure un effet bénéfique sur la mortalité (RR : 0,67 ; IC à 95 % : 0,38, 1,17) ou sur l’amélioration clinique (RR : 0,78 ; 95 % IC : 0,63, 2,20).
Dommage
Près de 14 % des receveurs de lopinavir/ritonavir n’ont pas pu terminer le traitement complet de 14 jours, principalement en raison d’ effets indésirables gastro-intestinaux , notamment d’anorexie, de nausées, d’inconfort abdominal ou de diarrhée, ainsi que de deux effets indésirables graves de gastrite aiguë. Deux receveurs ont également présenté des éruptions cutanées spontanément résolutives.
Le risque de lésions hépatiques, de pancréatite, d’éruptions cutanées graves, d’allongement de l’intervalle QT et le potentiel d’interactions médicamenteuses multiples dues à l’inhibition du CYP3A sont bien documentés avec cette association médicamenteuse.
Autres considérations
Le comité a choisi de rendre sa décision fondée sur l’ECR. Le comité a déterminé que le niveau de confiance des données probantes est très faible en raison de préoccupations liées au risque de biais (absence de mise en aveugle) et d’imprécision. Dans l’essai clinique randomisé mené par Cao et al, le groupe recevant du lopinavir/ritonavir et le groupe n’ayant pas de taux similaires de caries virales. Cette découverte suggère que le lopinavir/ritonavir n’a pas d’effet antiviral mesurable, son mécanisme d’action putatif
Conclusions et besoins de recherche
Le groupe d’experts recommande l’utilisation du lopinavir/ritonavir uniquement dans le contexte d’un essai clinique . Des essais cliniques supplémentaires ou des registres de résultats prospectifs sont nécessaires pour éclairer la recherche sur le traitement par lopinavir/ritonavir et d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH-1 pour les patients atteints de COVID-19.
| Recommandation 4 . Parmi les patients admis à l’hôpital pour une pneumonie liée au COVID-19, le groupe de lignes directrices de l’IDSA suggère de ne pas utiliser de corticostéroïdes . (Recommandation conditionnelle, très faible certitude des preuves). |
| Recommandation 5 . Parmi les patients admis à l’hôpital pour SDRA en raison du COVID-19, le groupe de lignes directrices de l’IDSA recommande l’utilisation de corticostéroïdes dans le contexte d’un essai clinique . (Écart de connaissances). |
Résumé de la preuve
Aucune étude n’a été trouvée examinant spécifiquement le rôle des stéroïdes dans le traitement de l’infection aiguë au COVID-19. Les corticostéroïdes ont été largement utilisés en Chine pour prévenir le développement du SDRA chez les patients atteints de pneumonie COVID-19. Quatre études de cohorte rétrospectives ont examiné diverses interventions lors de l’épidémie de COVID-19 dans la région de Wuhan.
Les études montrent une variabilité des bénéfices de l’utilisation des corticostéroïdes. Les limites de l’étude comprennent : 1) des informations critiques non rapportées sur le risque de base/pneumonie grave/SDRA ; 2) confusion par indication ; 3) analyse non ajustée ; 4) la durée de la maladie n’est pas indiquée ; 5) grande variabilité des traitements administrés. En raison de ces limitations, un effort conjoint raisonnable pour déterminer l’effet possible du traitement n’a pas été jugé possible.
Avantages et inconvénients
Le panel a déterminé qu’en raison du caractère limité des données directes sur le COVID-19, les preuves indirectes de l’épidémie de SRAS de 2003 et du MERS seraient également prises en compte. Une revue systématique a fait état de 15 études, dont 13 n’étaient pas concluantes quant aux bénéfices des corticostéroïdes. Un ECR a rapporté que les charges virales du SRAS-CoV-1 présentaient une clairance virale retardée associée à l’utilisation de corticostéroïdes.
La même revue a également rendu compte d’un sous-ensemble de patients atteints de SDRA (trois essais). Un petit ECR portant sur 24 patients utilisant une dose plus faible de méthylprednisolone pendant deux jours a montré une amélioration possible du SDRA ; Cependant, deux essais plus vastes ont montré peu ou pas d’effet chez les patients gravement malades souffrant d’insuffisance pulmonaire.
Les auteurs ont conclu que malgré l’utilisation généralisée des corticostéroïdes pendant l’épidémie de SRAS, il manquait des preuves concluantes de leur bénéfice et que l’administration de stéroïdes au début du processus de la maladie, avant que la réplication virale ne soit contrôlée, pourrait retarder l’élimination virale.
Autres considérations
Le comité a considéré que le niveau de certitude des preuves directes était très faible en raison de préoccupations concernant le risque de biais, d’incohérence et d’imprécision. Le comité a fondé sa décision de recommander sous condition l’utilisation de corticostéroïdes chez les patients admis à l’hôpital sur les résultats indirects de la revue systématique du SRAS-CoV.
Conclusions et besoins de recherche
Comme l’infection au COVID-19 est une maladie virale spontanément résolutive dans la plupart des cas, un petit sous-ensemble de patients progresse de la pneumonie au COVID-19 au développement du SDRA. Sur la base de données limitées sur d’autres coronavirus, les corticostéroïdes ne présentent aucun avantage clair ni aucun danger potentiel .
Des ECR et des registres de résultats prospectifs soigneusement conçus sont nécessaires pour déterminer la dose, la voie, le calendrier et la durée d’un tel traitement afin de prévenir la détérioration clinique et pour mieux comprendre les dommages potentiels associés à son utilisation. Si une personne prend un stéroïde (inhalé ou systémique) pour une autre indication (par exemple, l’asthme), le stéroïde doit être continué.
| Recommandation 6 . Parmi les patients admis à l’hôpital avec le COVID-19, le groupe de lignes directrices de l’IDSA recommande le tocilizumab uniquement dans le cadre d’un essai clinique . (Écart de connaissances). |
Résumé de la preuve
Des études rapportant la pathogenèse du SRAS et du MERS-CoV suggèrent une libération de cytokines pro-inflammatoires , notamment les interleukines-6 (IL-6) au cours de la maladie clinique. Notre recherche a identifié une étude portant sur 21 patients gravement malades ou gravement atteints d’une infection au COVID-19 traités par tocilizumab , un bloqueur de l’IL-6. Cette étude n’avait pas de groupe témoin. Pour estimer un taux de groupe témoin chez les patients n’ayant pas reçu de traitement par tocilizumab, Xu et al. a décrit les résultats de Yang 2020, qui suggèrent un taux de mortalité initial de 60 % chez les patients gravement malades et de 11 % chez les patients gravement malades admis en soins intensifs.
Avantages
Nous estimons que les patients de Xu 2020 (21 patients, 4 critiques et 17 sévères) auraient un risque de mortalité initial de 20 % en fonction de la gravité. Par conséquent, le traitement par tocilizumab pourrait avoir réduit la mortalité puisqu’aucun décès n’a été signalé chez 21 patients. Cependant, cette conclusion reste très incertaine étant donné l’absence de contrôle contemporain ou d’ajustements pour tenir compte des facteurs de confusion. Sur 21 patients, 19 sont sortis de l’hôpital, ce qui suggère un taux d’échec clinique de 9,5 % pour l’amélioration clinique des résultats de la tomodensitométrie.
Dommage
Xu et coll. aucun événement indésirable grave n’a été signalé. Cependant, les patients recevant du tocilizumab courent souvent un risque accru d’infections graves (infections bactériennes, virales, fongiques invasives et tuberculose) et de réactivation de l’hépatite B. Cas d’anaphylaxie, de réactions allergiques sévères, de lésions hépatiques graves, d’insuffisance hépatique et de perforation intestinale après l’administration de tocilizumab chez des patients sans infection au COVID-19.
Le tocilizumab n’est pas métabolisé par le système isoenzymatique du cytochrome P450. Cependant, il a été démontré que des taux élevés d’IL-6 observés dans les états inflammatoires inhibent ces enzymes, ralentissant ainsi le métabolisme des médicaments par ces voies. Comme la voie 3A4 est responsable du métabolisme de nombreux médicaments couramment utilisés, l’administration d’inhibiteurs de l’IL-6 tels que le tocilizumab peut augmenter le métabolisme des médicaments utilisant le système du cytochrome P450.
Autres considérations
Le comité a déterminé que le niveau de certitude global des preuves était très faible en raison de préoccupations liées au risque élevé de biais dû à la confusion, au caractère indirect et à l’imprécision.
Conclusions et besoins de recherche
Le comité des lignes directrices a recommandé le tocilizumab uniquement dans le contexte d’un essai clinique . Des essais cliniques supplémentaires sont nécessaires pour éclairer la recherche sur l’efficacité du traitement par tocilizumab chez les patients atteints de COVID-19.
| Recommandation 7. Parmi les patients admis à l’hôpital avec le COVID-19, le groupe de lignes directrices de l’IDSA recommande le plasma de convalescent COVID-19 dans le contexte d’un essai clinique . (Écart de connaissances). |
Résumé de la preuve
Notre recherche a identifié deux séries de cas sur un total de 15 patients qui ont rapporté des résultats de mortalité, d’échec de l’amélioration clinique (tel que déduit par la nécessité d’une ventilation mécanique continue) et d’événements indésirables liés au traitement chez les patients. hospitalisé pour une infection au COVID-19.
Les cinq patients de Shen 2020 étaient ventilés mécaniquement au moment du traitement, contre trois patients sur 10 dans l’étude de Duan et al. Duan 2020 comprenait une comparaison des 10 patients traités avec 10 patients témoins historiques avec l’âge, le sexe et la gravité de la maladie. Les deux études manquaient d’ajustement pour tenir compte des facteurs confondants critiques, notamment les co-traitements, les caractéristiques de base, la gravité de la maladie et le moment de l’administration du plasma.
Avantages
Comparé à un taux de mortalité de 30 % dans le contrôle historique (3/10), aucun décès n’a été signalé parmi les patients recevant du plasma de convalescent COVID-19. Sur huit patients des deux études sur la ventilation mécanique au moment du traitement, 50 % (n = 4) ont été extubés au moment de la collecte des données.
Dommage
Parmi les 10 patients, aucun effet indésirable grave ou événement lié à la sécurité n’a été enregistré après une transfusion de convalescence du COVID-19.
Autres considérations
Le comité a convenu que le niveau de certitude global des preuves est très faible en raison de préoccupations concernant le risque de biais et d’imprécision. La poursuite de la ventilation mécanique a été utilisée comme substitut à l’échec de l’amélioration clinique ; Cependant, le comité a reconnu l’importance du délai d’extubation en l’associant à la transfusion de plasma. Compte tenu des informations limitées fournies sur la durée de l’extubation, le panel a reconnu une lacune supplémentaire dans les connaissances concernant l’évaluation de ce résultat.
Conclusions et besoins de recherche
Le groupe d’experts recommande le plasma de convalescent COVID-19 dans le cadre d’un essai clinique . Des essais cliniques supplémentaires sont nécessaires pour éclairer la recherche sur le traitement par plasma de convalescence contre la COVID-19 pour les patients atteints de la COVID-19.
Le panel a exprimé l’objectif global de recruter des patients pour les essais en cours, ce qui fournirait des preuves indispensables sur l’efficacité et la sécurité des diverses thérapies contre le COVID-19.
Le comité a déterminé que lorsqu’un compromis explicite entre les avantages très incertains et les inconvénients présumés de ces agents thérapeutiques était envisagé, aucun avantage positif net n’était obtenu et pourrait être négatif (risque de préjudice excessif).
Le panel reconnaît que l’inscription des patients dans les ECR pourrait ne pas être réalisable pour de nombreux prestataires de première ligne en raison d’un accès et d’une infrastructure limités. Là où il y a un manque d’accès aux essais cliniques, nous encourageons la création de registres locaux ou collaboratifs pour évaluer systématiquement l’efficacité et la sécurité des médicaments afin de contribuer à la base de connaissances. Chaque médecin peut jouer un rôle pour faire progresser notre compréhension de cette maladie grâce à un registre local ou à d’autres efforts de collecte de données.
Discussion
Lors d’épidémies telles que la pandémie actuelle de COVID-19, lorsqu’il n’existe pas de traitements cliniquement prouvés, la tendance est à utiliser des médicaments basés sur une activité antivirale in vitro, ou des effets anti-inflammatoires, ou sur des études observationnelles limitées. Il est conseillé de mener des études observationnelles pendant une épidémie, mais elles ne disposent souvent pas de contrôles simultanés, présentent un risque de biais important et utilisent des résultats de substitution tels que la clairance virale au lieu de résultats importants pour le patient.
Par la suite, les médicaments considérés comme efficaces sur la base d’études in vitro et d’études observationnelles sur d’autres maladies se sont révélés inefficaces lors d’essais cliniques.
En raison de l’urgence compréhensible de la production, de la synthèse et de la diffusion des données pendant la pandémie actuelle, il y a eu une augmentation notable de la publication accélérée d’études. En plus des préoccupations bien établies qui peuvent diminuer notre certitude quant aux preuves disponibles, il peut y avoir d’autres problèmes qui finiront par influencer la fiabilité de ces preuves, notamment :
1) L’évitement des étapes habituelles de recherche, inclusion des mêmes patients dans plusieurs études.
2) Processus limité d’examen par les pairs (la diligence raisonnable habituelle des éditeurs et des évaluateurs est mise de côté, ce qui peut conduire à des erreurs involontaires dans les données et les calculs, à un rapport incomplet des méthodes et des résultats, ainsi qu’à une sous-estimation des limites de l’étude).
3) Un plus grand potentiel de biais de publication (dans le but de montrer des données prometteuses et dans la course à la reconnaissance, il peut y avoir une plus grande tendance à publier les résultats positifs et à ignorer les négatifs). La portée et l’impact de ces considérations restent incertains, mais ont été reconnus lors de l’élaboration de ces lignes directrices.
Malgré ces limites , les recommandations étaient basées sur les preuves issues des meilleures études cliniques disponibles avec des critères d’évaluation importants pour les patients. Le panel a déterminé que lorsqu’on envisageait un compromis explicite entre des bénéfices très incertains (par exemple, le panel n’a pas pu confirmer que l’HCQ augmente la guérison virale ou réduit la mortalité) et les inconvénients putatifs (allongement de l’intervalle QT et interactions pharmacologiques), un bénéfice positif net n’a pas été obtenu. et pourrait éventuellement être négatif (risque de préjudice excessif).
La sécurité des médicaments utilisés pour traiter le COVID-19 n’a pas non plus été étudiée, en particulier chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires, de maladies immunosuppressives ou chez ceux qui sont gravement malades avec une défaillance multiviscérale.
Des médicaments tels que l’azithromycine et l’hydroxychloroquine peuvent provoquer un allongement de l’intervalle QT et des arythmies potentiellement mortelles.
Les stéroïdes et les inhibiteurs de l’IL-6 peuvent être immunosuppresseurs et potentiellement augmenter le risque d’infections secondaires. Les stéroïdes peuvent provoquer des effets secondaires à long terme, tels que l’ostéonécrose.
Étant donné que le comité n’a pas pu déterminer si les avantages de ces traitements l’emportent sur les inconvénients, il serait éthique et prudent d’inscrire les patients atteints de COVID-19 dans des essais cliniques, plutôt que d’utiliser des thérapies cliniquement non éprouvées. Plusieurs essais sont en cours, certains avec des conceptions adaptatives, qui peuvent potentiellement répondre rapidement à des questions urgentes sur l’efficacité et la sécurité des médicaments dans le traitement des patients atteints de COVID-19.
Nous reconnaissons que le recrutement des patients dans les ECR peut ne pas être réalisable pour de nombreux prestataires de première ligne en raison d’un accès et d’une infrastructure limités. Là où il y a un manque d’accès aux essais cliniques, nous encourageons la création de registres locaux ou collaboratifs pour évaluer systématiquement l’efficacité et la sécurité des médicaments afin de contribuer à la base de connaissances.
Sans de telles évaluations, nous attribuons souvent le succès aux médicaments et l’échec à la maladie (COVID-19).
Au cours d’une telle pandémie, les obstacles à la réalisation d’études et au recrutement de patients dans des essais pour les prestataires de première ligne déjà surchargés doivent être minimisés tout en garantissant les droits et la sécurité des patients.
Pour les essais cliniques et les études observationnelles, il est essentiel de déterminer a priori des définitions standardisées et pratiques des populations de patients, des syndromes cliniques, de la gravité de la maladie et des résultats. Les études observationnelles et non expérimentales peuvent parfois répondre à des questions non abordées par les essais, mais des définitions standardisées restent nécessaires.
Pour les syndromes cliniques , il est important de bien distinguer le portage asymptomatique, l’infection des voies respiratoires supérieures et l’infection des voies respiratoires inférieures.
La gravité de la maladie doit être raisonnablement définie à l’aide de critères cliniques facilement disponibles pour l’insuffisance organique terminale, tels que le degré d’insuffisance respiratoire en utilisant les ratios Sa02 ou Fi02:Pa02 pour l’infection des voies respiratoires inférieures, par opposition aux déterminations de la gravité basées sur l’emplacement, telles que Admission aux soins intensifs, ce qui peut entraîner des biais basés sur des ressources limitées (c’est-à-dire la disponibilité des lits) ou des modèles de pratique régionaux/institutionnels.
Pour les résultats des essais de prophylaxie , l’objectif principal doit être la prévention de l’infection et pour les essais thérapeutiques, les résultats centrés sur le patient, tels que la réduction de la mortalité (à court et à long terme).
Les essais devraient également étudier les traitements auprès de populations à haut risque ou de populations particulières telles que les patients immunodéprimés, les personnes séropositives, les patients présentant des comorbidités cardiovasculaires et les femmes enceintes.
Le panel a exprimé l’objectif global de recruter des patients pour les essais en cours, ce qui fournirait des preuves indispensables sur l’efficacité et la sécurité des diverses thérapies contre le COVID-19.
Il s’agit d’une ligne directrice « évolutive » qui sera mise à jour fréquemment à mesure que de nouvelles données apparaîtront. Les mises à jour et les modifications apportées aux directives seront publiées sur le site Web de l’IDSA.
