Hintergrund Die oberen Atemwege des Menschen sind die erste Kontaktstelle für inhalierte Atemwegsviren und lösen eine Reihe angeborener Immunreaktionen aus. Die saisonalen Schwankungen respiratorischer Virusinfektionen und die Bedeutung der Umgebungstemperatur für die Modulation der Immunantwort auf Infektionen sind allgemein bekannt. Die zugrunde liegenden biologischen Mechanismen sind jedoch noch nicht erforscht. Ziel Wir untersuchten die Rolle extrazellulärer Vesikel (EVs), die aus dem Nasenepithel stammen, bei der vom Toll-like-Rezeptor 3 (TLR3) abhängigen angeborenen antiviralen Immunität. Methoden Wir untersuchten die Sekretion und Zusammensetzung von Nasenepithel-EVs nach TLR3-Stimulation in menschlichen autologen Zellen und frischen chirurgischen Proben der menschlichen Nasenschleimhaut. Wir untersuchten auch die antivirale Aktivität und die Mechanismen TLR3-stimulierter EVs gegen Atemwegsviren sowie die Wirkung kalter Umgebungstemperaturen auf die TLR3-abhängige antivirale Immunität. Ergebnisse Wir fanden heraus, dass die Exposition gegenüber Polyinosinsäure:Polycytidylsäure, auch bekannt als Poly(I:C), durch TLR3-Signalisierung einen schwarmartigen Anstieg der EV-Sekretion des Nasenepithels induziert. EVs beteiligten sich an der TLR3-abhängigen antiviralen Immunität und schützten den Wirt vor Virusinfektionen durch EV-vermittelte funktionelle Abgabe von miR-17 und direkte Neutralisierung des Virions nach der Bindung an Virusliganden über Rezeptoren. einschließlich LDLR und ICAM-1. Diese starken antiviralen Immunabwehrfunktionen, die durch TLR3-stimulierte EVs vermittelt werden, wurden durch Kälteexposition durch eine Abnahme der gesamten EV-Sekretion sowie eine Abnahme der microRNA-Verpackung und der antiviralen Bindungsaffinität einzelner EVs beeinträchtigt. . Abschluss TLR3-abhängige nasale Epithel-EVs weisen mehrere angeborene antivirale Mechanismen zur Unterdrückung respiratorischer Virusinfektionen auf. Darüber hinaus liefert unsere Studie eine direkte quantitative mechanistische Erklärung für die saisonale Variation der Prävalenz von Infektionen der oberen Atemwege. |
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Kältere Temperaturen unterdrücken eine neu entdeckte Immunantwort in der Nase und sind ein Beweis dafür, warum Erkältungen, Grippe und COVID-19 in kälteren Monaten häufiger auftreten
Forscher von Mass Eye and Ear und der Northeastern University haben eine bisher nicht identifizierte Immunantwort in der Nase entdeckt, die Viren bekämpft, die für Infektionen der oberen Atemwege verantwortlich sind. Zusätzliche Tests ergaben, dass diese Schutzreaktion bei kälteren Temperaturen gehemmt wird, was das Auftreten einer Infektion wahrscheinlicher macht.
Die neue Studie, die im Journal of Allergy and Clinical Immunology veröffentlicht wurde, bietet laut Forschern den ersten biologischen Mechanismus, der erklärt, warum Viren wie Erkältungen, Grippe und COVID-19 in kälteren Jahreszeiten häufiger zunehmen. Autoren.
„Üblicherweise wurde davon ausgegangen, dass die Erkältungs- und Grippesaison in den kälteren Monaten stattfindet, da die Menschen häufiger in Innenräumen festsitzen, wo sich durch die Luft übertragene Viren leichter verbreiten können“, sagte Benjamin S. Bleier, MD, FACS, Direktor. of Otolaryngology Translational Research in Mass Eye and Ear. und Hauptautor der Studie. „Unsere Studie weist jedoch auf eine biologische Ursache für die saisonalen Schwankungen bei Virusinfektionen der oberen Atemwege hin, die wir jedes Jahr beobachten, wie zuletzt während der COVID-19-Pandemie gezeigt.“
First Line Defense auf der Nase
Die Nase ist einer der ersten Kontaktpunkte zwischen der Außenumgebung und dem Körperinneren und somit ein wahrscheinlicher Eintrittspunkt für krankheitserregende Krankheitserreger.
Krankheitserreger werden eingeatmet oder direkt (z. B. mit den Händen) an der Vorderseite der Nase abgelagert, wo sie über die Atemwege zurück in den Körper gelangen und Zellen infizieren, was zu einer Hefepilzinfektion führen kann. die oberen Atemwege. Wie sich die Atemwege vor diesen Krankheitserregern schützen, ist lange Zeit kaum verstanden.
Bis eine Studie aus dem Jahr 2018 unter der Leitung von Dr. Bleier und Mansoor Amiji, PhD, angesehener Professor für Pharmazeutische Wissenschaften an der Northeastern University, eine angeborene Immunantwort entdeckte, die ausgelöst wird, wenn Bakterien durch die Nase eingeatmet werden: die Zellen im vorderen Teil von Die Nase entdeckte die Bakterien und setzte dann Milliarden kleiner, mit Flüssigkeit gefüllter Bläschen, sogenannte extrazelluläre Vesikel (oder EVs, früher als Exosomen bekannt), in den Schleim frei, um die Bakterien zu umgeben und anzugreifen. Dr. Bleier vergleicht die Entfesselung dieses Schwarms von Elektrofahrzeugen damit, „in ein Wespennest zu treten“.
Die Studie aus dem Jahr 2018 zeigte außerdem, dass Elektrofahrzeuge schützende antibakterielle Proteine durch den Schleim von der Vorderseite der Nase nach hinten entlang der Atemwege transportieren, die dann andere Zellen vor den Bakterien schützen, bevor sie zu stark in den Körper eindringen.
Für die neue Studie wollten die Forscher herausfinden, ob diese Immunantwort auch durch über die Nase eingeatmete Viren ausgelöst wird, die die Quelle einiger der häufigsten Infektionen der oberen Atemwege sind.
Virusbekämpfungsmechanismus unter verschiedenen Bedingungen getestet
Unter der Leitung des Erstautors der Studie, Di Huang, PhD, einem Forscher bei Mass Eye and Ear und Northeastern, analysierten die Forscher, wie Zellen und Nasengewebeproben, die aus den Nasen von Patienten, die sich einer Operation unterzogen, und gesunden Freiwilligen, entnommen wurden, auf drei Viren reagierten. : ein einzelnes Coronavirus und zwei Rhinoviren, die Erkältungen verursachen.
Sie fanden heraus, dass jedes Virus eine EV-Schwarmreaktion von Nasenzellen auslöste, obwohl es einen anderen Signalweg nutzte als den, der zur Bekämpfung von Bakterien verwendet wird. Die Forscher entdeckten auch einen Mechanismus, der bei der Reaktion gegen Viren eine Rolle spielt: Bei der Freisetzung fungierten die Elektrofahrzeuge als Lockvögel und trugen Rezeptoren, an die sich das Virus anstelle von Nasenzellen binden würde.
„Je mehr Lockvögel, desto mehr Elektrofahrzeuge können Viren in den Schleim aufnehmen, bevor die Viren die Chance haben, sich an Nasenzellen zu binden und so Infektionen zu unterdrücken“, sagte Dr. Huang.
Anschließend testeten die Forscher, wie sich kältere Temperaturen auf diese Reaktion auswirken, was besonders für die nasale Immunität relevant ist, da die Innentemperatur der Nase stark von der Temperatur der eingeatmeten Außenluft abhängt. Sie nahmen gesunde Freiwillige aus einer Umgebung mit Raumtemperatur und setzten sie 15 Minuten lang Temperaturen von 4,4 °C (39,9 °F) aus und stellten fest, dass die Temperatur in der Nase um etwa 5 °C sank. Anschließend wendeten sie diese Temperatursenkung auf das Nasengewebe an. Proben und beobachteten eine abgeschwächte Immunantwort. Die Menge der von den Nasenzellen abgesonderten EVs verringerte sich um fast 42 Prozent und auch die antiviralen Proteine in den EVs waren betroffen.
„Zusammengenommen liefern diese Ergebnisse eine mechanistische Erklärung für die saisonale Variation bei Infektionen der oberen Atemwege“, sagte Dr. Huang.
Therapeutisches Potenzial
Zukünftige Studien werden darauf abzielen, die Ergebnisse mit anderen Krankheitserregern zu reproduzieren. Die Studien könnten als Challenge-Studien durchgeführt werden, bei denen ein Tier- oder Menschenmodell einem Virus ausgesetzt wird und dessen nasale Immunantwort gemessen wird.
Aufgrund ihrer jüngsten Erkenntnisse können sich die Forscher auch vorstellen, wie die Therapie die angeborene Immunantwort der Nase induzieren und stärken könnte. Beispielsweise könnte eine medikamentöse Therapie, beispielsweise ein Nasenspray, so konzipiert werden, dass die Anzahl der Elektrofahrzeuge in der Nase oder die Bindung von Rezeptoren in Vesikeln erhöht wird.
„Wir haben einen neuen Immunmechanismus in der Nase entdeckt, der ständig bombardiert wird, und wir haben gezeigt, was diesen Schutz beeinträchtigt“, sagte Dr. Amiji. „Die Frage ändert sich nun zu: ‚Wie können wir dieses natürliche Phänomen ausnutzen und einen Abwehrmechanismus in der Nase wiederherstellen und diesen Schutz, insbesondere in den kälteren Monaten, erhöhen?‘“
