Ein von britischen Forschern entwickeltes Tool zum Risiko von Prostatakrebs könnte dabei helfen, Screening und Diagnose gezielter durchzuführen, so eine Studie.
Ziel
Prostatakrebs (PCa) ist stark erblich bedingt. Derzeit gibt es kein validiertes PCa-Risikomodell. Daher haben wir versucht, ein genetisches Risikomodell zu entwickeln, das personalisierte vorhergesagte PCa-Risiken basierend auf bekannten pathogenen Varianten mit mittlerem bis hohem Risiko, häufigen genetischen Varianten mit niedrigem Risiko und expliziter Familienanamnese von Krebs liefern kann, und das Modell extern zu validieren. in einer unabhängigen prospektiven Kohorte.
Materialen und Methoden
Wir haben ein Risikomodell unter Verwendung einer relativen Kohorte entwickelt, die sich aus Personen aus 16.633 Familien mit PCa zusammensetzt, die im Vereinigten Königreich zwischen 1993 und 2017 anhand der United Kingdom Prostate Cancer Genetic Study ermittelt wurden, und einer komplexen Segregationsanalyse, die zur Überprüfung angepasst wurde. Das Modell wurde extern an 170.850 nicht betroffenen Männern (7.624 PCa-Vorfälle) validiert, die zwischen 2006 und 2010 für die unabhängige prospektive Kohortenstudie der UK Biobank rekrutiert wurden.
Ergebnisse
Das sparsamste Modell umfasste die Auswirkungen pathogener Varianten in BRCA2, HOXB13 und BRCA1 sowie einen polygenen Score basierend auf 268 häufigen Varianten mit geringem Risiko.
Das verbleibende familiäre Risiko wurde anhand einer hypothetischen rezessiv vererbten Variante und einer polygenen Komponente modelliert, deren Standardabweichung linear mit dem Alter abnahm. Das Modell sagte familiäre Risiken voraus, die mit denen übereinstimmten, die in früheren Beobachtungsstudien berichtet wurden.
In der Validierungskohorte unterschied das Modell gut zwischen nicht betroffenen Männern und Männern mit PCA-Vorfällen innerhalb von 5 Jahren (C-Index 0,790; 95 %-KI 0,783 bis 0,797) und 10 Jahren (C-Index 0,772; 95 %-KI 0,783). bis 0,797). 95 %, 0,768 bis 0,777). Die 50 % der Männer mit den höchsten vorhergesagten Risiken erfassten 86,3 % der PCa-Fälle über einen Zeitraum von 10 Jahren.
Voraussichtliches kumulatives Prostatakrebsrisiko für einen 45-jährigen Besuch und nach (A) dem Alter des Vaters bei der Diagnose von Prostatakrebs, (B) dem Alter des Bruders bei der Diagnose von Prostatakrebs, (C) pathogenen Varianten oder (D) dem Perzentil des polygenen Scores. Zum Vergleich zeigen alle Grafiken das durchschnittliche Risiko der Bevölkerung (schwarze Kurve). Es wurde angenommen, dass die Berater und Geschwister nach 1960 geboren wurden und die Eltern im Geburtskohorte 1930-1939 geboren wurden.
Schlussfolgerungen
Nach unserem Kenntnisstand ist dies das erste validierte Risikomodell, das personalisierte PCa-Risiken bietet. Das Modell wird dazu beitragen, Männer zu beraten, die über ihr Risiko besorgt sind, und könnte künftige risikostratifizierte Bevölkerungsscreening-Ansätze erleichtern.
Kommentare
Derzeit wird erforscht, wie das CanRisk-Prostate- Tool, das Informationen über genetische Varianten und Familiengeschichte von Prostatakrebs kombiniert, um ein personalisiertes Krebsrisiko bereitzustellen, in der Primärversorgung eingesetzt werden könnte, sagten Forscher der University of Massachusetts. Cambridge.
Der umfassende Score verwendet seltene, aber mäßig bis hochriskante vererbte defekte Versionen der BRCA2-, HOXB13- und möglicherweise BRCA1-Gene sowie 268 weitere häufigere, aber risikoarme Varianten sowie eine detaillierte familiäre Krebsanamnese.
Das Modell wurde anhand genetischer und familiärer Daten von fast 17.000 von Prostatakrebs betroffenen Familien erstellt und anhand von Daten der britischen Biobank-Studie mit 170.000 Männern validiert.
Die Forscher berichteten über die Ergebnisse im Journal of Clinical Oncology und sagten, das vorhergesagte Risiko sei für Männer höher, deren Vater Prostatakrebs diagnostiziert habe: 27 %, wenn beim Vater die Diagnose in einem höheren Alter (80 Jahre) gestellt worden sei, aber sogar mit 42 Jahren % wenn der Vater im Alter von 50 Jahren diagnostiziert wurde.
In Bezug auf die genetische Variation stellten die Forscher fest, dass 54 % der Männer mit einer Veränderung im BRCA2-Gen an Prostatakrebs erkranken würden, aber bei denen mit Fehlern im BRCA2-Gen war das Risiko wesentlich geringer, wenn sie auch eine geringe Menge an Prostatakrebs aufwiesen -Risikovarianten, aber viel höher, wenn es auch viele Varianten mit geringem Risiko gab.
Sie kamen zu dem Schluss, dass es die Kombination aus Familienanamnese, seltenen und häufigen genetischen Variationen sein wird, die einen viel genaueren personalisierten Risikoscore als Leitfaden für Screening- und Diagnoseentscheidungen ermöglichen wird.
Beim Testen des Modells an der Biobank-Population, von der in den zehn Jahren nach Aufnahme in die Studie 7.600 an Prostatakrebs erkrankten, stellten die Forscher fest, dass 86 % der mit dieser Erkrankung diagnostizierten Personen zu der Männerhälfte mit dem höchsten erwarteten Risiko gehörten.
Sobald weitere Studien abgeschlossen sind, könnten Hausärzte das Tool nutzen, um Männer über ihr Risiko aufzuklären, aber auch für bessere direkte PSA-Tests oder die Entscheidung, weitere Tests bei Patienten mit erhöhtem PSA durchzuführen.
Professor Antonis Antoniou vom Department of Public Health and Primary Care der University of Cambridge sagte: „Was wir brauchen, ist eine Möglichkeit, Männer zu identifizieren, die am stärksten gefährdet sind, damit wir Screening und Diagnose gezielt dort durchführen können, wo mehr nötig ist, und gleichzeitig reduzieren.“ Schaden für diejenigen Männer, bei denen das Risiko, an der Krankheit zu erkranken, gering ist
Die Forscher sagten, dass sie das Risikomodell im Laufe des nächsten Jahres in das bereits weit verbreitete CanRisk-Tool integrieren würden, um das risikobasierte klinische Management von Männern zu unterstützen, die in Familienkrebskliniken behandelt werden.
Darüber hinaus wird das Team weitere Daten in das CanRisk-Prostate- Tool bei Männern nichteuropäischer Ethnien aufnehmen, um dessen Anwendbarkeit zu erweitern.
Co-Autorin Professor Ros Eeles vom Institute of Cancer Research, London, fügte hinzu: „Dies ist ein wichtiger Schritt nach vorne, da es Ärzten ermöglichen wird, mit Männern über ihr individuelles Prostatakrebsrisiko auf der Grundlage des genauesten Computermodells zu sprechen.“ bis heute".
Kontext Hauptziel Kann ein genetisches Risikomodell, das Informationen zu allen bekannten genetischen Anfälligkeitsvarianten für Prostatakrebs mit hohem, mittlerem und niedrigem Risiko sowie Informationen zur Familienanamnese (FH) für Restkrebs verwendet, das Risiko von Männern, an Prostatakrebs zu erkranken, genau vorhersagen? in der Zukunft? Generiertes Wissen Wir haben ein genetisches Risikomodell entwickelt, das Daten von 16.633 Familien mit Prostatakrebs verwendet. Das Modell verwendet Daten zu seltenen pathogenen Varianten in den Genen mit mittlerem bis hohem Risiko BRCA2, HOXB13 und BRCA1, einen polygenen Score basierend auf 268 häufigen Varianten mit niedrigem Risiko und detaillierte Krebs-FH, um zukünftige Risiken vorherzusagen. Das Risikomodell prognostizierte prospektiv das Auftreten von Prostatakrebs in einer unabhängigen Kohorte von 170.850 Männern mit hoher Unterscheidungsfähigkeit und guter Kalibrierung. Die Mehrheit, 86 %, der Prostatakrebsfälle traten bei der Hälfte der Männer mit dem höchsten vorhergesagten Risiko auf. Relevanz Dieses multifaktorielle Risikovorhersagemodell umfasst genetische Variantendaten und FH-Informationen und wird für die Beratung von Männern in Familienkrebskliniken von Nutzen sein und als Leitfaden für zukünftige Forschungen zur Bewertung risikostratifizierter Populationsscreening-Ansätze dienen. Zusammenfassend lässt sich sagen , dass dieses multifaktorielle Risikovorhersagemodell unseres Wissens das erste ist, das die Auswirkungen derzeit bekannter PCa-Risikovarianten mit mittlerem bis hohem Risiko und niedrigem Risiko zusammen mit detaillierten FH-Informationen berücksichtigt. Das Modell sagt konsistente familiäre Risiken voraus und zeigt eine gute Unterscheidung und Kalibrierung in einer unabhängigen prospektiven Validierungskohorte. Das Modell wird für die Beratung von Männern in Familienkrebskliniken von Nutzen sein und könnte die Grundlage für zukünftige Forschungen zur Bewertung risikostratifizierter Bevölkerungsscreening-Ansätze bilden. |
