| Einführung |
Akutes Leberversagen bei Kindern (PALF) ist eine klinische Erkrankung der Leberschädigung bei Kindern ohne bekannte chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte, die einen INR (International Normalised Ratio) von 2,0 oder mehr oder 1,5 oder mehr entwickeln und nicht auf Vitamin K ansprechen das Vorliegen einer Enzephalopathie.1 Zu den Symptomen bei Kindern können Gelbsucht, Bauchschmerzen, Übelkeit und Unwohlsein gehören.
Enzephalopathie ist für die Diagnose nicht unbedingt erforderlich, kann jedoch gleichzeitig mit der Entwicklung einer Funktionsstörung mehrerer Organe auftreten.2 Die genaue Inzidenz bei Kindern ist nicht bekannt, wird jedoch auf zwischen einem und zehn Fälle pro Million Menschen und Jahr in allen Altersgruppen (einschließlich Erwachsener) geschätzt. . ),3 mit einer Mortalität von 5 bis 10 %. Derzeit unterziehen sich etwa 20 % der Kinder mit PALF einer Lebertransplantation.4,5
Unter allen menschlichen Organen verfügt die Leber über das größte Potenzial, sich spontan zu regenerieren und sich von einem akuten Problem zu erholen.
Die Leber regeneriert sich im Rahmen der Homöostase kontinuierlich, kann sich aber auch nach einer akuten oder chronischen Verletzung regenerieren und durch die Proliferation von Parenchymzellen, die Kontrolle der Entzündungsreaktion und die Revaskularisierung geschädigter Bereiche ihre Größe und Funktion wiederherstellen. Diese Wiederherstellungskapazität könnte jedoch überfordert sein, was bei einer Untergruppe von Patienten ohne Lebertransplantation zum Versagen mehrerer Organe und zum Tod führen könnte.
Obwohl die Lebertransplantation die schlechten Aussichten für Patienten mit PALF, den Mangel an Spenderorganen, die Knappheit an Ressourcen für Transplantationen weltweit, die Risiken größerer chirurgischer Eingriffe und die Komplikationen einer lebenslangen Immunsuppression (einschließlich Wachstumsverzögerung, Infektionsrisiko und Infektionsgefahr) völlig revolutioniert hat Bösartigkeit6) fördern die spontane Leberregeneration.
Der Anteil der Patienten, die mit intakter nativer Leber überleben, ist in den letzten Jahrzehnten von 15 % in den Jahren 1985–93 (Beginn der Transplantationsära) auf 73 % in den Jahren 2008–12 gestiegen.5 Dieser Erfolg könnte auf ein besseres Verständnis des Krankheitsmanagements zurückgeführt werden kombiniert mit kontinuierlichen Verbesserungen in der Intensivpflege.
Diese Übersicht bietet daher einen Überblick über die jüngsten Fortschritte in der medizinischen Behandlung des akuten Leberversagens bei Kindern (PALF), wobei der Schwerpunkt auf dem Verständnis der Pathophysiologie des PALF und damit auf der Frage liegt, wie das Versagen mehrerer Organe am besten aufrechterhalten werden kann, um die spontane Regeneration und Genesung zu fördern der nativen Leber, einschließlich aktueller Pflegestandards, neuartiger Therapien und zukünftiger Richtlinien.
| Die Pathophysiologie von PALF |
Zwei Hauptfunktionen der Leber sind die Synthese lebenswichtiger Proteine wie Gerinnungs- und Entgiftungsfaktoren. von Giftstoffen wie Ammoniak und anderen Zwischenmolekülen. Ein Versagen der Synthese- oder Entgiftungswege führt zu den üblichen Beobachtungen, einschließlich einer Verlängerung der Prothrombinzeit und einem Anstieg des Serumammoniaks. Die Ansammlung von Toxinen führt zu sekundären Funktionsstörungen der Organe. Sekundäre Organstörungen äußern sich in kardiovaskulärer Instabilität, Nierenfunktionsstörung, Enzephalopathie, Nebennierenfunktionsstörung, Knochenmarksstörung und Immunparese.
Historisch gesehen waren die beiden Haupttodesursachen bei akutem Leberversagen bei Kindern (PALF) Hirnödeme, die zu erhöhtem Hirndruck und hepatischer Enzephalopathie führten, sowie Sepsis mit Multiorganversagen. Nur 40 % der Patienten mit PALF entwickeln eine hepatische Enzephalopathie.4 Je schneller sich die Enzephalopathie entwickelt, desto wahrscheinlicher ist es, dass der Patient auch einen erhöhten Hirndruck entwickelt.
Der erste Faktor, der als ursächlicher Zusammenhang und Behandlungspunkt für hepatische Enzephalopathie identifiziert wurde, war Ammoniak im Blut. Ammoniak verursacht zytotoxische Hirnödeme, nachdem Ammoniak und Glutamat in Glutamin umgewandelt wurden, was zu einem Anstieg der intrazellulären Osmolarität führt, was zu neuronalen Ödemen führt.7 Ammoniak verursacht weitere Veränderungen in der Synthese und Freisetzung von Neurotransmittern, der Funktion mitochondrialer, neuronaler oxidativer Stress und trägt weiter zur Entwicklung von Leberfunktionsstörungen bei Enzephalopathie durch Förderung der Neuroinflammation durch Mikroglia-Aktivierung.7,8
Eine Hyperammonämie bei der Vorstellung und anhaltend hohe Ammoniakkonzentrationen lassen auf einen erhöhten Hirndruck und eine erhöhte Mortalität schließen. 9.10
Allerdings scheint die Inzidenz von Hirnödemen, die früher als häufigste Todesursache bei akutem Leberversagen (ALF) und PALF galten, abzunehmen.
Eine Untersuchung von 3300 erwachsenen Patienten mit ALF ergab, dass der Anteil der Patienten mit intrakranieller Hypertonie schrittweise von 76 % in den Jahren 1984–88 auf 20 % in den Jahren 2004–2008 gesunken ist. Dieser Rückgang spiegelt Verbesserungen in der präventiven medizinischen Versorgung mit besonderem Augenmerk auf die Neuroprotektion durch Minimierung von Ödemen wider sowie der Einsatz einer Notfall-Lebertransplantation. Ein besseres Verständnis der Leber als Immunorgan und der Einsatz prophylaktischer antimikrobieller Mittel sind weitere Faktoren, die Komplikationen minimieren und die Wahrscheinlichkeit einer nativen Leberregeneration erhöhen.
| Die Leber, ein Immunorgan |
Es ist wichtig, die Rolle des Immunsystems bei der Ausbreitung der vielen Komplikationen des akuten Leberversagens bei Kindern (PALF) zu verstehen, daher die potenzielle Rolle von Immunmodulatoren bei der Verbesserung der Ergebnisse. Als Torwächter zwischen dem Darmeingang und dem systemischen Kreislauf verfügt die Leber über einzigartige Funktionen und komplexe immunologische Eigenschaften, die es ihr ermöglichen, potenziell immunogene oder entzündliche Fremdmoleküle zu tolerieren und gleichzeitig die Immunüberwachung für infektiöse Krankheitserreger aufrechtzuerhalten.12
Die sehr kleinen Durchmesser der Lebersinusoide ermöglichen es den in der Leber ansässigen Makrophagen, Kupffer-Zellen, zirkulierende Endotoxine, Bakterien und aktivierte Immunzellen über Pathogenerkennungsrezeptoren, Komplementrezeptoren und Fc-Rezeptoren zu scannen, zu erkennen und zu eliminieren. und verhindern Kollateralschäden am Wirt.13
Kupffer-Zellen reagieren auf die physiologische Konzentration von Lipopolysacchariden, indem sie proinflammatorische Zytokine IL-6 und Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-α) sowie das entzündungshemmende Zytokin IL-10 produzieren.
| Die Rolle immunvermittelter Verletzungen bei PALF |
Folglich basieren viele der Fortschritte beim Überleben der nativen Leber auf einem besseren Verständnis, dass akutes Leberversagen bei Kindern (PALF) zu kritischen Erkrankungen infolge einer Störung dieser fein ausbalancierten Immunumgebung führt, wobei ein übertriebenes und dysfunktionales Immunsystem zu Leberschäden führt. Die Verletzungsstadien können in primäre Leberschädigung und sekundäre Organfunktionsstörung oder -versagen unterteilt werden.
Die primäre Schädigung ist spezifisch für die Ursache, wie bei ALF, das durch Paracetamol-Toxizität hervorgerufen wird, wobei der Metabolit N-Acetyl-p-benzoquinonimin, ein hochaktives Oxidationsmittel, zum Absterben von Leberzellen führt 14 oder im Fall von Viren verursachen sie der direkte Tod von Leberzellen durch Schädigung der Synthese- und Entgiftungsfunktionen der Leber.
Sekundäre Organfehlfunktionen oder -versagen treten als Reaktion auf pathogenassoziierte molekulare Muster (PAMPs) oder schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs) auf. Das Vorhandensein von DAMPs und PAMPs führt zur Aktivierung des angeborenen Immunsystems. Nach dem Absterben der Hepatozyten werden Monozyten zur Leber geschickt, was zu einer wachsenden Population von Makrophagen führt, die durch die Mikroumgebung und das Vorhandensein proinflammatorischer Zytokine in einem proinflammatorischen M1-Zustand beeinflusst werden, was zu einer erhöhten Anzahl von Zytokinen führt. proinflammatorische Zellen wie TNF-α, IL-12 und IL-23 und zur Expression von Haupthistokompatibilitätskomplex-Klasse-2-Molekülen in Antigen-präsentierenden Zellen.15
Der Überfluss von Zytokinen und vasoaktiven Mediatoren in den systemischen Kreislauf führt zu einem niedrigen systemischen Gefäßwiderstand, niedrigen mittleren arteriellen Drücken, schlechter Zielorganperfusion, systemischer Entzündungsreaktion (SIRS) und infolgedessen zum Versagen mehrerer Organe. Das Vorhandensein von SIRS korreliert stark mit der Mortalität bei ALF.16
Die Pathogenese der hepatischen Enzephalopathie und des Hirnödems bei PALF hängt neben der Ansammlung von Toxinen wie Ammoniak auch mit dem Vorhandensein entzündlicher Zytokine, Chemokine, Infektionen und dem Verlust der zerebralen Autoregulation zusammen.
Das Vorhandensein von entzündlichen Zytokinen moduliert die Durchlässigkeit des Gehirnendothels für Neurotoxine, was zu einer veränderten zerebralen Durchblutung und damit zu einer Hyperperfusion des Gehirns führt.17,18 Es gibt Hinweise darauf, dass Infektionen und systemische Entzündungsreaktionen (SIRS) ebenfalls Risikofaktoren für Enzephalopathie (hepatische und hepatische Erkrankungen) sind neuroinflammatorische Achse des Gehirns).16 Extrakorporale Therapien, die die zirkulierenden Konzentrationen von Ammoniak, Neurotoxinen und SIRS-Mediatoren reduzieren, könnten die Ergebnisse verbessern.
| Unterstützende Behandlung |
Für jeden Patienten sollte in Zusammenarbeit mit dem örtlichen Leberzentrum ein Behandlungsplan erstellt werden, wobei die Behandlung auf jede bekannte Ursache und die örtlichen Einrichtungen zugeschnitten ist. Patienten mit PALF sollten mit dem Leberzentrum besprochen oder frühzeitig an ein Leberzentrum mit Erfahrung in der Lebertransplantation bei Kindern überwiesen werden. Ein einfacher und früher Zugang zur Intensivpflege ist erforderlich.
Die Unterstützung der Standardversorgung sollte im überweisenden Krankenhaus beginnen und eine Multisystemüberwachung umfassen, um frühe Multiorgandysfunktionen zu erkennen. Eine häufige Beurteilung des neurologischen Status (insbesondere bei Patienten mit schwankendem Bewusstsein) ist von entscheidender Bedeutung und diese Patienten sollten mit standardmäßigen neuroprotektiven Maßnahmen behandelt werden.
Akute Nierenschäden kommen häufig vor; Daher ist eine genaue Überwachung des Volumenstatus, des Kreatinins und der Urinausscheidung wichtig.
Hypoglykämie stellt bei PALF ein Risiko dar und es können kontinuierliche Glukoseinfusionen von bis zu 10–15 mg/kg pro Minute erforderlich sein, um eine angestrebte Blutzuckerkonzentration von 4–8 mmol/l zu erreichen.2,19 Es sollten jedoch Lösungen mit hypotonischer Dextrose verwendet werden Vorsicht ist geboten, da die Gefahr einer Hyponatriämie besteht.
Weitere unterstützende Maßnahmen sind die Aufrechterhaltung der Normothermie, die Behandlung von Fieber mit Antipyretika, die enterale Ernährung mit 1 g/kg Protein und der Schutz der Magenschleimhaut mit Protonenpumpenhemmern oder Sucralfat. Obwohl Patienten mit akutem Leberversagen häufig eine Koagulopathie mit einem hohen INR entwickeln, sind spontane Blutungen aufgrund einer ausgewogenen Reduktion von prokoagulierenden und antikoagulierenden Faktoren selten.20
Blutprodukte sollten nur verabreicht werden, wenn klinische Anzeichen einer Blutung vorliegen oder vor invasiven Eingriffen. Eine häufige Überwachung von INR, Nierenfunktion, Blutzucker und Blutgasen wird empfohlen. Hepatotoxische und nephrotoxische Medikamente sollten nach Möglichkeit vermieden werden. Aufgrund des hohen Risikos späterer bakterieller Infektionen beginnen viele Zentren frühzeitig mit der Behandlung mit Breitbandantibiotika.
Zu den Indikationen für eine endotracheale Intubation gehören die Notwendigkeit eines Atemwegsschutzes nach der Entwicklung einer Enzephalopathie und bei Atemversagen (Inzidenz 23,5 % bei PALF4) im Rahmen einer Sepsis, Lungenblutung oder Flüssigkeitsüberladung.2
| Ursachenorientierte Behandlung |
Frühzeitige umfassende ursachenbasierte Untersuchungen (Panel) und die Einleitung einer ursachenspezifischen Behandlung bieten die besten Heilungschancen ohne Transplantation. Das Ergebnis von PALF hängt von der Ursache, der Wahrscheinlichkeit einer Genesung der natürlichen Leber und dem Potenzial, von gezielten Therapien zu profitieren, ab. Darüber hinaus können bestimmte Ursachen Auswirkungen auf künftige Schwangerschaften (Alloimmunschwangerschaftserkrankung) oder Kontraindikationen für die Aufnahme in die Lebertransplantation haben (hämophagozytische Lymphohistiozytose).
Eine systematische Überprüfung der Ursachen von PALF identifizierte 49 Ursachen in Studien aus Ländern mit hohem Einkommen und 37 aus Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen.21 Zu den Ursachen, die die native Leber am wahrscheinlichsten überleben, gehören Paracetamol-Toxizität, ischämische Hepatitis und Hepatitis A. . 5 Ursachen mit einer schlechteren Prognose sind unbestimmter PALF, Morbus Wilson, idiosynkratische Arzneimittelreaktionen und Multisystemerkrankungen wie hämophagozytische Lymphohistozytose.5
Die Fähigkeit, die Ursache zu identifizieren und eine ursachenspezifische Behandlung einzuleiten, trug zu einem verbesserten Überleben der nativen Leber bei. Bei etwa 50 % aller Patienten mit PALF bleibt die Ursache jedoch ungeklärt. Im Jahr 2022 wurde ein Anstieg der Fälle von Nicht-EA-Hepatitis bei Kindern gemeldet, wobei einige Fälle zu fulminantem Leberversagen führten.25,26 Obwohl Adenovirus aus Vollblut isoliert wurde, macht das Fehlen von Adenovirus in Explantaten von Patienten, die Lebertransplantationen erhielten, dies möglich Ein Kausalzusammenhang ist weniger wahrscheinlich. Mehrere dieser Patienten waren seropositiv für Antikörper gegen SARS-CoV-2.
Trotz der Fortschritte bei der Identifizierung ursachenspezifischer Therapien sind erfolgreiche universelle Managementstrategien aus drei Gründen wichtig. Erstens verzögert sich die Identifizierung einer Ursache oft; Zweitens sind diese Kinder oft so schwer erkrankt und haben extrahepatische Komplikationen, dass eine rechtzeitige Behandlung der zugrunde liegenden Ursache ausgeschlossen ist. und drittens, weil ein erheblicher Teil der Patienten21 PALF aus unbekannter Ursache entwickelt und dies mit einer geringeren Überlebenswahrscheinlichkeit der nativen Leber verbunden ist.
Erfreulicherweise erweisen sich neue Technologien wie die Gensequenzierung der nächsten Generation27 als vielversprechend, um den Anteil der Patienten mit unbekannter Ursache zu reduzieren. Allerdings müssen solche Techniken schnell genug sein, um die klinische Entscheidungsfindung zu unterstützen. Daher ist es wichtig, dass bei PALF frühzeitig wirksame Überbrückungs- und unterstützende Therapien angewendet werden, während mögliche Ursachen untersucht werden.
| Immunantwort der Leber während der Leberregeneration |
Die Aktivierung der Leberregeneration nach einer Verletzung stellt einen entscheidenden und notwendigen Schritt für die Genesung und das Überleben nach PALF dar und ist das Ziel einer hochwertigen Intensivpflege, einschließlich extrakorporaler Therapien.
Das Regenerationspotenzial der Leber lässt sich am besten durch eine zusätzliche Lebertransplantation verdeutlichen; In einer Überprüfung von 45 Patienten mit PALF, die zusätzliche Transplantationen erhalten hatten, konnten 68∙6 % der 35 Überlebenden erfolgreich von der Immunsuppression entwöhnt werden.28 Der genaue Mechanismus, der die Leberregeneration und parenchymale Plastizität während einer Leberschädigung organisiert, ist jedoch nicht vollständig geklärt.
Die entzündungshemmende Reaktion verringert das Ausmaß der Schädigung der Leber selbst (das kompensatorische entzündungshemmende Reaktionssyndrom) und führt zu einer entzündungshemmenden, proregenerativen M2-Polarisierung von Makrophagen.15 Wichtige Prozesse, die für die Leberregeneration notwendig sind ( und (deren Störung die Überlebenswahrscheinlichkeit der nativen Leber beeinträchtigen kann) umfassen die Phagozytose abgestorbener Zellen, die Lokalisierung und Aktivierung von Monozyten sowie die Produktion von IL-4 durch inaktivierte Varianten natürlicher Killer-T-Zellen.29,30
Die Proliferation und Teilung von Hepatozyten stellt einen weiteren entscheidenden Schritt bei der PALF-Wiederherstellung dar und wird durch Zytokine gesteuert. Kupferzellen spielen durch die Sekretion von IL-6 und TNF-α eine wichtige Rolle im Priming-Stadium von Hepatozyten. 31 Eine Störung einer dieser Phasen der Hepatozytenregeneration verzögert oder hemmt die Reaktion auf Leberschäden und -regeneration.
Obwohl entzündungshemmende Mediatoren die Leberregeneration unterstützen, kann die Freisetzung dieser Mediatoren in den systemischen Kreislauf schädlich sein und zur Deaktivierung funktionsfähiger Monozyten, zur Funktionsstörung der systemischen Immunität und zur Anfälligkeit für Infektionen und damit zu einer klinischen Verschlechterung führen.32
Bakterielle Infektionen wurden bei bis zu 80 % der erwachsenen Patienten mit ALF und Pilzinfektionen bei 32 % dieser Patienten registriert, 33 wobei in einer Fallserie bei 25 % der Patienten mit PALF infektiöse Komplikationen beobachtet wurden, 34 und Sepsis spielt weiterhin eine wichtige Rolle Prädiktor der Sterblichkeit.16
Ein besseres Verständnis der Phasen der Leberschädigung, der Komplexität der Regeneration und der damit verbundenen Multiorgandysfunktion hat die Überlebensraten der nativen Leber verbessert. Dieses verbesserte Verständnis hat die Forschung zu frühen gezielten Therapien inspiriert, einschließlich Immunmodulatoren und extrakorporalen Therapien.
| Hinweise auf eine extrakorporale Leberunterstützung bei PALF? |
Dieses verbesserte Verständnis der Pathophysiologie von PALF hat die Forschung zu extrakorporalen Therapien wie kontinuierlichen Nierenersatzsystemen (CKRT) und extrakorporaler Leberunterstützung (ECLS) vorangetrieben, sodass einige dieser Geräte nun in die Routinebehandlung integriert werden. für PALF. Seine Aufgabe besteht darin, Überbrückungstherapien bereitzustellen, die Patienten bis zur Genesung der nativen Leber unterstützen oder die Stabilität bis zur Transplantation aufrechterhalten.
Obwohl der kontinuierliche Nierenersatz (CKRT) kein reines Leberunterstützungsgerät ist, ist er aufgrund der Vertrautheit des Personals das am häufigsten verwendete extrakorporale Gerät auf pädiatrischen Intensivstationen. CKRT erreicht die Clearance kleiner Moleküle, einschließlich Ammoniak und Harnstoff, und fördert das Überleben bei PALF. Einem aktuellen Studienmodell zufolge stieg die Überlebenswahrscheinlichkeit um 50 %, wenn der Ammoniak-Ausgangswert nach 48 Stunden um 10 % gesenkt wurde. 35 CKRT bei PALF weist im Vergleich zur Anwendung bei kritisch kranken Patienten ohne PALF einzigartige Merkmale hinsichtlich möglicher Indikationen, Zeitpunkt der Einleitung, Dosierung und Antikoagulation auf.
Eine akute Nierenschädigung selbst ist bei PALF keine Seltenheit und tritt bei 17–73 % der Patienten auf. 4,36 Patienten mit PALF könnten bei anhaltender Oligurie, Flüssigkeitsüberladung und metabolischer Azidose oder Laktatazidose für eine CKRT-Behandlung in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus sollten Ärzte bei PALF im Falle einer Hyperammonämie (Ammoniak > 150 μmol/L)37 und einer hepatischen Enzephalopathie Grad 3 oder 4 den Beginn einer kontinuierlichen Nierenersatztherapie (CKRT) in Betracht ziehen, selbst wenn keine renalen Indikationen vorliegen. In den letzten 10 Jahren waren nichtrenale Indikationen die Hauptgründe für die Einleitung einer CKRT bei PALF.
Studien deuten auch darauf hin, dass ein früher Beginn der CKRT möglicherweise positive Auswirkungen hat.35 Studien aus den Jahren 2014 und 2016 an Erwachsenen und Kindern deuten darauf hin, dass höhere CKRT-Dosen (bis zu 120 ml/kg pro Stunde) die Ammoniakelimination, also den Grad der hepatischen Enzephalopathie, verbessern können und hämodynamische Stabilität.35,38,39 Aufgrund der nicht selektiven Natur von CKRT-Membranen ist es jedoch wichtig zu beachten, dass die Eliminierung nützlicher Substanzen (Arzneimittel und Mikronährstoffe) mit steigenden Antikoagulationsdosen bei CKRT äußerst wichtig ist, um sie zu reduzieren Gerinnung und verlängern die Lebensdauer des Kreislaufs. Dies liegt daran, dass Patienten mit PALF zwar veränderte Gerinnungsparameter aufweisen, klinisch jedoch prothrombotisch sind und eine ausgeglichene Hämostase aufgrund der Reduzierung von gerinnungsfördernden und gerinnungshemmenden Proteinen und einer hohen Bildung von potenziell endogenem Thrombin aufweisen.40
Zu den Antikoagulationsoptionen gehören niedrig dosiertes Heparin, der sorgfältige Einsatz regionaler Citrat-Antikoagulation (Überwachung der Citratblockade), Thrombozytenaggregationshemmer wie Prostacyclin und Thrombininhibitoren wie mesillares Nafamostat.
Trotz ihrer Vorteile ist CKRT nicht wirksam bei der Entfernung größerer Albumin-gebundener Moleküle, einschließlich Bilirubin und Zytokinen. Dieser Befund unterstreicht den potenziellen Wert von ECLS, das die Entgiftungsfunktion der Leber nachahmen kann, um diese Patienten bis zur Wiederherstellung der nativen Leber oder bis zu einer erfolgreichen Lebertransplantation zu retten. Eine Metaanalyse von ECLS bei ALF aus dem Jahr 2020 zeigte einen signifikanten Zusammenhang zwischen der ECLS-Nutzung und einem verringerten Schweregrad und einer geringeren Mortalität der hepatischen Enzephalopathie.41
Zu den wichtigsten ECLS-Systemen gehören das Molecular Adsorbent Recirculated System (MARS); einstufige Albumindialyse; und die Trennung und Adsorption von fraktioniertem Plasma (Prometheus).42 Bei MARS wird das Blut des Patienten gegen eine 20 %ige Humanalbuminlösung dialysiert, wodurch an Albumin gebundene Toxine eliminiert werden, die an der Ausbreitung extrahepatischer Komplikationen beteiligt sein könnten.
Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2015 und eine multizentrische Propensity-Score-Studie aus dem Jahr 2022 ergaben, dass MARS das Überleben und das transplantationsfreie Überleben bei Erwachsenen mit ALF verbesserte.43,44 Bei Kindern stammen die meisten Belege für den Einsatz dieser Systeme jedoch aus retrospektiven Beobachtungsstudien und qualitativ hochwertige randomisierte Studien werden erwartet.
Die künstliche Leberunterstützungsmodalität mit dem größten Nutzennachweis bei ALF und PALF ist der therapeutische Plasmaaustausch.45
Der Plasmaumsatz ergänzt sowohl die synthetischen als auch die entgiftenden Funktionen der Leber. Das Plasma des Patienten (einschließlich Zytokinen, Metaboliten und Toxinen, die sich in PALF ansammeln) wird über einen zentralen Venenkatheter entnommen und mit menschlicher Albuminlösung oder frisch gefrorenem Plasma oder beidem ausgetauscht, bevor es in den venösen Kreislauf zurückgeführt wird. Die Verwendung von frisch gefrorenem Plasma als Austauschlösung ermöglicht den Ersatz von Gerinnungsfaktoren.
Im Jahr 2016 berichteten Larsen und Kollegen über eine randomisierte kontrollierte Studie mit hochvolumigem Plasmaaustausch bei Erwachsenen mit ALF im Vergleich zu herkömmlichen Therapien und zeigten eine signifikante Verbesserung der Überlebensrate bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus in der Interventionsgruppe (58,7 % vs. 47,8 %, Risiko 0,56 [ 95 % KI 0,36–0,86], p=0,0083).46 Anschließend empfiehlt die American Society of Apheresis nun den Austausch von hochvolumigem Plasma als Erstbehandlungslinie bei ALF und wird auch von der European Association for the Study of empfohlen Leber.47,48 In der Pädiatrie wurden in einer Reihe retrospektiver Studien und Fallserien die Sicherheit, Durchführbarkeit und positiven Ergebnisse, einschließlich eines verbesserten Überlebens ohne Transplantationen, seit der Anwendung der Plasmapherese bei PALF beschrieben.45,49–52
Wie bei der CKRT gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass eine frühzeitige Behandlung mit Plasmaaustausch von Vorteil sein kann. Die Studie von Larsen und Kollegen zeigte Verbesserungen bei bestimmten Entzündungsmarkern bei Patienten, die innerhalb von 48 Stunden nach der Aufnahme auf die Intensivstation eine Plasmapherese erhielten.46
In einer Studie aus dem Jahr 2020 mit 63 Kindern, die Plasmapherese und kontinuierliche veno-venöse Hämodiafiltration für verschiedene Indikationen, darunter ALF oder akutes-chronisches Leberversagen, erhielten, war die Zeit bis zum Beginn der Plasmapherese nach der Aufnahme auf die pädiatrische Intensivstation deutlich länger Gruppe, die nicht überlebte, als bei den Überlebenden.53 Dieser Befund könnte auf viele Faktoren zurückzuführen sein, könnte aber mit der Beobachtung zusammenhängen, dass in der Anfangsphase der Leberschädigung Makrophagen und andere Komponenten der Reaktion des Immunsystems in proaktiver Weise wirken -inflammatorische statt proregenerative Weise, daher sind extrakorporale Therapien in diesem frühen Stadium vorteilhafter bei der Begrenzung von SIRS und Multiorganversagen.15
Neuartige extrakorporale immunmodulatorische Therapien, die potenziell auf die Zytokinfreisetzung und hartnäckige Entzündung bei PALF abzielen können, umfassen Blutreinigungs- oder Zytokinentfernungsmodalitäten, die auf dem Prinzip der Adsorption im Gegensatz zu Konvektion oder Dialyse bei Standard-CKRT arbeiten.54
Die meisten künstlichen ECLS-Geräte neigen dazu, Zytokine zu eliminieren, die durch aktivierte Monozyten und Neutrophile aktiviert werden; Die Quelle der Zytokinproduktion bleibt jedoch weiterhin bestehen. Es wird ein neues Blutreinigungsgerät beschrieben, das in Reihe mit einem CKRT-Kreislauf arbeitet und aktivierte Neutrophile und Monozyten in einer kalziumarmen Umgebung mit geringem Fluss selektiv bindet und so die Quelle des Zytokinsturms inaktiviert.55 Dies könnte möglicherweise als extrakorporales Gerät dienen Gerät in PALF, obwohl seine Verwendung in dieser Kohorte noch nicht untersucht wurde.
Schließlich wurde in Fallberichten und Fallserien der Einsatz der extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) bei kritisch kranken Patienten mit PALF und refraktärer Hypoxämie beschrieben, denen es sonst möglicherweise zu schlecht für eine Transplantation gegangen wäre, und die erfolgreich mit einer Transplantation in Verbindung gebracht wurden. .56 Der Einsatz von ECMO erfordert eine sorgfältige Abwägung der Risiken und Vorteile sowie der Überlebenswahrscheinlichkeit nach der Operation angesichts des begrenzten Angebots an Transplantaten.
In Zukunft könnten Hybridtherapien zum Einsatz kommen, die eine Kombination dieser Techniken anwenden. Allerdings sind erhebliche Ressourcen erforderlich, um alle diese Therapien umzusetzen, und die meisten Beweise in PALF zu Hybridtherapien stammen aus Fallberichten oder Fallserien (z. B. wurde in einer Studie eine Kombination aus CKRT, Plasmaaustausch und MARS beschrieben).
Die meisten extrakorporalen Geräte oder Maschinen werden zunächst an Erwachsenen getestet und sind für Kinder mit geringem Körpergewicht oft nicht zugelassen. Zur Bewertung dieser Therapien werden weitere Untersuchungen an Kindern empfohlen. Es bedarf außerdem weiterer Arbeit, um den besten Zeitpunkt für den Beginn extrakorporaler Therapien, optimale Dosen, das ideale Antikoagulationsschema für CKRT, den Wert eines hochvolumigen Plasmaaustauschs sowie die vorteilhaftesten Ersatzflüssigkeiten und die Einsatzmöglichkeiten dieser Therapien zu verstehen. bei Kindern mit extremem Gewicht.
| Neuromonitoring und Neuroprotektion |
Eine aggressive Überwachung und Früherkennung von Hirnödemen und intrakranieller Hypertonie ist von entscheidender Bedeutung, um Morbidität und Mortalität bei PALF zu bekämpfen.
Die Erkennung stellt jedoch eine Herausforderung dar, da die Enzephalopathie in den frühen Stadien einer Lebererkrankung bei Kindern möglicherweise nur schwer durch eine neurologische Untersuchung zu erkennen ist und möglicherweise erst in fortgeschrittenen Stadien des Leberversagens auftritt.1
Daher ist ein Neuromonitoring bei diesen Patienten unerlässlich. Eine direkte Überwachung des intrakraniellen Drucks kann nur durch die Einführung eines intrakraniellen Druckwandlers in den Duralraum oder das Hirnparenchym erreicht werden, um eine rechtzeitige Anwendung von Therapien zur Reduzierung des intrakraniellen Drucks und zur Druckoptimierung zu ermöglichen. intrakraniell vor der Transplantation. Es bestehen jedoch potenzielle Blutungs- und Infektionsrisiken und es liegen nur wenige Daten vor, die bessere Ergebnisse belegen.
Eine kleine retrospektive Studie mit 14 pädiatrischen Patienten zeigte, dass die Platzierung einer intrakraniellen Drucküberwachung eine Blutungskomplikationsrate von 7 % aufwies und trotz schwerer hepatischer Enzephalopathie mit einer hohen Überlebensrate verbunden war. Im Gegensatz dazu zeigte eine multizentrische retrospektive Studie mit 629 Erwachsenen, dass der Einsatz der intrakraniellen Drucküberwachung keinen 21-Tage-Mortalitätsvorteil bei Paracetamol-bedingtem ALF zeigte und mit einer schlechteren Prognose bei nicht-Paracetamol-bedingtem ALF verbunden war. 57,58 Daher muss bei der Entscheidung, eine invasive intrakranielle Drucküberwachung einzuleiten, die Notwendigkeit einer ständigen Überwachung bei einem intubierten, komatösen Patienten gegen das Risiko von Komplikationen abgewogen werden.
Das Fortschreiten der hepatischen Enzephalopathie bis zum Grad 3 oder 4 mit erhöhten Ammoniakkonzentrationen von mehr als 200 μmol/l trotz CKRT- und CT- oder MRT-Nachweis eines Hirnödems oder eines Elektroenzephalogramms (EEG), das subklinische oder fokale Anfälle zeigt, könnte die Platzierung einer intrakraniellen Anlage rechtfertigen Druckmonitor, insbesondere bei Patienten, die auf eine Transplantation warten.
Es liegen keine ausreichenden Beweise vor, um die Verwendung einer einzelnen nicht-invasiven Neuromonitoring-Methode zur Messung des kontinuierlichen und quantitativen zerebralen Perfusionsdrucks bei PALF zu unterstützen.59 Eine systematische Überprüfung nicht-invasiver Überwachungsgeräte bei PALF beschrieb die Verwendung von transkraniellen Dopplern, Sehnervenscheiden, Jugularvenenoximetrie, Nahinfrarotspektroskopie und Trommelfellverschiebung; Aufgrund der Studienverzerrung und -variabilität zeigte kein Gerät eine zuverlässige Korrelation mit der Erhöhung des Hirndrucks. 59 In der Praxis haben sich jedoch immer mehr Leberabteilungen von der invasiven intrakraniellen Drucküberwachung abgewendet und begonnen, nichtinvasive Neuromonitoring-Methoden einzusetzen.
Neuroimaging hat seine eigenen Grenzen.
CT-Befunde weisen eine unterschiedliche Sensitivität und Spezifität für erhöhten Hirndruck auf.60,61 Herkömmliche MRT-Techniken zeigen auch nicht zuverlässig Signalanomalien, die auf das Vorliegen eines Hirnödems hinweisen. Die diffusionsgewichtete MRT ist die bevorzugte Methode, da sie vasogene von zytotoxischen Ödemen (der Hauptursache für Ödeme bei PALF) unterscheiden kann.62 Im Allgemeinen müssen die Vorteile der Neurobildgebung gegen die potenziellen Risiken einer Destabilisierung oder Blutung während des Transports abgewogen werden.
Eine kontinuierliche EEG-Überwachung kann für die Erkennung des Fortschreitens einer hepatischen Enzephalopathie und subklinischer Anfälle sehr aufschlussreich sein. In einer retrospektiven Beobachtungsstudie an Patienten mit PALF, die eine kontinuierliche EEG-Überwachung erhielten, wurden bei 59 % der Patienten EEG-Anomalien wie langsamere oder epileptiforme Entladungen beobachtet, und bei einem von 19 Patienten wurde eine nichtkonvulsive Entladung festgestellt. 63 Keine dieser EEG-Anomalien stand im Zusammenhang mit CT- oder MRT-Befunden eines Hirnödems. Die Spektral-EEG-Analyse (sEEG) ist eine Methode zur automatisierten Analyse von EEG-Mustern.64 sEEG korreliert mit dem Ergebnis und kann den Grad der hepatischen Enzephalopathie bei Kindern mit PALF quantifizieren und klassifizieren und kann für jüngere Kinder von Vorteil sein.64
Die allgemeinen Grundsätze der neuroprotektiven Maßnahmen bei PALF bleiben dieselben wie bei Kindern mit traumatischer Hirnverletzung. Der Kopf sollte auf 30 Grad in der Mittellinie gehalten werden, die Normokarbie sollte aufrechterhalten werden, Hypoxämie, Hyponatriämie und Auslöser eines erhöhten intrakraniellen Drucks sollten vermieden werden und der altersabhängige zerebrale Perfusionsdruck sollte durch den Einsatz von Vasopressoren aufrechterhalten werden. . Bei einer angestrebten Serumnatriumkonzentration von 140–150 mmol/l kann eine hyperosmolare Therapie mit hypertoner Kochsalzlösung eingesetzt werden.
Hypertonische Kochsalzlösung ist Mannitol vorzuziehen, das nur bei drohender Hernie indiziert ist. Temperaturen über 38 °C sollten vermieden werden und die Normothermie sollte aufrechterhalten werden, außer im Fall eines erhöhten Hirndrucks, bei dem ein Zielwert von 35–36 °C bevorzugt wird. Wenn diese Maßnahmen die intrakranielle Hypertonie nicht kontrollieren können, können tiefe Sedierung und Analgesie mit Thiopental oder Pentobarbital eingesetzt werden, um den Gehirnstoffwechsel zu unterdrücken.
Es gibt keine stichhaltige Evidenzbasis, die den Einsatz von nicht resorbierbaren Antibiotika oder Lactulose bei PALF unterstützt. Bei Anwendung ist es wichtig, auf Ileus, Blähungen und Elektrolytstörungen zu achten. Zusätzlich zur Überwachung und Behandlung des Ammoniakspiegels und der Einleitung einer frühen extrakorporalen Leberunterstützung sollten neuroprotektive Maßnahmen angewendet werden.35 Wenn der Patient hämodynamisch instabil bleibt, kann eine Notfall-Hepatektomie durchgeführt werden, um die Aktivierung des angeborenen Immunsystems durch Reduzierung der zirkulierenden Zytokinspiegel zu dämpfen. die zu Funktionsstörungen mehrerer Organe führen.65
| Neue Transplantationstechnologien für das Überleben der nativen Leber |
> Hepatozytentransplantation
In Kleintiermodellen wurde gezeigt, dass die Hepatozytentransplantation die Synthese- und Entgiftungsfunktion der Leber ergänzt, mit anschließender Anwendung beim Menschen bei ALF und PALF.66,67 Bisher wurden Fallberichte und Fallserien von Hepatozytentransplantationen bei mehr als 40 menschlichen Patienten beschrieben mit ALF.68 Die transplantierten Zellen ergänzen die Funktion der geschwächten Leber und können, wie bei der Hilfstransplantation, den Patienten unterstützen, bis sich seine native Leber regeneriert.
Die potenziellen Vorteile von Hepatozytentransplantationen in diesem Umfeld sind beträchtlich. Hepatozyten stammen aus gespendeten Transplantaten, die ansonsten für eine Transplantation ungeeignet wären, können kryokonserviert werden und stellen somit eine gebrauchsfertige Behandlung bei PALF dar, wodurch ein langes Warten auf ein geeignetes Organ vermieden werden könnte.
Die Zellen können intravaskulär (über die Pfortader oder die Milzarterie) in den Wirt injiziert oder in die intraperitoneale Höhle platziert werden. Im Idealfall sollten transplantierte Hepatozyten vor dem Immunsystem des Wirts geschützt werden. Eine solche Lösung besteht darin, die Zellen in ein bioinertes Material einzukapseln, das auch als Gerüst dient, beispielsweise eine Alginat-Mikrosphäre. Diese Verkapselung schützt vor Immunangriffen und ermöglicht gleichzeitig den freien Durchgang von Substanzen.
Es gibt jedoch einige Einschränkungen bei der Hepatozytentransplantation. Vorwiegend ist die Verfügbarkeit von Hepatozyten guter Qualität relativ begrenzt. Die Fähigkeit von Hepatozyten, mehrere Wochen lang in der intraperitonealen Höhle zu überleben und gut zu funktionieren, bis sich die native Leber erholt, ist unbekannt, obwohl eine Einkapselung mit Alginat-Mikrokügelchen nützlich sein könnte.67
> Mesenchymale Stromazellen
Mesenchymale Stromazellen sind wachsende multipotente adhärente Zellen, die sich im Bereich der Zelltherapie bei ALF als vielversprechend erwiesen haben. Diese Zellen sind leicht verfügbar, haben in Tiermodellen Vorteile gezeigt69 und können aus Knochenmark, Fettgewebe, Nabelschnur, Plazenta und peripherem Blut gewonnen werden. Es gibt mehrere hypothetische Wirkungsmechanismen.
Ein möglicher Mechanismus könnte die Bildung extrazellulärer Vesikel oder Exosomen sein, die von diesen Zellen stammen. Die umfangreiche Arbeit in diesem Bereich legt nahe, dass eine potenziell zellfreie Therapieform unter Verwendung von Exosomen oder anderen kleinen Vesikeln, die aus mesenchymalen Stromazellen stammen, eine vielversprechende Therapie bei ALF sein könnte.70
| Forschung für die Zukunft |
In den letzten 30 Jahren wurden große Fortschritte bei der medizinischen Behandlung von PALF erzielt, was auf Verbesserungen auf der Intensivstation zur Förderung der spontanen Leberregeneration zurückzuführen ist. Vorrangig sollten randomisierte kontrollierte Studien zur CKRT und zur Plasmapherese bei PALF organisiert werden, da es sich derzeit um die extrakorporalen Modalitäten mit dem größten Nutzennachweis handelt. Solche Studien könnten dabei helfen, den Zeitpunkt, die Dosis und die Dauer der Behandlung zu bestimmen.
Neben anderen möglichen Forschungsrichtungen für die Zukunft hat das verbesserte Verständnis der Phasen der Leberschädigung bei PALF zu der Annahme geführt, dass Biomarker zur Definition der Phase der Leberschädigung verwendet werden könnten. Serumneopterin und lösliches CD163 wurden als Marker der Makrophagenaktivierung im frühen Stadium der Ausbreitung von Leberschäden vorgeschlagen. 71 Ebenso wurde Alpha-Fetoprotein als Marker für die Auflösung und Regeneration der Leberschädigungsphase vorgeschlagen.15
Biomarker zur Identifizierung der Phase der Leberschädigung und des Zustands der Reaktion des Immunsystems des Patienten (proinflammatorisch oder proregenerative) könnten Ärzten bei der Entscheidung helfen, wann extrakorporale Therapien oder zelluläre Therapien am vorteilhaftesten wären. vorteilhaft.
Die Kombination aller jüngsten Innovationen im Management hat dazu geführt, dass Patienten mit PALF eine immer kleinere, aber immer noch beträchtliche Untergruppe von Lebertransplantatempfängern darstellen. Die Entwicklung eines personalisierten Prognosemodells für PALF zur Unterstützung bei der Entscheidung über die Auflistung von Transplantationen bleibt eine laufende Forschungspriorität, mit der Kinder nach den folgenden Kategorien unterschieden werden können: diejenigen, denen es nach der Transplantation gut oder schlecht gehen würde, diejenigen, die wahrscheinlich nicht überleben werden, und diejenigen, die es überleben unter medikamentöser Behandlung wahrscheinlich mit nativer Leber überleben.5
| Schlussfolgerungen |
Das zunehmende Verständnis der Pathophysiologie von PALF sowie kontinuierliche Verbesserungen in der Medizin und Intensivpflege haben dazu geführt, dass ein größerer Anteil der Patienten mit nativer Leber überlebt.
Die meisten überlebenden Patienten vermeiden eine Lebertransplantation und die damit verbundenen Komplikationen. Innovative und zeitnahe Intensivpflege mit ursachenspezifischen Therapien, Neuromonitoring und Neuroprotektion sowie frühzeitiger CKRT waren die Hauptursachen, und der Einsatz spezifischer leberunterstützender Therapien wie Plasmaaustausch wird weiterhin vielversprechend bewertet.
Zelltherapien wie Hepatozyten und mesenchymale Stromazellen haben das Potenzial, bei einigen Patienten eine Lebertransplantation zu ersetzen, während auf die Entdeckung kleiner Moleküle gewartet wird, die die native Leberregeneration verbessern könnten.
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