L’insuffisance hépatique aiguë pédiatrique ( PALF) est une affection clinique caractérisée par des lésions hépatiques chez les enfants sans antécédents de maladie hépatique chronique connue et qui développent un INR (rapport international normalisé) de 2,0 ou plus, ou de 1,5 ou plus, qui ne répondent pas à la vitamine K. la présence d’une encéphalopathie.1 Les signes présentés chez les enfants peuvent inclure une jaunisse, des douleurs abdominales, des nausées et des malaises.
L’encéphalopathie n’est pas essentielle au diagnostic, mais peut survenir simultanément au développement d’un dysfonctionnement de plusieurs organes.2 L’incidence précise chez les enfants est inconnue, mais elle est estimée entre un et dix cas par million de personnes et par an à tout âge (y compris les adultes). . ),3 avec une mortalité de 5 à 10 %. Actuellement, environ 20 % des enfants atteints de PALF subissent une transplantation hépatique.4,5
Parmi tous les organes humains, le foie possède le plus grand potentiel de régénération spontanée et de guérison d’un problème aigu.
Le foie se régénère continuellement dans le cadre de l’homéostasie, mais peut également se régénérer après une lésion aiguë ou chronique avec restauration de sa taille et de sa fonction grâce à la prolifération des cellules parenchymateuses, au contrôle de la réponse inflammatoire et à la revascularisation des zones endommagées. Cependant, cette capacité de restauration pourrait être dépassée, entraînant une défaillance multiviscérale et la mort en l’absence de transplantation hépatique chez un sous-groupe de patients.
Bien que la transplantation hépatique ait complètement révolutionné les mauvaises perspectives des patients atteints de PALF, la pénurie de donneurs d’organes, la rareté des ressources pour la transplantation dans le monde, les risques d’interventions chirurgicales majeures et les complications d’une immunosuppression à vie (notamment un retard de croissance, un risque d’infection et un risque de malignité6) fournissent un coup de pouce pour obtenir une régénération hépatique spontanée.
La proportion de patients survivant avec leur foie natif intact a augmenté au cours des dernières décennies, passant de 15 % en 1985-1993 (début de l’ère des greffes) à 73 % en 2008-12.5 Ce succès pourrait être attribué à une meilleure compréhension de la prise en charge de la maladie. combiné à des améliorations continues des soins intensifs.
Cette revue donne donc un aperçu des progrès récents dans la prise en charge médicale de l’insuffisance hépatique aiguë pédiatrique (PALF), en mettant l’accent sur la compréhension de la physiopathologie de la PALF et, par conséquent, sur la meilleure façon de soutenir les défaillances de plusieurs organes afin de favoriser la régénération spontanée et la récupération de le foie natif, englobant les normes de soins actuelles, les nouvelles thérapies et les directives futures.
| La physiopathologie du PALF |
Deux fonctions principales du foie sont la synthèse de protéines vitales telles que les facteurs de coagulation et de détoxification. de toxines telles que l’ammoniac et d’autres molécules intermédiaires. L’échec des voies de synthèse ou de détoxification conduit aux observations courantes, notamment l’allongement du temps de prothrombine et l’élévation de l’ammoniaque sérique. L’accumulation de toxines entraîne un dysfonctionnement des organes secondaires. Le dysfonctionnement des organes secondaires se manifeste par une instabilité cardiovasculaire, un dysfonctionnement rénal, une encéphalopathie, un dysfonctionnement surrénalien, un dysfonctionnement de la moelle osseuse et une parésie immunitaire.
Historiquement, les deux principaux contributeurs à la mortalité dans l’insuffisance hépatique aiguë (ALF) pédiatrique étaient l’œdème cérébral entraînant une pression intracrânienne élevée et une encéphalopathie hépatique, et la septicémie avec défaillance multiviscérale. Seulement 40 % des patients atteints de PALF développent une encéphalopathie hépatique.4 Plus le développement de l’encéphalopathie est rapide, plus il est probable que le patient développe également une pression intracrânienne élevée.
Le premier facteur identifié comme lien de causalité et comme point de traitement de l’encéphalopathie hépatique était l’ammoniac sanguin. L’ammoniac provoque un œdème cérébral cytotoxique après la conversion de l’ammoniac et du glutamate en glutamine, provoquant une augmentation de l’osmolarité intracellulaire conduisant à un œdème neuronal.7 L’ammoniac provoque d’autres changements dans la synthèse et la libération des neurotransmetteurs, la fonction mitochondriale, le stress oxydatif neuronal et contribue en outre au développement du foie. encéphalopathie en favorisant la neuroinflammation grâce à l’activation des microglies.7,8
L’hyperammoniémie dès la présentation et les concentrations d’ammoniac constamment élevées prédisent une augmentation de la pression intracrânienne et de la mortalité. 9.10
Cependant, l’incidence de l’œdème cérébral, auparavant considérée comme la cause de décès la plus fréquente en cas d’insuffisance hépatique aiguë (ALF) et de PALF, semble diminuer.
Une étude portant sur 3 300 patients adultes atteints d’ALF a montré que la proportion de patients souffrant d’hypertension intracrânienne a progressivement diminué, passant de 76 % en 1984-1988 à 20 % en 2004-2008.11 Cette réduction reflète les améliorations des soins médicaux préventifs avec une attention particulière à la neuroprotection en minimisant l’œdème. , ainsi que le recours à la transplantation hépatique d’urgence. Une meilleure compréhension du foie en tant qu’organe immunitaire et l’utilisation d’antimicrobiens prophylactiques sont des facteurs supplémentaires permettant de minimiser les complications et d’augmenter la probabilité de régénération native du foie.
| Le foie, un organe immunitaire |
Il est essentiel de comprendre le rôle du système immunitaire dans la propagation des nombreuses complications de l’insuffisance hépatique aiguë pédiatrique (ALF), d’où le rôle potentiel des immunomodulateurs dans l’amélioration des résultats. En tant que gardien entre l’entrée des intestins et la circulation systémique, le foie possède des fonctions uniques et des propriétés immunologiques complexes qui lui permettent de tolérer les molécules étrangères potentiellement immunogènes ou inflammatoires tout en maintenant une immunosurveillance des agents pathogènes infectieux.12
Les très petits diamètres des sinusoïdes hépatiques permettent aux macrophages résidents du foie, les cellules de Kupffer, de scanner, détecter et éliminer les endotoxines circulantes, les bactéries et les cellules immunitaires activées via les récepteurs de reconnaissance des agents pathogènes, les récepteurs du complément et les récepteurs Fc. et prévenir les dommages cellulaires collatéraux chez l’hôte.13
Les cellules de Kupffer répondent à la concentration physiologique de lipopolysaccharides en produisant des cytokines pro-inflammatoires IL-6 et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) ainsi que la cytokine anti-inflammatoire IL-10.
| Le rôle des lésions à médiation immunitaire dans le PALF |
Par conséquent, bon nombre des avancées en matière de survie du foie natif proviennent d’une meilleure compréhension du fait que l’insuffisance hépatique aiguë chez l’enfant (PALF) provoque une maladie grave secondaire à la perturbation de cet environnement immunitaire finement équilibré, avec un système immunitaire exagéré et dysfonctionnel face aux lésions hépatiques. Les stades de la lésion peuvent être divisés en lésions hépatiques primaires et en dysfonctionnement ou défaillance d’un organe secondaire.
La lésion primaire est spécifique à la cause, comme dans l’ALF induite par la toxicité du paracétamol, dans laquelle le métabolite N-acétyl-p-benzoquinone imine, un oxydant hautement actif, entraîne la mort des cellules hépatiques, 14 ou dans le cas des virus, ils provoquent la mort directe des cellules hépatiques en altérant les fonctions de synthèse et de détoxification du foie.
Le dysfonctionnement ou la défaillance d’un organe secondaire se produit en réaction à des modèles moléculaires associés à des agents pathogènes (PAMP) ou à des modèles moléculaires associés à des dommages (DAMP). La présence de DAMP et de PAMP conduit à l’activation du système immunitaire inné. Après la mort des hépatocytes, les monocytes sont envoyés vers le foie, entraînant une population croissante de macrophages, influencés par le microenvironnement et la présence de cytokines pro-inflammatoires dans un état M1 pro-inflammatoire, conduisant à un nombre élevé de cytokines. cellules proinflammatoires telles que le TNF-α, l’IL-12 et l’IL-23 et à l’expression de molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe 2 dans les cellules présentatrices d’antigène.15
Le débordement de cytokines et de médiateurs vasoactifs dans la circulation systémique entraîne un faible niveau systémique de résistance vasculaire, de faibles pressions artérielles moyennes, une mauvaise perfusion des organes cibles, une réponse inflammatoire systémique (SIRS) et, par conséquent, une défaillance multiviscérale. La présence du SIRS est fortement corrélée à la mortalité dans l’ALF.16
La pathogenèse de l’encéphalopathie hépatique et de l’œdème cérébral dans la PALF est également liée à la présence de cytokines inflammatoires, de chimiokines, d’infection et de perte d’autorégulation cérébrale en plus de l’accumulation de toxines telles que l’ammoniac.
La présence de cytokines inflammatoires module la perméabilité endothéliale cérébrale aux neurotoxines, entraînant une altération du flux sanguin cérébral et, par conséquent, une hyperperfusion cérébrale.17,18 Il existe des preuves que l’infection et la réponse inflammatoire systémique (SIRS) sont également des facteurs de risque d’encéphalopathie (hépatique et axe neuroinflammatoire cérébral).16 Les thérapies extracorporelles qui réduisent les concentrations circulantes d’ammoniac, de neurotoxines et de médiateurs SIRS pourraient améliorer les résultats.
| Traitement de soutien |
Un plan de prise en charge doit être élaboré pour chaque patient en collaboration avec le centre hépatique local, avec une prise en charge adaptée à toute cause connue et aux installations locales. Les patients atteints de PALF doivent être discutés avec le centre hépatique ou orientés rapidement vers un centre hépatique expérimenté en transplantation hépatique pédiatrique. Un accès facile et précoce aux soins intensifs est nécessaire.
Les soins standard doivent commencer à l’hôpital de référence et impliquer une surveillance multisystémique pour identifier un dysfonctionnement multiorganique précoce. Une évaluation fréquente de l’état neurologique (en particulier chez les patients présentant un niveau de conscience fluctuant) est vitale et ces patients doivent être pris en charge avec des mesures neuroprotectrices standard.
Les lésions rénales aiguës sont courantes ; par conséquent, une surveillance étroite de l’état du volume, de la créatinine et du débit urinaire est importante.
L’hypoglycémie constitue un risque dans le PALF et des perfusions continues de glucose allant jusqu’à 10 à 15 mg/kg par minute peuvent être nécessaires pour atteindre une concentration cible de sucre dans le sang de 4 à 8 mmol/L.2,19. Cependant, des solutions de dextrose hypotonique doivent être utilisées. avec prudence car il existe un risque d’hyponatrémie.
D’autres mesures de soutien comprennent le maintien de la normothermie, le traitement de la fièvre avec des antipyrétiques, une nutrition entérale avec 1 g/kg de protéines et la protection de la muqueuse gastrique avec des inhibiteurs de la pompe à protons ou du sucralfate. Bien que les patients atteints d’insuffisance hépatique aiguë développent souvent une coagulopathie avec un INR élevé, les saignements spontanés sont rares, en raison d’une réduction équilibrée des facteurs procoagulants et anticoagulants.20
Les produits sanguins ne doivent être administrés qu’en cas de signes cliniques de saignement ou avant des procédures invasives. Une surveillance fréquente de l’INR, de la fonction rénale, de la glycémie et des gaz sanguins est recommandée. Les médicaments hépatotoxiques et néphrotoxiques doivent être évités si possible. De nombreux centres commencent tôt à prendre des antibiotiques à large spectre en raison du risque élevé d’infections bactériennes ultérieures.
Les indications de l’intubation endotrachéale incluent la nécessité d’une protection des voies respiratoires après le développement d’une encéphalopathie et en cas d’insuffisance respiratoire (incidence 23,5 % dans PALF4) dans le contexte d’un sepsis, d’une hémorragie pulmonaire ou d’une surcharge liquidienne.2
| Traitement basé sur la cause |
Des investigations approfondies précoces basées sur la cause (panel) et l’initiation d’un traitement spécifique à la cause offriront les meilleures chances de guérison sans transplantation. L’issue du PALF dépend de la cause, de la probabilité de guérison du foie natif et du potentiel de bénéfice de thérapies ciblées. De plus, des causes spécifiques peuvent avoir des implications sur les grossesses futures (maladie gestationnelle allo-immune) ou des contre-indications à l’inscription pour une transplantation hépatique (lymphohistiocytose hémophagocytaire).
Une revue systématique des causes du PALF a identifié 49 causes dans des études menées dans des pays à revenu élevé et 37 dans des pays à revenu faible ou intermédiaire.21 Les causes les plus susceptibles de survivre au foie natif comprennent la toxicité de l’acétaminophène, l’hépatite ischémique et l’hépatite A. 5 Les causes ayant un pronostic plus sombre comprennent une PALF indéterminée, la maladie de Wilson, des réactions médicamenteuses idiosyncratiques et des affections multisystémiques telles que la lymphohistocytose hémophagocytaire.5
La capacité d’identifier la cause et d’instaurer un traitement spécifique a contribué à améliorer la survie du foie natif. Cependant, chez environ 50 % de tous les patients atteints de PALF, la cause reste indéterminée. En 2022, une augmentation des cas d’hépatite non-EA chez les enfants a été signalée, certains évoluant vers une insuffisance hépatique fulminante.25,26 Bien que l’adénovirus ait été isolé du sang total, l’absence d’adénovirus dans les explants de patients ayant reçu une transplantation hépatique rend le la relation causale est moins probable. Plusieurs de ces patients étaient séropositifs aux anticorps contre le SRAS-CoV-2.
Cependant, malgré les progrès réalisés dans l’identification de thérapies spécifiques à une cause spécifique, des stratégies de prise en charge universelle efficaces sont importantes pour trois raisons. Premièrement, l’identification d’une cause est souvent retardée ; deuxièmement, ces enfants sont souvent si gravement malades et souffrent de complications extrahépatiques que cela empêche un traitement rapide de la cause sous-jacente ; et troisièmement, parce qu’une proportion importante de patients21 développent une PALF pour une cause non identifiée, ce qui est associé à une probabilité plus faible de survie du foie natif.
Il est encourageant de constater que les nouvelles technologies, telles que le séquençage génétique de nouvelle génération27, semblent prometteuses pour réduire la proportion de patients dont la cause est inconnue. Cependant, ces techniques doivent être suffisamment rapides pour faciliter la prise de décision clinique. Par conséquent, il est important que des thérapies de transition et de soutien efficaces soient appliquées dès le début du PALF, pendant que les causes potentielles sont évaluées.
| Réponse immunitaire hépatique pendant la régénération hépatique |
L’activation de la régénération hépatique après une blessure représente une étape cruciale et nécessaire à la récupération et à la survie après une PALF et constitue l’objectif de soins intensifs de haute qualité, y compris des thérapies extracorporelles.
Le potentiel de régénération du foie est mieux illustré par la transplantation hépatique auxiliaire ; Dans une revue de 45 patients atteints de PALF ayant reçu des greffes auxiliaires, 68∙6 % des 35 survivants ont été sevrés avec succès de l’immunosuppression.28 Cependant, le mécanisme exact qui organise la régénération hépatique et la plasticité parenchymateuse lors de lésions hépatiques n’est pas entièrement compris.
La réponse anti-inflammatoire réduit l’étendue des lésions du foie lui-même (le syndrome de réponse anti-inflammatoire compensatoire) et conduit à une polarisation M2 anti-inflammatoire et pro-régénérative des macrophages.15 Processus importants nécessaires à la régénération du foie ( et dont la perturbation peut affecter la probabilité de survie du foie natif) comprennent la phagocytose des cellules mortes, la localisation et l’activation des monocytes et la production d’IL-4 par une variante inactivée des cellules T tueuses naturelles.29,30
La prolifération et la division des hépatocytes représentent une autre étape cruciale dans la récupération du PALF et sont pilotées par les cytokines. Les cellules de Kupfer jouent un rôle important dans la phase d’amorçage des hépatocytes grâce à la sécrétion d’IL-6 et de TNF-α. 31 La perturbation de l’une de ces étapes de la régénération des hépatocytes retardera ou inhibera la réponse aux lésions et à la régénération du foie.
Bien que les médiateurs anti-inflammatoires contribuent à la régénération du foie, la libération de ces médiateurs dans la circulation systémique peut être nocive et entraîner une désactivation des monocytes fonctionnels, un dysfonctionnement de l’immunité systémique et une prédisposition aux infections, et donc une détérioration clinique.32
Des infections bactériennes ont été enregistrées chez jusqu’à 80 % des patients adultes atteints de FAL et des infections fongiques chez 32 % de ces patients, 33 avec des complications infectieuses observées chez 25 % des patients atteints de PALF dans une série de cas, 34 et la septicémie continue d’être un problème important. prédicteur de mortalité.16
Une meilleure compréhension des phases des lésions hépatiques, des complexités de la régénération et du dysfonctionnement multiorganique associé a amélioré les taux de survie du foie natif. Cette meilleure compréhension a inspiré la recherche sur les premières thérapies ciblées, notamment les immunomodulateurs et les thérapies extracorporelles.
| Preuve d’un soutien hépatique extracorporel dans le PALF ? |
Cette meilleure compréhension de la physiopathologie du PALF a propagé la recherche sur les thérapies extracorporelles telles que les systèmes de remplacement rénal continu (CKRT) et le soutien hépatique extracorporel (ECLS), de sorte que certains de ces dispositifs sont désormais intégrés dans la gestion de routine. pour PALF. Son rôle est de fournir des thérapies de transition qui soutiennent les patients jusqu’à la récupération du foie natif ou pour maintenir la stabilité jusqu’à la transplantation.
Bien que le remplacement rénal continu (CKRT) ne soit pas strictement un dispositif d’assistance hépatique, il s’agit du dispositif extracorporel le plus couramment utilisé dans les unités de soins intensifs pédiatriques en raison de la familiarité du personnel. CKRT permet l’élimination de petites molécules, notamment l’ammoniac et l’urée, et favorise la survie dans le PALF, avec un modèle d’étude récent selon lequel pour chaque diminution de 10 % de l’ammoniac de base obtenue à 48 h, il y avait une augmentation de 50 % de la probabilité de survie. 35 CKRT dans PALF présente des caractéristiques uniques par rapport à son utilisation chez les patients gravement malades sans PALF en ce qui concerne les indications potentielles, le moment de l’initiation, la posologie et l’anticoagulation.
Les lésions rénales aiguës en elles-mêmes ne sont pas rares dans les cas de PALF, survenant chez 17 à 73 % des patients4,36, et les patients atteints de PALF pourraient être envisagés pour un traitement par CKRT en cas d’oligurie persistante, de surcharge hydrique et d’acidose métabolique ou lactique. De plus, les cliniciens doivent envisager de commencer une arthroplastie rénale continue (CKRT) dans le PALF en cas d’hyperammoniémie (ammoniac > 150 μmol/L)37 et d’encéphalopathie hépatique de grade 3 ou 4, même en l’absence d’indications rénales. Au cours des 10 dernières années, les indications non rénales ont constitué la majorité des raisons d’initiation de la CKRT dans le PALF.
Des études suggèrent également que l’initiation précoce de la CKRT a des effets bénéfiques potentiels.35 Des études menées en 2014 et 2016 chez des adultes et des enfants ont suggéré que des doses plus élevées de CKRT (jusqu’à 120 ml/kg par heure) pourraient améliorer l’élimination de l’ammoniac, le degré d’encéphalopathie hépatique. et la stabilité hémodynamique.35,38,39 Cependant, en raison de la nature non sélective des membranes CKRT, il est important de noter que l’élimination des substances bénéfiques (médicaments et micronutriments) avec des doses croissantes d’anticoagulation est extrêmement importante dans la CKRT pour réduire coagulation et prolonger la durée de vie du circuit. En effet, bien que les patients atteints de PALF présentent des paramètres de coagulation altérés, ils sont cliniquement prothrombotiques, avec une hémostase rééquilibrée en raison de la réduction des protéines pro-coagulantes et anticoagulantes et une génération élevée de thrombine endogène potentielle.40
Les options d’anticoagulation comprennent l’héparine à faible dose, l’utilisation prudente de l’anticoagulation régionale au citrate (surveillance du blocage du citrate), les agents antiplaquettaires tels que la prostacycline et les inhibiteurs de la thrombine tels que le nafamostat mésillaire.
Malgré ses avantages, la CKRT n’est pas efficace pour éliminer les molécules plus grosses liées à l’albumine, notamment la bilirubine et les cytokines. Cette découverte met en évidence la valeur potentielle de l’ECLS, qui pourrait imiter la fonction de détoxification du foie pour sauver ces patients jusqu’à la récupération du foie natif ou jusqu’à une transplantation hépatique réussie. Une méta-analyse de 2020 de l’ECLS dans l’ALF a montré une association significative entre l’utilisation de l’ECLS et la réduction de la gravité et de la mortalité de l’encéphalopathie hépatique.41
Les principaux systèmes ECLS comprennent le système de recirculation d’adsorbant moléculaire (MARS) ; dialyse à l’albumine en une étape ; et la séparation et l’adsorption du plasma fractionné (Prometheus).42 Dans MARS, le sang du patient est dialysé contre une solution d’albumine humaine à 20 %, qui élimine les toxines liées à l’albumine qui pourraient être impliquées dans la propagation des complications extrahépatiques.
Une méta-analyse de 2015 et une étude multicentrique de 2022 sur le score de propension ont révélé que MARS améliorait la survie et la survie sans greffe chez les adultes atteints d’ALF.43,44 Cependant, chez les enfants, la plupart des preuves en faveur de l’utilisation de ces systèmes proviennent d’études observationnelles rétrospectives. et des études randomisées de haute qualité sont attendues.
La modalité de soutien artificiel du foie avec la plus grande preuve de bénéfice dans l’ALF et la PALF est l’échange plasmatique thérapeutique.45
Le renouvellement plasmatique complète à la fois les fonctions de synthèse et de détoxification du foie. Le plasma du patient (y compris les cytokines, les métabolites et les toxines qui s’accumulent dans le PALF) est prélevé via un cathéter veineux central et échangé avec une solution d’albumine humaine ou du plasma frais congelé, ou les deux, avant d’être renvoyé dans la circulation veineuse. L’utilisation de plasma frais congelé comme solution d’échange permet le remplacement des facteurs de coagulation.
En 2016, Larsen et ses collègues ont rapporté un essai contrôlé randomisé chez des adultes atteints de FAL portant sur un échange plasmatique à haut volume par rapport aux thérapies conventionnelles, et ont démontré une amélioration significative de la survie à la sortie de l’hôpital dans le groupe d’intervention (58,7 % contre 47,8 %, risque 0,56). IC à 95 % 0,36–0,86], p = 0,0083).46 Par la suite, l’American Society of Apheresis recommande désormais l’échange plasmatique à haut volume comme traitement de première intention dans la FAL, et est également recommandée par l’Association européenne pour l’étude de la Foie.47,48 En pédiatrie, un certain nombre d’études rétrospectives et de séries de cas ont décrit l’innocuité, la faisabilité et les résultats positifs, notamment une survie améliorée sans transplantation, depuis l’application de la plasmaphérèse dans la PALF.45,49-52
Comme pour la CKRT, il existe de plus en plus de preuves selon lesquelles donner la priorité à un traitement précoce par échange plasmatique peut être bénéfique. L’étude de Larsen et ses collègues a montré des améliorations, en particulier des marqueurs inflammatoires, chez les patients ayant reçu une plasmaphérèse dans les 48 heures suivant leur admission à l’unité de soins intensifs.46
Une étude de 2020 portant sur 63 enfants recevant une plasmaphérèse et une hémodiafiltration veino-veineuse continue pour diverses indications, notamment l’ALF ou l’insuffisance hépatique aiguë ou chronique, a montré que le délai avant le début de la plasmaphérèse, une fois admis à l’unité de soins intensifs pédiatriques, était significativement plus long dans le groupe qui n’a pas survécu que chez les survivants.53 Cette découverte pourrait être due à de nombreux facteurs, mais pourrait être liée à l’observation selon laquelle, dans la phase initiale de la lésion hépatique, les macrophages et d’autres composants de la réponse du système immunitaire agissent de manière pro -de manière inflammatoire plutôt que pro-régénérative, de sorte que les thérapies extracorporelles à ce stade précoce sont plus bénéfiques pour limiter le SIRS et la défaillance multiviscérale.15
Les nouvelles thérapies immunomodulatrices extracorporelles qui peuvent potentiellement cibler la libération de cytokines et l’inflammation intraitable dans la PALF comprennent des modalités de purification du sang ou d’élimination des cytokines, qui fonctionnent sur le principe de l’adsorption par opposition à la convection ou à la dialyse dans le CKRT standard.54
La plupart des dispositifs ECLS artificiels ont tendance à éliminer les cytokines, qui sont activées par les monocytes et les neutrophiles activés ; cependant, la source de production de cytokines persiste. Un nouveau dispositif de purification du sang est décrit, qui fonctionne en série avec un circuit CKRT et lie sélectivement les neutrophiles et les monocytes activés dans un environnement à faible teneur en calcium et à faible flux, inactivant ainsi la source de la tempête de cytokines.55 Cela pourrait potentiellement servir d’agent extracorporel. dispositif dans PALF, bien que son utilisation n’ait pas encore été étudiée dans cette cohorte.
Enfin, des rapports de cas et des séries de cas ont décrit l’utilisation de l’oxygénation extracorporelle par membrane (ECMO) chez des patients gravement malades atteints de PALF et d’hypoxémie réfractaire qui autrement auraient pu être trop malades pour subir une transplantation, étant liée avec succès à la transplantation. .56 Le recours à l’ECMO nécessite une évaluation minutieuse des risques et des bénéfices ainsi que de la probabilité de survie après l’opération, compte tenu de l’offre limitée de greffons.
À l’avenir, des thérapies hybrides appliquant une combinaison de ces techniques pourraient être utilisées. Cependant, des ressources considérables sont nécessaires pour mettre en œuvre toutes ces thérapies, et la plupart des preuves du PALF concernant les thérapies hybrides proviennent de rapports de cas ou de séries de cas (par exemple, une étude a décrit une combinaison de CKRT, d’échange plasmatique et de MARS).
La plupart des dispositifs ou machines extracorporels sont d’abord testés sur des adultes et ne sont souvent pas approuvés pour les enfants de faible poids. Des recherches supplémentaires chez les enfants sont recommandées pour évaluer ces thérapies. Des travaux supplémentaires sont également nécessaires pour comprendre le meilleur moment pour initier les thérapies extracorporelles, les doses optimales, le régime anticoagulant idéal pour la CKRT, la valeur des échanges plasmatiques à haut volume, les fluides de remplacement les plus bénéfiques et la manière dont ces thérapies peuvent être utilisées. chez les enfants présentant un poids extrême.
| Neuromonitoring et neuroprotection |
Une surveillance agressive et une détection précoce de l’œdème cérébral et de l’hypertension intracrânienne sont essentielles pour lutter contre la morbidité et la mortalité dans les PALF.
Cependant, la détection est difficile, car aux premiers stades de la maladie du foie, l’encéphalopathie peut être difficile à identifier par un examen neurologique chez les enfants et peut ne pas être présente jusqu’à des stades avancés d’insuffisance hépatique.1
La neurosurveillance chez ces patients est donc essentielle. La surveillance directe de la pression intracrânienne ne peut être obtenue qu’en insérant un transducteur de pression intracrânienne dans l’espace dural ou le parenchyme cérébral pour permettre l’utilisation en temps opportun de thérapies de réduction de la pression intracrânienne et d’optimisation de la pression. intracrânienne avant la transplantation. Cependant, il existe des risques potentiels de saignement et d’infection, et peu de données permettent d’étayer de meilleurs résultats.
Une petite étude rétrospective portant sur 14 patients pédiatriques a montré que la mise en place d’une surveillance de la pression intracrânienne entraînait un taux de complications hémorragiques de 7 % et était associée à un taux de survie élevé malgré une encéphalopathie hépatique sévère. En revanche, une étude rétrospective multicentrique portant sur 629 adultes a démontré que l’utilisation de la surveillance de la pression intracrânienne ne montrait aucun bénéfice en matière de mortalité à 21 jours dans l’ALF liée à l’acétaminophène et était associée à un pronostic plus sombre dans l’ALF non liée au paracétamol. 57,58 Par conséquent, la décision d’initier une surveillance invasive de la pression intracrânienne doit équilibrer la nécessité d’une surveillance constante chez un patient intubé et dans le coma avec le risque de complications.
La progression de l’encéphalopathie hépatique jusqu’au grade 3 ou 4 avec des concentrations élevées d’ammoniac supérieures à 200 μmol/L malgré la preuve par CKRT et CT ou IRM d’un œdème cérébral, ou un électroencéphalogramme (EEG) montrant des convulsions subcliniques ou focales, pourrait justifier la mise en place d’une anesthésie intracrânienne. tensiomètre, en particulier chez les patients en attente de greffe.
Il n’existe pas suffisamment de preuves pour soutenir l’utilisation d’une seule méthode de neurosurveillance non invasive pour mesurer la pression de perfusion cérébrale continue et quantitative dans la PALF.59 Une revue systématique des dispositifs de surveillance non invasive dans la PALF a décrit l’utilisation de Dopplers transcrâniens, de la gaine du nerf optique, oxymétrie veineuse jugulaire, spectroscopie proche infrarouge et déplacement de la membrane tympanique ; aucun dispositif n’a montré une corrélation fiable avec l’élévation de la pression intracrânienne en raison du biais et de la variabilité de l’étude. 59 Cependant, dans la pratique, de plus en plus d’unités hépatiques ont abandonné la surveillance invasive de la pression intracrânienne et ont commencé à utiliser des méthodes de neurosurveillance non invasives.
La neuroimagerie a ses propres limites.
Les résultats de la tomodensitométrie ont une sensibilité et une spécificité variables pour l’augmentation de la pression intracrânienne.60,61 Les techniques d’IRM conventionnelles ne montrent pas non plus de manière fiable des anomalies de signal indiquant la présence d’un œdème cérébral. L’IRM pondérée en diffusion est la modalité privilégiée car elle permet de différencier l’œdème vasogène de l’œdème cytotoxique (la principale cause de l’œdème dans le PALF).62 En général, les avantages de la neuroimagerie doivent être mis en balance avec les risques potentiels de déstabilisation ou de saignement pendant le transport.
La surveillance EEG continue peut être très informative pour la détection de la progression de l’encéphalopathie hépatique et des convulsions subcliniques. Dans une étude observationnelle rétrospective portant sur des patients atteints de PALF ayant reçu une surveillance EEG continue, des anomalies EEG telles que des décharges plus lentes ou épileptiformes ont été observées chez 59 % des patients, et une décharge non convulsive a été identifiée chez un patient sur 19. 63 Aucune de ces anomalies EEG n’était associée à des résultats de tomodensitométrie ou d’IRM d’œdème cérébral. L’analyse EEG spectrale (EEG s) est une méthode d’analyse automatisée des modèles EEG.64 L’EEG s’établit en corrélation avec les résultats et peut quantifier et classer le degré d’encéphalopathie hépatique chez les enfants atteints de PALF et peut être bénéfique pour les enfants plus jeunes.64
Les principes généraux des mesures neuroprotectrices pour le PALF restent les mêmes que pour les enfants présentant un traumatisme crânien. La tête doit être maintenue à 30 degrés sur la ligne médiane, la normocarbie doit être maintenue, l’hypoxémie, l’hyponatrémie et les déclencheurs d’augmentation de la pression intracrânienne doivent être évités, et la pression de perfusion cérébrale dépendante de l’âge doit être maintenue grâce à l’utilisation de vasopresseurs. . Un traitement hyperosmolaire utilisant une solution saline hypertonique peut être utilisé tout en ciblant des concentrations sériques de sodium de 140 à 150 mmol/L.
Le sérum physiologique hypertonique est préféré au mannitol, indiqué uniquement en cas de hernie imminente. Les températures supérieures à 38°C doivent être évitées et la normothermie doit être maintenue, sauf en cas de pression intracrânienne élevée où un objectif de 35 à 36°C est préféré. Lorsque ces mesures ne parviennent pas à contrôler l’hypertension intracrânienne, une sédation profonde et une analgésie au thiopental ou au pentobarbital peuvent être utilisées pour supprimer le métabolisme cérébral.
Il n’existe aucune base de données solides pour soutenir l’utilisation d’antibiotiques non résorbables ou de lactulose dans le PALF ; En cas d’utilisation, il est important de surveiller l’iléus, la distension abdominale et les troubles électrolytiques. Des mesures neuroprotectrices doivent être appliquées en plus de la surveillance et du traitement des niveaux d’ammoniac et de l’initiation précoce d’un soutien hépatique extracorporel.35 Si le patient reste hémodynamiquement instable, une hépatectomie d’urgence peut être réalisée pour atténuer l’activation immunitaire innée en réduisant les niveaux de cytokines circulantes. qui provoquent un dysfonctionnement de plusieurs organes.65
| Nouvelles technologies de transplantation pour la survie du foie natif |
> Greffe d’hépatocytes
Il a été démontré que la transplantation d’hépatocytes complète la fonction synthétique et détoxifiante du foie dans de petits modèles animaux, avec une application ultérieure chez l’homme dans l’ALF et la PALF.66,67 Des rapports de cas et des séries de cas de transplantation d’hépatocytes ont été décrits à ce jour chez plus de 40 patients humains. avec ALF.68 Les cellules transplantées complètent la fonction du foie défaillant et, de la même manière que dans le cas d’une transplantation auxiliaire, peuvent soutenir le patient jusqu’à ce que son foie natif se régénère.
Les avantages potentiels des greffes d’hépatocytes dans ce contexte sont considérables. Les hépatocytes sont issus de greffons donnés, qui autrement ne conviennent pas à la transplantation, peuvent être cryoconservés et fournissent ainsi un traitement prêt à l’emploi dans le PALF, ce qui pourrait éviter une longue attente pour un organe approprié.
Les cellules peuvent être injectées dans l’hôte par voie intravasculaire (via la veine porte ou l’artère splénique) ou placées dans la cavité intrapéritonéale. Idéalement, les hépatocytes transplantés devraient être protégés du système immunitaire de l’hôte, et l’une de ces solutions consiste à encapsuler les cellules dans un matériau bioinerte, qui sert également d’échafaudage, tel qu’une microsphère d’alginate. Cette encapsulation permet une protection contre les attaques immunitaires tout en permettant aux substances de passer librement.
Cependant, la transplantation d’hépatocytes présente certaines limites. Il existe principalement une disponibilité relativement limitée d’hépatocytes de bonne qualité. La capacité des hépatocytes à survivre et à bien fonctionner dans la cavité intrapéritonéale pendant plusieurs semaines jusqu’à ce que le foie natif récupère est inconnue, bien que l’encapsulation avec des microsphères d’alginate puisse être utile.67
> Cellules stromales mésenchymateuses
Les cellules stromales mésenchymateuses cultivent des cellules adhérentes multipotentes, qui se sont révélées prometteuses dans le domaine de la thérapie cellulaire dans la FAL. Ces cellules sont facilement disponibles, ont montré des avantages dans des modèles animaux69 et peuvent être dérivées de la moelle osseuse, du tissu adipeux, du cordon ombilical, du placenta et du sang périphérique. Il existe plusieurs mécanismes d’effet hypothétiques.
Un mécanisme potentiel pourrait être la formation de vésicules extracellulaires ou d’exosomes dérivés de ces cellules. Les travaux approfondis dans ce domaine suggèrent qu’une forme de thérapie potentiellement acellulaire utilisant des exosomes ou d’autres petites vésicules dérivées de cellules stromales mésenchymateuses pourrait être une thérapie prometteuse dans la FAL.70
| Recherche pour l’avenir |
De nombreux progrès ont été réalisés au cours des 30 dernières années dans la prise en charge médicale du PALF, grâce aux améliorations des soins intensifs visant à favoriser la régénération spontanée du foie. En priorité, des essais contrôlés randomisés devraient être organisés en CKRT et en plasmaphérèse en PALF, car ce sont actuellement les modalités extracorporelles avec les plus grandes preuves de bénéfice. De telles études pourraient aider à déterminer le moment, la dose et la durée du traitement.
Parmi d’autres pistes de recherche possibles pour l’avenir, une meilleure compréhension des phases de lésion hépatique dans le PALF a conduit à suggérer que des biomarqueurs pourraient être utilisés pour définir la phase de lésion hépatique. La néoptérine sérique et le CD163 soluble ont été proposés comme marqueurs de l’activation des macrophages au stade précoce de la propagation des lésions hépatiques. 71 De même, l’alpha-fœtoprotéine a été suggérée comme marqueur de la résolution et de la régénération de la phase de lésion hépatique.15
Des biomarqueurs permettant d’identifier la phase des lésions hépatiques et l’état de la réponse du système immunitaire du patient (pro-inflammatoire ou pro-régénérative) pourraient aider les médecins à décider quand les thérapies extracorporelles, ou cellulaires, seraient les plus bénéfiques. bénéfique.
La combinaison de toutes les innovations récentes en matière de prise en charge signifie que les patients atteints de PALF constituent un sous-groupe de plus en plus restreint, mais toujours considérable, de receveurs de greffe du foie. La conception d’un modèle pronostique personnalisé pour le PALF afin de faciliter les décisions d’inscription sur la liste des greffes reste une priorité de recherche en cours, qui permet de différencier les enfants selon les catégories suivantes : ceux qui s’en sortiraient bien ou mal après la greffe, ceux qui ont peu de chances de survivre et ceux qui le sont. susceptible de survivre avec un foie natif avec une prise en charge médicale.5
| Conclusions |
La compréhension croissante de la physiopathologie du PALF, ainsi que les améliorations continues de la médecine et des soins intensifs, ont conduit à une plus grande proportion de patients survivant avec un foie natif.
La plupart des patients qui survivent évitent désormais la transplantation hépatique et ses complications associées. Les soins intensifs innovants et opportuns, avec des thérapies spécifiques à la cause, la neurosurveillance et la neuroprotection, ainsi que la CKRT précoce ont été les principaux contributeurs, et l’utilisation de thérapies spécifiques d’assistance hépatique, telles que les échanges plasmatiques, continue d’être évaluée de manière prometteuse.
Les thérapies cellulaires telles que les hépatocytes et les cellules stromales mésenchymateuses ont le potentiel de remplacer la transplantation hépatique chez certains patients, en attendant la découverte de petites molécules susceptibles d’améliorer la régénération native du foie.
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