L’insufficienza epatica acuta pediatrica ( PALF ) è una condizione clinica di danno epatico in bambini senza storia di malattia epatica cronica nota che sviluppano un INR (rapporto internazionale normalizzato) pari o superiore a 2,0 o pari o superiore a 1,5 che non rispondono alla vitamina K in la presenza di encefalopatia.1 I segni d’esordio nei bambini possono includere ittero, dolore addominale, nausea e malessere.
L’encefalopatia non è essenziale per la diagnosi, ma può verificarsi contemporaneamente allo sviluppo di disfunzioni multiorgano.2 L’incidenza precisa nei bambini non è nota, ma si stima che sia compresa tra uno e dieci casi per milione di persone all’anno a tutte le età (compresi gli adulti). . ),3 con una mortalità compresa tra il 5 e il 10%. Attualmente, circa il 20% dei bambini affetti da PALF viene sottoposto a trapianto di fegato.4,5
Tra tutti gli organi umani, il fegato ha il maggior potenziale di rigenerarsi spontaneamente e di riprendersi da un problema acuto.
Il fegato si rigenera continuamente come parte dell’omeostasi, ma può anche rigenerarsi dopo un danno acuto o cronico con ripristino delle dimensioni e della funzione attraverso la proliferazione delle cellule parenchimali, il controllo della risposta infiammatoria e la rivascolarizzazione delle aree danneggiate. Tuttavia, questa capacità riparativa potrebbe essere sopraffatta, portando all’insufficienza multiorgano e alla morte in assenza di trapianto di fegato in un sottogruppo di pazienti.
Sebbene il trapianto di fegato abbia completamente rivoluzionato le prospettive sfavorevoli per i pazienti affetti da PALF, la carenza di organi da donatori, la scarsità di risorse per i trapianti in tutto il mondo, i rischi di interventi chirurgici maggiori e le complicazioni dell’immunosoppressione permanente (inclusi il ritardo della crescita, il rischio di infezione e il rischio di malignità6) forniscono una spinta per ottenere la rigenerazione spontanea del fegato.
La percentuale di pazienti sopravvissuti con il fegato nativo intatto è aumentata negli ultimi decenni dal 15% nel periodo 1985-93 (l’inizio dell’era dei trapianti) al 73% nel 2008-2012.5 Questo successo potrebbe essere attribuito a una migliore comprensione della gestione della condizione combinato con continui miglioramenti nella terapia intensiva.
Questa revisione, pertanto, fornisce una panoramica dei recenti progressi nella gestione medica dell’insufficienza epatica acuta pediatrica (PALF), con particolare attenzione alla comprensione della fisiopatologia della PALF e, quindi, al modo migliore per sostenere le insufficienze di più organi per promuovere la rigenerazione spontanea e il recupero dell’insufficienza epatica acuta. il fegato nativo, che comprende gli attuali standard di cura, nuove terapie e direttive future.
| La fisiopatologia del PALF |
Due funzioni principali del fegato sono la sintesi di proteine vitali come i fattori di coagulazione e di disintossicazione. di tossine come ammoniaca e altre molecole intermedie. Il fallimento delle vie sintetiche o di disintossicazione porta alle osservazioni comuni, tra cui il prolungamento del tempo di protrombina e l’aumento dell’ammoniaca sierica. L’accumulo di tossine porta a disfunzioni d’organo secondarie. La disfunzione d’organo secondaria si manifesta con instabilità cardiovascolare, disfunzione renale, encefalopatia, disfunzione surrenale, disfunzione del midollo osseo e paresi immunitaria.
Storicamente, i due principali fattori che contribuiscono alla mortalità nell’insufficienza epatica acuta (PALF) pediatrica sono stati l’edema cerebrale che porta ad elevata pressione intracranica ed encefalopatia epatica, e la sepsi con insufficienza multiorgano. Solo il 40% dei pazienti affetti da PALF sviluppa encefalopatia epatica.4 Quanto più rapido è lo sviluppo dell’encefalopatia, tanto più probabile è che il paziente sviluppi anche un’elevata pressione intracranica.
Il primo fattore identificato come nesso causale e punto di trattamento per l’encefalopatia epatica è stato l’ammoniaca nel sangue. L’ammoniaca provoca edema cerebrale citotossico dopo che l’ammoniaca e il glutammato vengono convertiti in glutammina, causando un aumento dell’osmolarità intracellulare che porta all’edema neuronale.7 L’ammoniaca provoca ulteriori cambiamenti nella sintesi e nel rilascio dei neurotrasmettitori, nella funzione mitocondriale, nello stress ossidativo neuronale e contribuisce ulteriormente allo sviluppo dell’attività epatica. encefalopatia promuovendo la neuroinfiammazione attraverso l’attivazione della microglia.7,8
L’iperammoniemia all’esordio e le concentrazioni persistentemente elevate di ammoniaca predicono un aumento della pressione intracranica e della mortalità. 9.10
Tuttavia, l’incidenza dell’edema cerebrale, precedentemente ritenuto la causa più comune di morte nell’insufficienza epatica acuta (ALF) e nella PALF, sembra essere in diminuzione.
Una revisione di 3300 pazienti adulti con ALF ha mostrato che la percentuale di pazienti con ipertensione intracranica è gradualmente diminuita dal 76% nel 1984-88 al 20% nel 2004-08.11 Questa riduzione riflette i miglioramenti nelle cure mediche preventive con particolare attenzione alla neuroprotezione riducendo al minimo l’edema , così come il ricorso al trapianto di fegato d’urgenza. Una migliore comprensione del fegato come organo immunitario e l’uso profilattico di antimicrobici sono fattori aggiuntivi per ridurre al minimo le complicanze e aumentare la probabilità di rigenerazione epatica nativa.
| Il fegato, un organo immunitario |
È fondamentale comprendere il ruolo del sistema immunitario nella diffusione delle numerose complicanze dell’insufficienza epatica acuta pediatrica (PALF), da qui il potenziale ruolo degli immunomodulatori nel migliorare i risultati. In quanto custode tra l’ingresso nell’intestino e la circolazione sistemica, il fegato ha funzioni uniche e proprietà immunologiche complesse che gli consentono di tollerare molecole estranee potenzialmente immunogeniche o infiammatorie mantenendo al contempo l’immunosorveglianza per i patogeni infettivi.12
I diametri molto piccoli dei sinusoidi epatici consentono ai macrofagi residenti nel fegato, le cellule di Kupffer, di scansionare, rilevare ed eliminare le endotossine circolanti, i batteri e le cellule immunitarie attivate attraverso i recettori di riconoscimento dei patogeni, i recettori del complemento e i recettori Fc. e prevenire danni cellulari collaterali all’ospite.13
Le cellule di Kupffer rispondono alla concentrazione fisiologica di lipopolisaccaridi producendo citochine proinfiammatorie IL-6 e fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e la citochina antinfiammatoria IL-10.
| Il ruolo del danno immunomediato nella PALF |
Di conseguenza, molti dei progressi nella sopravvivenza del fegato nativo derivano da una maggiore comprensione del fatto che l’insufficienza epatica acuta pediatrica (PALF) provoca malattie critiche secondarie alla rottura di questo ambiente immunitario finemente bilanciato, con un sistema immunitario esagerato e disfunzionale al danno epatico. Gli stadi della lesione possono essere suddivisi in danno epatico primario e disfunzione o insufficienza d’organo secondaria.
Il danno primario è specifico della causa, come nell’ALF indotto dalla tossicità del paracetamolo, in cui il metabolita N-acetil-p-benzochinone immina, un ossidante altamente attivo, porta alla morte delle cellule epatiche, 14 o Nel caso dei virus, causano la morte diretta delle cellule epatiche danneggiando le funzioni di sintesi e disintossicazione del fegato.
La disfunzione o il fallimento secondario dell’organo si verifica come reazione ai modelli molecolari associati ai patogeni (PAMP) o ai modelli molecolari associati al danno (DAMP). La presenza di DAMP e PAMP porta all’attivazione del sistema immunitario innato. Dopo la morte degli epatociti, i monociti vengono inviati al fegato portando ad una popolazione in espansione di macrofagi, che sono influenzati dal microambiente e dalla presenza di citochine proinfiammatorie in uno stato proinfiammatorio M1, portando a un numero elevato di citochine. cellule proinfiammatorie come TNF-α, IL-12 e IL-23 e all’espressione delle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità di classe 2 nelle cellule presentanti l’antigene.15
L’eccesso di citochine e mediatori vasoattivi nella circolazione sistemica porta ad un basso livello sistemico di resistenza vascolare, basse pressioni arteriose medie, scarsa perfusione degli organi bersaglio, risposta infiammatoria sistemica (SIRS) e, di conseguenza, insufficienza multiorgano. La presenza di SIRS è fortemente correlata alla mortalità nell’ALF.16
La patogenesi dell’encefalopatia epatica e dell’edema cerebrale nella PALF è anche correlata alla presenza di citochine infiammatorie, chemochine, infezioni e perdita di autoregolazione cerebrale oltre all’accumulo di tossine come l’ammoniaca.
La presenza di citochine infiammatorie modula la permeabilità endoteliale cerebrale alle neurotossine, portando ad un’alterazione del flusso sanguigno cerebrale e quindi ad un’iperperfusione del cervello.17,18 È dimostrato che anche l’infezione e la risposta infiammatoria sistemica (SIRS) sono fattori di rischio per l’encefalopatia (epatica e asse neuroinfiammatorio cerebrale).16 Le terapie extracorporee che riducono le concentrazioni circolanti di ammoniaca, neurotossine e mediatori SIRS potrebbero migliorare i risultati.
| Trattamento di supporto |
Dovrebbe essere redatto un piano di gestione per ciascun paziente in collaborazione con il centro epatico locale, con una gestione adattata a qualsiasi causa nota e alle strutture locali. I pazienti affetti da PALF dovrebbero essere discussi con il centro epatico o indirizzati tempestivamente a un centro epatico con esperienza nel trapianto di fegato pediatrico. È necessario un accesso facile e tempestivo alle cure critiche.
Il supporto terapeutico standard dovrebbe iniziare presso l’ospedale di riferimento e comprendere il monitoraggio multisistemico per identificare precocemente la disfunzione multiorgano. La valutazione frequente dello stato neurologico (in particolare nei pazienti con livello di coscienza fluttuante) è vitale e questi pazienti devono essere gestiti con misure neuroprotettive standard.
Il danno renale acuto è comune; pertanto, è importante un attento monitoraggio dello stato volemico, della creatinina e della diuresi.
L’ipoglicemia è un rischio nella PALF e possono essere necessarie infusioni continue di glucosio fino a 10-15 mg/kg al minuto per raggiungere una concentrazione target di zucchero nel sangue di 4-8 mmol/L.2,19 Tuttavia, dovrebbero essere utilizzate soluzioni di destrosio ipotonico con cautela poiché esiste il rischio di iponatriemia.
Altre misure di supporto comprendono il mantenimento della normotermia, il trattamento della febbre con antipiretici, la nutrizione enterale con 1 g/kg di proteine e la protezione della mucosa gastrica con inibitori della pompa protonica o sucralfato. Sebbene i pazienti con insufficienza epatica acuta sviluppino spesso coagulopatia con un INR elevato, il sanguinamento spontaneo è raro, a causa di una riduzione equilibrata dei fattori procoagulanti e anticoagulanti.20
I prodotti sanguigni devono essere somministrati solo se vi è evidenza clinica di sanguinamento o prima di procedure invasive. Si raccomanda il monitoraggio frequente dell’INR, della funzionalità renale, della glicemia e dell’emogasanalisi. Se possibile, dovrebbero essere evitati i farmaci epatotossici e nefrotossici. Molti centri iniziano precocemente la terapia con antibiotici ad ampio spettro a causa dell’alto rischio di successive infezioni batteriche.
Le indicazioni per l’intubazione endotracheale comprendono la necessità di protezione delle vie aeree dopo lo sviluppo di encefalopatia e in caso di insufficienza respiratoria (incidenza 23,5% nel PALF4) nel contesto di sepsi, emorragia polmonare o sovraccarico di liquidi.2
| Trattamento basato sulla causa |
Le prime indagini approfondite basate sulle cause (panel) e l’avvio di un trattamento specifico per la causa forniranno le migliori possibilità di recupero senza trapianto. L’esito della PALF dipende dalla causa, dalla probabilità di recupero del fegato nativo e dal potenziale beneficio di terapie mirate. Inoltre, cause specifiche possono avere implicazioni per future gravidanze (malattia gestazionale alloimmune) o controindicazioni per l’inserimento nell’elenco per il trapianto di fegato (linfoistiocitosi emofagocitica).
Una revisione sistematica delle cause della PALF ha identificato 49 cause in studi condotti in paesi ad alto reddito e 37 in paesi a basso e medio reddito.21 Le cause che con maggiore probabilità sopravvivono al fegato nativo includono la tossicità da paracetamolo, l’epatite ischemica e l’epatite A. . 5 Le cause con una prognosi peggiore includono PALF indeterminato, malattia di Wilson, reazioni idiosincratiche ai farmaci e condizioni multisistemiche come la linfoistocitosi emofagocitica.5
La capacità di identificare la causa e di avviare un trattamento causa-specifico ha contribuito a migliorare la sopravvivenza del fegato nativo. Tuttavia, in circa il 50% di tutti i pazienti affetti da PALF, la causa rimane indeterminata. Nel 2022 è stato segnalato un aumento dei casi di epatite non-EA nei bambini, alcuni dei quali sono progrediti verso l’insufficienza epatica fulminante.25,26 Sebbene l’adenovirus sia stato isolato dal sangue intero, l’assenza di adenovirus negli espianti di pazienti che hanno ricevuto trapianti di fegato rende l’ipotesi più probabile la relazione causale è meno probabile. Molti di questi pazienti erano sieropositivi per gli anticorpi contro SARS-CoV-2.
Tuttavia, nonostante i progressi nell’identificazione di terapie causa-specifiche, le strategie di gestione universale di successo sono importanti per tre ragioni. Innanzitutto, l’identificazione di una causa è spesso ritardata; in secondo luogo, questi bambini sono spesso così gravemente malati, con complicanze extraepatiche, da impedire un trattamento tempestivo della causa sottostante; e, in terzo luogo, perché una percentuale sostanziale di pazienti21 sviluppa PALF per una causa non identificata e ciò è associato a una minore probabilità di sopravvivenza del fegato nativo.
È incoraggiante che le nuove tecnologie, come il sequenziamento genetico di prossima generazione,27 si mostrino promettenti nel ridurre la percentuale di pazienti con una causa sconosciuta. Tuttavia, tali tecniche devono essere sufficientemente rapide da assistere nel processo decisionale clinico. Pertanto, è importante che efficaci terapie ponte e di supporto vengano applicate precocemente nel PALF, mentre vengono valutate le potenziali cause.
| Risposta immunitaria del fegato durante la rigenerazione del fegato |
L’attivazione della rigenerazione epatica dopo un infortunio rappresenta un passo cruciale e necessario per il recupero e la sopravvivenza dopo PALF ed è l’obiettivo della terapia intensiva di alta qualità, comprese le terapie extracorporee.
Il potenziale di rigenerazione del fegato è meglio illustrato dal trapianto ausiliario di fegato; In una revisione di 45 pazienti con PALF che avevano ricevuto trapianti accessori, il 68∙6% dei 35 sopravvissuti sono stati svezzati con successo dall’immunosoppressione.28 Tuttavia, l’esatto meccanismo che organizza la rigenerazione epatica e la plasticità parenchimale durante il danno epatico non è completamente compreso.
La risposta antinfiammatoria riduce l’entità del danno al fegato stesso (la sindrome della risposta antinfiammatoria compensatoria) e porta alla polarizzazione M2 antinfiammatoria e pro-rigenerativa dei macrofagi.15 Importanti processi necessari per la rigenerazione del fegato (e la cui interruzione può influenzare la probabilità di sopravvivenza del fegato nativo) includono la fagocitosi delle cellule morte, la localizzazione e l’attivazione dei monociti e la produzione di IL-4 da parte della variante inattivata delle cellule T natural killer.29,30
La proliferazione e divisione degli epatociti rappresenta un altro passo cruciale nel recupero del PALF ed è guidata dalle citochine. Le cellule di Kupfer svolgono un ruolo importante nella fase di priming degli epatociti attraverso la secrezione di IL-6 e TNF-α. 31 L’interruzione di una qualsiasi di queste fasi della rigenerazione degli epatociti ritarderà o inibirà la risposta al danno epatico e alla rigenerazione.
Sebbene i mediatori antinfiammatori aiutino la rigenerazione del fegato, il rilascio di questi mediatori nella circolazione sistemica può essere dannoso e portare alla disattivazione dei monociti funzionali, alla disfunzione dell’immunità sistemica e alla predisposizione alle infezioni, e quindi al deterioramento clinico.32
Sono state registrate infezioni batteriche fino all’80% dei pazienti adulti con ALF e infezioni fungine nel 32% di questi pazienti, 33 con complicanze infettive osservate nel 25% dei pazienti con PALF in una serie di casi, 34 e la sepsi continua a essere un importante problema. predittore di mortalità.16
Una migliore comprensione delle fasi del danno epatico, delle complessità della rigenerazione e della disfunzione multiorgano associata ha migliorato i tassi di sopravvivenza del fegato nativo. Questa maggiore comprensione ha ispirato la ricerca sulle prime terapie mirate, compresi gli immunomodulatori e le terapie extracorporee.
| Evidenza di supporto epatico extracorporeo nel PALF? |
Questa maggiore comprensione della fisiopatologia del PALF ha propagato la ricerca sulle terapie extracorporee come i sistemi di sostituzione renale continua (CKRT) e il supporto epatico extracorporeo (ECLS), tanto che alcuni di questi dispositivi vengono ora incorporati nella gestione di routine. per PALF. Il suo ruolo è fornire terapie ponte che supportino i pazienti fino al recupero del fegato nativo o mantenere la stabilità fino al trapianto.
Sebbene la sostituzione renale continua (CKRT) non sia strettamente un dispositivo di assistenza epatica, è il dispositivo extracorporeo più comunemente utilizzato nelle unità di terapia intensiva pediatrica a causa della familiarità del personale. La CKRT ottiene l’eliminazione di piccole molecole tra cui ammoniaca e urea e promuove la sopravvivenza nel PALF, con un recente modello di studio secondo cui per ogni diminuzione del 10% dell’ammoniaca basale ottenuta a 48 ore, si è verificato un aumento del 50% nella probabilità di sopravvivenza. 35 La CKRT nel PALF ha caratteristiche uniche rispetto al suo utilizzo in pazienti critici senza PALF per quanto riguarda potenziali indicazioni, tempi di inizio, dosaggio e anticoagulazione.
Il danno renale acuto di per sé non è raro nella PALF, si verifica nel 17-73% dei pazienti, 4,36 e i pazienti con PALF potrebbero essere presi in considerazione per il trattamento con CKRT in caso di oliguria persistente, sovraccarico di liquidi e acidosi metabolica o lattica. Inoltre, i medici dovrebbero prendere in considerazione l’avvio della sostituzione renale continua (CKRT) nella PALF in caso di iperammoniemia (ammoniaca >150 μmol/L)37 ed encefalopatia epatica di grado 3 o 4 anche in assenza di indicazioni renali. Negli ultimi 10 anni, le indicazioni non renali hanno costituito la maggior parte delle ragioni per l’avvio della CKRT nel PALF.
Gli studi hanno inoltre suggerito che l’avvio precoce della CKRT ha potenziali effetti benefici.35 Studi condotti nel 2014 e nel 2016 su adulti e bambini hanno suggerito che dosi più elevate di CKRT (fino a 120 ml/kg all’ora) possono migliorare l’eliminazione dell’ammoniaca, il grado di encefalopatia epatica e stabilità emodinamica.35,38,39 Tuttavia, a causa della natura non selettiva delle membrane della CKRT, è importante notare che l’eliminazione delle sostanze benefiche (farmaci e micronutrienti) con dosi crescenti di anticoagulanti è estremamente importante nella CKRT per ridurre coagulazione e prolungare la vita del circuito. Questo perché, sebbene i pazienti affetti da PALF abbiano parametri di coagulazione alterati, sono clinicamente protrombotici, con emostasi riequilibrata a causa della riduzione delle proteine pro-coagulanti e anticoagulanti e di un’elevata generazione di potenziale trombina endogena.40
Le opzioni anticoagulanti comprendono eparina a basso dosaggio, uso attento di anticoagulanti regionali con citrato (monitoraggio del blocco del citrato), agenti antiaggreganti piastrinici come la prostaciclina e inibitori della trombina come il nafamostat mesillare.
Nonostante i suoi vantaggi, la CKRT non è efficace nel rimuovere le molecole più grandi legate all’albumina, comprese la bilirubina e le citochine. Questa scoperta evidenzia il potenziale valore dell’ECLS, che può imitare la funzione di disintossicazione del fegato per salvare questi pazienti fino al recupero del fegato nativo o fino al successo del trapianto di fegato. Una meta-analisi del 2020 dell’ECLS nell’ALF ha mostrato un’associazione significativa tra l’uso dell’ECLS e la riduzione della gravità e della mortalità dell’encefalopatia epatica.41
I principali sistemi ECLS includono il sistema di ricircolo di adsorbenti molecolari (MARS); dialisi con albumina in una sola fase; e la separazione e l’adsorbimento del plasma frazionato (Prometheus).42 Nel MARS, il sangue del paziente viene dializzato contro una soluzione di albumina umana al 20%, che elimina le tossine legate all’albumina che potrebbero essere coinvolte nella diffusione di complicanze extraepatiche.
Una meta-analisi del 2015 e uno studio multicentrico sul propensity score del 2022 hanno rilevato che MARS ha migliorato la sopravvivenza e la sopravvivenza libera da trapianto negli adulti con ALF.43,44 Tuttavia, nei bambini, la maggior parte delle prove per l’uso di questi sistemi proviene da studi osservazionali retrospettivi e sono attesi studi randomizzati di alta qualità.
La modalità di supporto artificiale del fegato con la maggiore evidenza di beneficio in ALF e PALF è la plasmaferesi terapeutica.45
Il ricambio plasmatico completa sia la funzione sintetica che quella disintossicante del fegato. Il plasma del paziente (comprese le citochine, i metaboliti e le tossine che si accumulano nel PALF) viene rimosso attraverso un catetere venoso centrale e scambiato con una soluzione di albumina umana o plasma fresco congelato, o entrambi, prima di essere reimmesso nella circolazione venosa. L’uso di plasma fresco congelato come soluzione di scambio consente la sostituzione dei fattori della coagulazione.
Nel 2016, Larsen e colleghi hanno riportato uno studio randomizzato e controllato in adulti con ALF di plasmaferesi ad alto volume rispetto alle terapie convenzionali, e hanno dimostrato un miglioramento significativo nella sopravvivenza alla dimissione ospedaliera nel gruppo di intervento (58,7% vs 47,8%, rischio 0,56). 95% CI 0,36–0,86], p=0,0083).46 Successivamente, l’American Society of Apheresis ora raccomanda lo scambio plasmatico ad alto volume come linea di trattamento di prima linea nell’ALF, ed è anche raccomandato dall’Associazione Europea per lo Studio dell’ALF Fegato.47,48 In pediatria, una serie di studi retrospettivi e serie di casi hanno descritto la sicurezza, la fattibilità e gli esiti positivi, compreso il miglioramento della sopravvivenza libera da trapianti, dopo l’applicazione della plasmaferesi nel PALF.45,49–52
Come per la CKRT, vi sono prove crescenti che dare priorità al trattamento precoce con la plasmaferesi può essere utile. Lo studio di Larsen e colleghi ha mostrato miglioramenti in particolare dei marcatori infiammatori per i pazienti che hanno ricevuto la plasmaferesi entro 48 ore dal ricovero nell’unità di terapia intensiva.46
Uno studio del 2020 su 63 bambini sottoposti a plasmaferesi ed emodiafiltrazione veno-venosa continua per varie indicazioni tra cui ALF o insufficienza epatica acuta su cronica, il tempo necessario per iniziare la plasmaferesi, una volta ricoverati nell’unità di terapia intensiva pediatrica, era significativamente più lungo nei pazienti gruppo che non è sopravvissuto rispetto ai sopravvissuti.53 Questo risultato potrebbe essere dovuto a molti fattori, ma potrebbe essere correlato all’osservazione che nella fase iniziale del danno epatico, i macrofagi e altri componenti della risposta del sistema immunitario agiscono in modo pro -infiammatorio piuttosto che pro-rigenerativo, quindi le terapie extracorporee in questa fase iniziale sono più utili nel limitare la SIRS e l’insufficienza multiorgano.15
Le nuove terapie immunomodulatorie extracorporee che possono potenzialmente colpire il rilascio di citochine e l’infiammazione intrattabile nella PALF includono la purificazione del sangue o le modalità di rimozione delle citochine, che funzionano secondo il principio dell’adsorbimento in contrapposizione alla convezione o alla dialisi nella CKRT standard.54
La maggior parte dei dispositivi ECLS artificiali tendono ad eliminare le citochine, che vengono attivate da monociti e neutrofili attivati; tuttavia, la fonte della produzione di citochine persiste ancora. Viene descritto un nuovo dispositivo per la purificazione del sangue che funziona in serie con un circuito CKRT e lega selettivamente neutrofili e monociti attivati in un ambiente a basso contenuto di calcio e a basso flusso, inattivando così la fonte della tempesta di citochine.55 Questo potrebbe potenzialmente fungere da dispositivo extracorporeo dispositivo nel PALF, sebbene il suo utilizzo non sia stato ancora studiato in questa coorte.
Infine, case report e serie di casi hanno descritto l’uso dell’ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO) in pazienti critici con PALF e ipossiemia refrattaria che altrimenti sarebbero stati troppo malati per sottoporsi al trapianto, essendo stati collegati con successo al trapianto. .56 L’uso dell’ECMO richiede un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici e della probabilità di sopravvivenza dopo l’intervento, data la disponibilità limitata di innesti.
In futuro potrebbero essere utilizzate terapie ibride che applicano una combinazione di queste tecniche. Tuttavia, sono necessarie risorse considerevoli per implementare tutte queste terapie, e la maggior parte delle evidenze PALF riguardanti le terapie ibride provengono da case report o serie di casi (ad esempio, uno studio ha descritto una combinazione di CKRT, plasmaferesi e MARS).
La maggior parte dei dispositivi o delle macchine extracorporee vengono prima testati sugli adulti e spesso non sono approvati per i bambini con basso peso corporeo. Si raccomandano ulteriori ricerche sui bambini per valutare queste terapie. È inoltre necessario ulteriore lavoro per comprendere il momento migliore per iniziare le terapie extracorporee, le dosi ottimali, il regime anticoagulante ideale per la CKRT, il valore dello scambio plasmatico ad alto volume e quali fluidi sostitutivi sono più vantaggiosi e come queste terapie possono essere utilizzate. nei bambini con peso estremo.
| Neuromonitoraggio e neuroprotezione |
Il monitoraggio aggressivo e la diagnosi precoce dell’edema cerebrale e dell’ipertensione intracranica sono fondamentali per affrontare la morbilità e la mortalità nella PALF.
Tuttavia, l’individuazione è difficile, poiché negli stadi iniziali della malattia epatica l’encefalopatia può essere difficile da identificare mediante esame neurologico nei bambini e potrebbe non essere presente fino agli stadi avanzati dell’insufficienza epatica.1
Pertanto, il neuromonitoraggio in questi pazienti è essenziale. Il monitoraggio diretto della pressione intracranica può essere ottenuto solo inserendo un trasduttore di pressione intracranica nello spazio durale o nel parenchima cerebrale per consentire l’uso tempestivo di terapie di riduzione della pressione intracranica e di ottimizzazione della pressione. intracranico prima del trapianto. Tuttavia, esistono rischi potenziali di sanguinamento e infezione e pochi dati supportano risultati migliori.
Un piccolo studio retrospettivo su 14 pazienti pediatrici ha dimostrato che il posizionamento del monitoraggio della pressione intracranica ha avuto un tasso di complicanze emorragiche del 7% ed è stato associato a un alto tasso di sopravvivenza nonostante la grave encefalopatia epatica. Al contrario, uno studio retrospettivo multicentrico su 629 adulti ha dimostrato che l’uso del monitoraggio della pressione intracranica non ha mostrato alcun beneficio sulla mortalità a 21 giorni nell’ALF correlata al paracetamolo ed è stato associato a una prognosi peggiore nell’ALF non correlata al paracetamolo. 57,58 Pertanto, la decisione di avviare il monitoraggio invasivo della pressione intracranica deve bilanciare la necessità di un monitoraggio costante in un paziente intubato e in coma con il rischio di complicanze.
La progressione dell’encefalopatia epatica al grado 3 o 4 con elevate concentrazioni di ammoniaca superiori a 200 μmol/L nonostante l’evidenza CKRT e TC o MRI di edema cerebrale, o un elettroencefalogramma (EEG) che mostri convulsioni subcliniche o focali, potrebbe giustificare il posizionamento di un’encefalopatia intracranica pressostato, in particolare nei pazienti in attesa di trapianto.
Non ci sono prove sufficienti per supportare l’uso di un singolo metodo di neuromonitoraggio non invasivo per misurare la pressione di perfusione cerebrale continua e quantitativa nel PALF.59 Una revisione sistematica dei dispositivi di monitoraggio non invasivo nel PALF ha descritto l’uso di Doppler transcranici, guaina del nervo ottico, ossimetria venosa giugulare, spettroscopia nel vicino infrarosso e spostamento della membrana timpanica; nessun dispositivo ha mostrato una correlazione affidabile con l’aumento della pressione intracranica a causa di errori e variabilità dello studio. 59 Tuttavia, in pratica, sempre più unità epatiche si sono allontanate dal monitoraggio invasivo della pressione intracranica e hanno iniziato a utilizzare metodi di neuromonitoraggio non invasivi.
Il neuroimaging ha i suoi limiti.
I risultati della TC hanno sensibilità e specificità variabili per l’aumento della pressione intracranica.60,61 Anche le tecniche MRI convenzionali non mostrano in modo affidabile anomalie del segnale per indicare la presenza di edema cerebrale. La risonanza magnetica pesata in diffusione è la modalità preferita in quanto può differenziare l’edema vasogenico da quello citotossico (la causa principale dell’edema nel PALF).62 In generale, i benefici del neuroimaging devono essere valutati rispetto ai potenziali rischi di destabilizzazione o sanguinamento durante il trasporto.
Il monitoraggio EEG continuo può essere molto informativo per l’individuazione della progressione dell’encefalopatia epatica e delle crisi subcliniche. In uno studio osservazionale retrospettivo su pazienti con PALF sottoposti a monitoraggio EEG continuo, sono state osservate anomalie EEG come secrezioni più lente o epilettiformi nel 59% dei pazienti e una secrezione non convulsiva è stata identificata in uno dei 19 pazienti. 63 Nessuna di queste anomalie EEG era associata a risultati TC o MRI di edema cerebrale. L’analisi EEG spettrale (sEEG) è un metodo per l’analisi automatizzata dei pattern EEG.64 L’sEEG è correlato all’esito e può quantificare e classificare il grado di encefalopatia epatica nei bambini con PALF e può essere utile per i bambini più piccoli.64
I principi generali delle misure neuroprotettive per il PALF rimangono gli stessi validi per i bambini con trauma cranico. La testa deve essere mantenuta a 30 gradi sulla linea mediana, la normocarbia deve essere mantenuta, l’ipossiemia, l’iponatremia e i fattori scatenanti dell’aumento della pressione intracranica devono essere evitati e la pressione di perfusione cerebrale dipendente dall’età deve essere mantenuta attraverso l’uso di vasopressori. . La terapia iperosmolare con soluzione salina ipertonica può essere utilizzata mirando a concentrazioni sieriche di sodio pari a 140-150 mmol/L.
La soluzione salina ipertonica è preferibile al mannitolo, indicato solo in caso di imminente ernia. Dovrebbero essere evitate temperature superiori a 38°C e la normotermia dovrebbe essere mantenuta, tranne nel caso di elevata pressione intracranica dove è preferibile un obiettivo di 35-36°C. Quando queste misure non riescono a controllare l’ipertensione intracranica, si può ricorrere alla sedazione profonda e all’analgesia con tiopentale o pentobarbital per sopprimere il metabolismo cerebrale.
Non esiste una solida base di evidenze a sostegno dell’uso di antibiotici non assorbibili o lattulosio nel PALF; Se utilizzato, è importante monitorare l’ileo, la distensione addominale e i disturbi elettrolitici. Dovrebbero essere applicate misure neuroprotettive oltre al monitoraggio e al trattamento dei livelli di ammoniaca e all’avvio di un supporto epatico extracorporeo precoce.35 Se il paziente rimane emodinamicamente instabile, può essere eseguita un’epatectomia di emergenza per smorzare l’attivazione immunitaria innata riducendo i livelli di citochine circolanti. che causano disfunzioni di più organi.65
| Nuove tecnologie di trapianto per la sopravvivenza del fegato nativo |
> Trapianto di epatociti
È stato dimostrato che il trapianto di epatociti integra la funzione sintetica e disintossicante del fegato in piccoli modelli animali con successiva applicazione nell’uomo in ALF e PALF.66,67 Casi clinici e serie di casi di trapianto di epatociti sono stati descritti fino ad oggi in più di 40 pazienti umani. con ALF.68 Le cellule trapiantate integrano la funzione del fegato indebolito e, come nel trapianto ausiliario, possono sostenere il paziente fino alla rigenerazione del fegato nativo.
I potenziali vantaggi dei trapianti di epatociti in questo contesto sono considerevoli. Gli epatociti derivano da innesti donati, che altrimenti non sarebbero idonei al trapianto, possono essere crioconservati e quindi fornire un trattamento pronto all’uso nel PALF, che potrebbe evitare una lunga attesa per un organo appropriato.
Le cellule possono essere iniettate nell’ospite per via intravascolare (tramite la vena porta o l’arteria splenica) o collocate nella cavità intraperitoneale. Idealmente, gli epatociti trapiantati dovrebbero essere protetti dal sistema immunitario dell’ospite e una di queste soluzioni è incapsulare le cellule in un materiale bioinerte, che funge anche da impalcatura, come una microsfera di alginato. Questo incapsulamento consente la protezione contro gli attacchi immunitari consentendo al tempo stesso alle sostanze di passare liberamente.
Tuttavia, esistono alcune limitazioni al trapianto di epatociti. Prevalentemente, la disponibilità di epatociti di buona qualità è relativamente limitata. La capacità degli epatociti di sopravvivere e funzionare bene nella cavità intraperitoneale per diverse settimane fino al recupero del fegato nativo non è nota, sebbene l’incapsulamento con microsfere di alginato potrebbe essere utile.67
> Cellule stromali mesenchimali
Le cellule stromali mesenchimali stanno sviluppando cellule aderenti multipotenti, che si sono mostrate promettenti nel campo della terapia cellulare nell’ALF. Queste cellule sono facilmente disponibili, hanno mostrato benefici nei modelli animali,69 e possono essere derivate dal midollo osseo, dal tessuto adiposo, dal cordone ombelicale, dalla placenta e dal sangue periferico. Sono diversi i meccanismi di effetto ipotizzati.
Un potenziale meccanismo potrebbe essere la formazione di vescicole extracellulari o esosomi derivati da queste cellule. L’ampio lavoro in quest’area suggerisce che una forma di terapia potenzialmente priva di cellule che utilizza esosomi o altre piccole vescicole derivate da cellule stromali mesenchimali potrebbe essere una terapia promettente per l’ALF.70
| Ricerca per il futuro |
Ci sono stati molti progressi negli ultimi 30 anni nella gestione medica della PALF, grazie ai miglioramenti nelle terapie intensive volte a promuovere la rigenerazione spontanea del fegato. Come priorità, dovrebbero essere organizzati studi randomizzati e controllati sulla CKRT e sulla plasmaferesi nel PALF, poiché sono le modalità extracorporee con la maggiore evidenza di beneficio al momento. Tali studi potrebbero aiutare a determinare i tempi, la dose e la durata del trattamento.
Tra le altre possibili vie di ricerca per il futuro, una maggiore comprensione delle fasi del danno epatico nella PALF ha portato a suggerire che i biomarcatori potrebbero essere utilizzati per definire la fase del danno epatico. La neopterina sierica e il CD163 solubile sono stati proposti come marcatori dell’attivazione dei macrofagi nella fase iniziale della propagazione del danno epatico. 71 Allo stesso modo, l’alfa-fetoproteina è stata suggerita come marcatore di risoluzione e rigenerazione della fase di danno epatico.15
I biomarcatori per identificare la fase del danno epatico e lo stato della risposta del sistema immunitario del paziente (proinfiammatorio o prorigenerativo) potrebbero aiutare i medici a decidere quando le terapie extracorporee, o le terapie cellulari, sarebbero più vantaggiose. benefico.
La combinazione di tutte le recenti innovazioni nella gestione ha fatto sì che i pazienti affetti da PALF costituiscano un sottogruppo sempre più piccolo, ma ancora considerevole, di riceventi trapianto di fegato. La progettazione di un modello prognostico personalizzato per PALF per aiutare le decisioni sull’elenco dei trapianti rimane una priorità di ricerca in corso, in grado di differenziare i bambini in base alle seguenti categorie: quelli che starebbero bene o male dopo il trapianto, quelli che difficilmente sopravviveranno e quelli che sono probabilità di sopravvivere con fegato nativo con gestione medica.5
| Conclusioni |
La crescente comprensione della fisiopatologia della PALF, così come i continui miglioramenti nella medicina e nella terapia intensiva, hanno portato a una percentuale maggiore di pazienti che sopravvivono con il fegato nativo.
La maggior parte dei pazienti che sopravvivono evitano il trapianto di fegato e le complicanze ad esso associate. Terapie intensive innovative e tempestive, con terapie causa-specifiche, neuromonitoraggio e neuroprotezione, e CKRT precoce sono stati i principali contributori, e l’uso di terapie specifiche di assistenza epatica, come la plasmaferesi, continua a essere valutato in modo promettente.
Le terapie cellulari come gli epatociti e le cellule mesenchimali stromali hanno il potenziale per sostituire il trapianto di fegato in alcuni pazienti, in attesa della scoperta di piccole molecole che potrebbero migliorare la rigenerazione del fegato nativo.
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