Hydrocortison bei schwerer ambulant erworbener Pneumonie

Einführung

Ambulant erworbene Lungenentzündung bleibt ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit. Weltweit gab es im Jahr 2019 489 Millionen Infektionen der unteren Atemwege. In den Vereinigten Staaten werden jährlich mehr als 1,5 Millionen Erwachsene wegen einer ambulant erworbenen Lungenentzündung ins Krankenhaus eingeliefert. Im Jahr 2019 war Lungenentzündung die neunthäufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten und die häufigste Todesursache durch Infektionen (ca. 50.000 Todesfälle). In Ländern mit hohem Einkommen liegt die monatliche Sterblichkeitsrate bei Krankenhauspatienten mit ambulant erworbener Lungenentzündung bei etwa 10 bis 12 %. 4,5 Bei Patienten, die irgendeine Art mechanischer Beatmung erhalten, kann die Sterblichkeit 30 % erreichen.

Eine Lungenentzündung kann zu einer starken pulmonalen und systemischen Entzündung führen, die zu einem gestörten Gasaustausch, Sepsis und Organversagen sowie einem erhöhten Sterberisiko führt. Glukokortikoide haben starke entzündungshemmende und immunmodulatorische Aktivitäten, die die Folgen einer Lungenentzündung mildern.

Sieben randomisierte kontrollierte Studien zeigten, dass Glukokortikoide positive Wirkungen bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie unterschiedlicher Schwere hatten; Mit Ausnahme einer Studie zeigte jedoch keine dieser Studien einen Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich der Mortalität. Eine Metaanalyse von sechs dieser Studien ergab, dass Glukokortikoide die Zeit bis zur klinischen Stabilisierung und die Dauer des Krankenhausaufenthalts verkürzten, ohne das Überleben zu verbessern. Eine andere Metaanalyse, die offene Studien oder Studien mit einem Risiko für Verzerrungen einschloss, legte nahe, dass Glukokortikoide die Sterblichkeit bei Patienten mit schwerer ambulant erworbener Pneumonie senkten, mit mäßiger Evidenzqualität.

Wir führten die Studie „Community-Acquired Pneumonia: Evaluation of Corticosteroids (CAPE COD)“ durch, um zu bewerten, ob eine frühzeitige Behandlung mit Hydrocortison die 28-Tage-Mortalität bei Patienten senkte, die wegen schwerer ambulant erworbener Pneumonie auf eine Intensivstation (ICU) eingeliefert wurden. .

Hintergrund

Es ist unklar, ob die entzündungshemmenden und immunmodulatorischen Wirkungen von Glukokortikoiden die Mortalität bei Patienten mit schwerer ambulant erworbener Lungenentzündung senken können.

Methoden

In dieser multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Phase-3-Studie haben wir Erwachsenen, die wegen einer schweren ambulant erworbenen Lungenentzündung auf die Intensivstation (ICU) eingeliefert wurden, intravenöses Hydrocortison (200 mg täglich für 4 bis 8 Tage) zugewiesen (entsprechend der klinischen Besserung, gefolgt von einem Ausschleichen über insgesamt 8 oder 14 Tage) oder Placebo erhalten. Alle Patienten erhielten eine Standardtherapie, einschließlich Antibiotika und unterstützender Pflege. Der primäre Endpunkt war der Tod nach 28 Tagen.

Ergebnisse

Als die Studie nach der zweiten geplanten Zwischenanalyse abgebrochen wurde, waren insgesamt 800 Patienten randomisiert worden. Daten von 795 Patienten wurden analysiert.

Bis zum 28. Tag war der Tod bei 25 von 400 Patienten (6,2 %; 95 %-Konfidenzintervall [KI]: 3,9 bis 8,6) in der Hydrocortison-Gruppe und bei 47 von 395 Patienten (11,9 %; 95 %-KI: 8,7 bis 15,1) eingetreten. in der Placebogruppe (absolute Differenz –5,6 Prozentpunkte; 95 %-KI –9,6 bis –1,7; P = 0,006).

Unter den Patienten, die zu Studienbeginn nicht mechanisch beatmet wurden, wurde bei 40 von 222 (18,0 %) in der Hydrocortison-Gruppe und bei 65 von 220 (29,5 %) in der Placebo-Gruppe eine endotracheale Intubation durchgeführt. (Hazard Ratio: 0,59; 95 %-KI: 0,40 bis 0,86).

Von den Patienten, die zu Studienbeginn keine Vasopressoren erhielten, wurde die Behandlung mit Vasopressoren am 28. Tag bei 55 von 359 (15,3 %) in der Hydrocortison-Gruppe und bei 86 von 344 (25,0 %) in der Placebo-Gruppe begonnen. (Hazard Ratio: 0,59; 95 %-KI: 0,43 bis 0,82).

Die Häufigkeit von im Krankenhaus erworbenen Infektionen und Magen-Darm-Blutungen war in beiden Gruppen ähnlich; Patienten in der Hydrocortison-Gruppe erhielten in der ersten Behandlungswoche höhere tägliche Insulindosen.

Figur . Entlassung aus der Intensivstation am 28. Tag. Dargestellt ist der kumulative Prozentsatz der Patienten, die am 28. Tag von der Intensivstation entlassen wurden (ein sekundäres Ergebnis der Studie). Die Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation wurde im Rahmen eines konkurrierenden Risikomodells verglichen, wobei der Tod als konkurrierendes Ereignis berücksichtigt wurde. Für sekundäre Ergebnisse wurden die Breiten der Konfidenzintervalle nicht an die Multiplizität angepasst und können nicht anstelle von Hypothesentests verwendet werden.

Diskussion

In dieser großen multizentrischen Studie reduzierte eine frühe Hydrocortisontherapie die Sterblichkeitsrate am 28. Tag bei Patienten, die wegen einer schweren ambulant erworbenen Lungenentzündung auf die Intensivstation eingeliefert wurden. Die Ergebnisse schienen in allen wichtigen Untergruppen konsistent zu sein. Unsere Daten deuten nicht auf besondere Sicherheitsbedenken hin, einschließlich des Fehlens von Unterschieden zwischen den Gruppen beim Auftreten von im Krankenhaus erworbenen Infektionen.

Nur wenige große multizentrische Studien haben Glukokortikoide bei Patienten mit schwerer ambulant erworbener Lungenentzündung untersucht, die auf der Intensivstation aufgenommen wurden. In einer Studie mit 120 kritisch kranken Patienten mit ambulant erworbener Lungenentzündung und einem C-reaktiven Proteinspiegel von mehr als 15 mg pro Deziliter reduzierte die Behandlung mit Methylprednisolon das kombinierte Ergebnis eines Behandlungsversagens, veränderte jedoch nicht die Krankenhaussterblichkeit. . Ergebnisse einer kürzlich veröffentlichten Studie zeigten keinen Nutzen von Methylprednisolon bei 584 Patienten, die wegen einer ambulant erworbenen Lungenentzündung auf der Intensivstation hospitalisiert wurden, mit einer Sterblichkeit am 60. Tag von 16 % im Vergleich zu 18 % in der Placebogruppe.

Mehrere Faktoren können diese Diskrepanzen erklären.

1. Erstens können die pharmakodynamischen Eigenschaften von Glukokortikoiden unterschiedlich sein, einschließlich des Gleichgewichts zwischen den Wirkungen von Mineralokortikoiden und Glukokortikoiden. In einer früheren kleinen Studie, die auf eine Verringerung der Mortalität hindeutete, erhielten die Patienten auch Hydrocortison.
    
2. Zweitens haben wir Patienten mit septischem Schock zu Studienbeginn ausgeschlossen, da pathophysiologische Prozesse und die Rolle von Glukokortikoiden unterschiedlich sein können.
    
3. Drittens könnte die mittlere Zeit zwischen der Aufnahme auf die Intensivstation und der ersten Verabreichung von Hydrocortison oder Placebo in unserer Studie (<15 Stunden) eine frühe Wirkung begünstigt haben.
    
4. Viertens umfasste unsere Studienpopulation einen höheren Anteil an Frauen (30,6 %) als eine andere Studie, in der die Behandlung mit Glukokortikoiden die Mortalität nicht veränderte. und mögliche Unterschiede in der Reaktion auf Glukokortikoide je nach Geschlecht wurden vermutet.

Hydrocortison war nicht mit einem Anstieg von im Krankenhaus erworbenen Infektionen oder Magen-Darm-Blutungen verbunden.

Allerdings erhielten Patienten in der Hydrocortison-Gruppe während der ersten 7 Behandlungstage höhere Insulindosen. In Studien und Metaanalysen wurde über eine erhöhte Inzidenz von Hyperglykämie berichtet, was mit den pharmakodynamischen Wirkungen von Glukokortikoiden im Einklang steht. Diese Erhöhungen sind in der Regel vorübergehender Natur, was wir im Test nicht überprüft haben.

Unser Test weist mehrere Einschränkungen auf .

1. Erstens war die beobachtete Mortalität in der Kontrollgruppe mit 11,9 % niedriger als erwartet (27 %), was möglicherweise auf eine geringere als erwartete Schwere der Erkrankung hindeutet. Der Prozentsatz der Patienten, die sich einer mechanischen Beatmung unterzogen, die Verteilung des Pneumonia Severity Index Scores und das Pa o 2 : F o 2-Verhältnis zu Studienbeginn lassen jedoch auf die Aufnahme einer Hochrisikopopulation schließen. der Studie. Allerdings haben wir Patienten mit septischem Schock zum Zeitpunkt der Aufnahme ausgeschlossen.
    
2. Zweitens wurde keine standardisierte mikrobiologische Untersuchung angeordnet und bei 357 von 795 Patienten (44,9 %) wurde kein Erreger isoliert. Auch in Studien mit umfangreichen mikrobiologischen Auswertungen wird bei bis zu 62 % der Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie kein Erreger nachgewiesen.
    
3. Drittens haben wir einen kleinen Prozentsatz immungeschwächter Patienten eingeschlossen, und die Ergebnisse sollten bei dieser Population mit Vorsicht angewendet werden.
    
4. Viertens haben wir die Reversibilität einer Glukokortikoid-induzierten Hyperglykämie nicht bewertet. Darüber hinaus haben wir die möglichen neuropsychologischen und neuromuskulären Nebenwirkungen von Glukokortikoiden nicht speziell bewertet.
    
5. Fünftens ist die Verabreichung von Hydrocortison durch kontinuierliche Infusion und mit abnehmenden Dosen im Vergleich zu anderen möglichen Therapien nicht durch ein hohes Maß an Evidenz gestützt.

Wir fanden heraus, dass eine frühzeitige Behandlung mit Hydrocortison die 28-Tage- Mortalität bei Patienten senkte, die mit schwerer ambulant erworbener Lungenentzündung auf die Intensivstation eingeliefert wurden.

(Gefördert vom französischen Gesundheitsministerium; CAPE COD ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT02517489. Wird in neuem Tab geöffnet.)