Idrocortisone nella polmonite grave acquisita in comunità

La polmonite acquisita in comunità rimane un grave problema di sanità pubblica. Nel mondo, nel 2019, si sono verificate 489 milioni di infezioni del tratto respiratorio inferiore. Negli Stati Uniti, più di 1,5 milioni di adulti vengono ricoverati in ospedale ogni anno per polmonite acquisita in comunità. Nel 2019, la polmonite è stata la nona causa di morte negli Stati Uniti e la principale causa di morte per infezione (circa 50.000 decessi). Nei paesi ad alto reddito, il tasso di mortalità mensile tra i pazienti ospedalizzati con polmonite acquisita in comunità è di circa il 10-12%. 4,5 Tra i pazienti che ricevono qualche tipo di ventilazione meccanica, la mortalità può raggiungere il 30%.

La polmonite può portare a un’intensa infiammazione polmonare e sistemica, con conseguente compromissione dello scambio gassoso, sepsi e insufficienza d’organo e un aumento del rischio di morte. I glucocorticoidi hanno potenti attività antinfiammatorie e immunomodulanti che attenuano le conseguenze della polmonite.

Sette studi randomizzati e controllati hanno dimostrato che i glucocorticoidi hanno avuto effetti positivi nei pazienti con polmonite acquisita in comunità di varia gravità; Tuttavia, ad eccezione di uno studio, nessuno di questi studi ha mostrato una differenza tra i gruppi rispetto alla mortalità. Una meta-analisi di sei di questi studi ha suggerito che i glucocorticoidi hanno ridotto il tempo necessario alla stabilizzazione clinica e la durata della degenza ospedaliera senza migliorare la sopravvivenza. Un’altra meta-analisi che includeva studi in aperto o quelli giudicati a rischio di bias ha suggerito che i glucocorticoidi hanno ridotto la mortalità tra i pazienti con grave polmonite acquisita in comunità, con una qualità di evidenza moderata.

È stato condotto lo studio CAPE COD (Polmonite acquisita in comunità: valutazione dei corticosteroidi) per valutare se il trattamento precoce con idrocortisone riduceva la mortalità a 28 giorni tra i pazienti ricoverati in un’unità di terapia intensiva (ICU) per grave polmonite acquisita in comunità. .

Sfondo

Non è chiaro se gli effetti antinfiammatori e immunomodulatori dei glucocorticoidi possano ridurre la mortalità tra i pazienti con grave polmonite acquisita in comunità.

Metodi

In questo studio di fase 3, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato e controllato, abbiamo assegnato adulti che erano stati ricoverati nell’unità di terapia intensiva (ICU) per grave polmonite acquisita in comunità a ricevere idrocortisone per via endovenosa (200 mg al giorno per 4 u 8 giorni come determinato dal miglioramento clinico, seguito da una riduzione graduale nel corso di un totale di 8 o 14 giorni) o ricevere placebo. Tutti i pazienti hanno ricevuto la terapia standard, inclusi antibiotici e cure di supporto. L’outcome primario era la morte a 28 giorni.

Risultati

Un totale di 800 pazienti erano stati randomizzati quando lo studio è stato interrotto dopo la seconda analisi ad interim pianificata. Sono stati analizzati i dati di 795 pazienti.

Al giorno 28, la morte si era verificata in 25 su 400 pazienti (6,2%; intervallo di confidenza [CI] al 95%, da 3,9 a 8,6) nel gruppo idrocortisone e in 47 su 395 pazienti (11,9%; CI al 95%, da 8,7 a 15,1). nel gruppo placebo (differenza assoluta, -5,6 punti percentuali; IC al 95%, da -9,6 a -1,7; P = 0,006).

Tra i pazienti non sottoposti a ventilazione meccanica al basale, l’intubazione endotracheale è stata eseguita in 40 su 222 (18,0%) nel gruppo idrocortisone e 65 su 220 (29,5%) nel gruppo placebo. (rapporto di rischio: 0,59; IC al 95%, da 0,40 a 0,86).

Tra i pazienti che non ricevevano vasopressori al basale, i vasopressori sono stati iniziati il ​​giorno 28 in 55 su 359 (15,3%) nel gruppo idrocortisone e in 86 su 344 (25,0%) nel gruppo placebo. (rapporto di rischio: 0,59; IC al 95%, da 0,43 a 0,82).

La frequenza delle infezioni nosocomiali e del sanguinamento gastrointestinale era simile nei due gruppi; I pazienti nel gruppo idrocortisone hanno ricevuto dosi giornaliere più elevate di insulina durante la prima settimana di trattamento.

Figura . Dimissioni dall’unità di terapia intensiva il giorno 28. Viene mostrata la percentuale cumulativa di pazienti che sono stati dimessi dall’unità di terapia intensiva il giorno 28 (un risultato secondario dello studio). La durata della degenza in terapia intensiva è stata confrontata nel quadro di un modello di rischio competitivo, considerando la morte come un evento concorrente. Per i risultati secondari, l’ampiezza degli intervalli di confidenza non è stata aggiustata per la molteplicità e non può essere utilizzata al posto della verifica delle ipotesi.

Discussione

In questo ampio studio multicentrico, la terapia precoce con idrocortisone ha ridotto il tasso di morte al giorno 28 tra i pazienti che erano stati ricoverati in terapia intensiva per grave polmonite acquisita in comunità. I risultati sembravano essere coerenti tra importanti sottogruppi. I nostri dati non indicano particolari problemi di sicurezza, inclusa l’assenza di differenze tra i gruppi nella comparsa di infezioni acquisite in ospedale.

Pochi ampi studi multicentrici hanno valutato i glucocorticoidi in pazienti con grave polmonite acquisita in comunità che sono stati ricoverati in terapia intensiva. In uno studio che ha coinvolto 120 pazienti critici con polmonite acquisita in comunità e un livello di proteina C-reattiva superiore a 15 mg per decilitro, il trattamento con metilprednisolone ha ridotto un esito composito di fallimento del trattamento ma non ha alterato la mortalità intraospedaliera. . I risultati di uno studio recentemente pubblicato non hanno mostrato alcun beneficio dal metilprednisolone in 584 pazienti ricoverati in terapia intensiva per polmonite acquisita in comunità, con una mortalità al giorno 60 del 16% rispetto al 18% nel gruppo placebo.

Diversi fattori possono spiegare queste discrepanze.

1. Innanzitutto, le proprietà farmacodinamiche dei glucocorticoidi possono differire, compreso l’equilibrio tra gli effetti dei mineralcorticoidi e dei glucocorticoidi. In un precedente piccolo studio che suggeriva una diminuzione della mortalità, i pazienti avevano ricevuto anche idrocortisone.
    
2. In secondo luogo, abbiamo escluso i pazienti con shock settico al basale perché i processi fisiopatologici e il ruolo dei glucocorticoidi possono differire.
    
3. In terzo luogo, il tempo mediano tra il ricovero in terapia intensiva e la prima somministrazione di idrocortisone o placebo nel nostro studio (<15 ore) potrebbe aver favorito un effetto precoce.
    
4. In quarto luogo, la popolazione del nostro studio includeva una percentuale maggiore di donne (30,6%) rispetto a un altro studio in cui il trattamento con glucocorticoidi non aveva alterato la mortalità. e sono state suggerite possibili differenze nella risposta ai glucocorticoidi in base al sesso.

L’idrocortisone non è stato associato ad un aumento delle infezioni acquisite in ospedale o del sanguinamento gastrointestinale.

Tuttavia, i pazienti del gruppo idrocortisone hanno ricevuto dosi più elevate di insulina durante i primi 7 giorni di trattamento. Negli studi e nelle meta-analisi è stato riportato un aumento dell’incidenza di iperglicemia , il che è coerente con gli effetti farmacodinamici dei glucocorticoidi. Questi aumenti sono solitamente transitori, cosa che non abbiamo verificato nel test.

La nostra sperimentazione presenta diverse limitazioni .

1. In primo luogo, la mortalità osservata dell’11,9% nel gruppo di controllo era inferiore al previsto (27%), il che potrebbe indicare una gravità della malattia inferiore al previsto. Tuttavia, l’arruolamento di una popolazione ad alto rischio è suggerito dalla percentuale di pazienti sottoposti a ventilazione meccanica, dalla distribuzione del punteggio dell’indice di gravità della polmonite e dal rapporto Pa o 2: F o 2 al basale. dello studio. Tuttavia, abbiamo escluso i pazienti con shock settico al momento dell’arruolamento.
    
2. In secondo luogo, non è stata ordinata alcuna indagine microbiologica standardizzata e nessun agente patogeno è stato isolato in 357 pazienti su 795 (44,9%). Anche negli studi con valutazioni microbiologiche approfondite, non viene rilevato alcun agente patogeno fino al 62% dei pazienti con polmonite acquisita in comunità.
    
3. In terzo luogo, abbiamo incluso una piccola percentuale di pazienti immunocompromessi e i risultati dovrebbero essere applicati con cautela in questa popolazione.
    
4. In quarto luogo, non abbiamo valutato la reversibilità dell’iperglicemia indotta dai glucocorticoidi. Inoltre, non abbiamo valutato specificamente i possibili effetti collaterali neuropsicologici e neuromuscolari dei glucocorticoidi.
    
5. In quinto luogo, la somministrazione di idrocortisone mediante infusione continua e con dosi decrescenti rispetto ad altri potenziali regimi non è supportata da un elevato livello di evidenza.

Abbiamo scoperto che il trattamento precoce con idrocortisone ha ridotto la mortalità a 28 giorni tra i pazienti ricoverati in terapia intensiva con grave polmonite acquisita in comunità.

(Finanziato dal Ministero della Salute francese; numero CAPE COD ClinicalTrials.gov, NCT02517489. si apre in una nuova scheda.)