| Einführung |
Asthma betrifft weltweit mehr als 300 Millionen Menschen. Asthma ist durch unterschiedliche Symptome wie Kurzatmigkeit, Husten und Engegefühl in der Brust gekennzeichnet und geht mit einer chronischen Atemwegsentzündung, einer reversiblen Einschränkung des exspiratorischen Luftstroms und einer Überempfindlichkeit der Atemwege einher.1
Bei schwer zu behandelndem Asthma kann eine schlechte Kontrolle auf eine schlechte Einhaltung der inhalierten Glukokortikoide, eine falsche Inhalationstechnik und gleichzeitig bestehende Erkrankungen, einschließlich der Exposition gegenüber Allergenen und Reizstoffen, zurückzuführen sein.2
Schwer zu behandelndes Asthma gilt als schwerwiegend, wenn die Kontrolle trotz Maßnahmen, die jede dieser drei Variablen angemessen berücksichtigen, weiterhin schlecht ist.3,4
Bis zu 10 % der Erwachsenen und 2,5 % der Kinder mit Asthma leiden unter schwerem Asthma mit eingeschränkter Lebensqualität und einem erhöhten Risiko für eine dauerhafte Atemwegseinschränkung, Exazerbationen, die Inanspruchnahme von Gesundheitsressourcen, Krankenhausaufenthalt und Tod.5
Patienten mit schwerem Asthma haben anhaltende Symptome oder häufige Exazerbationen, die wiederholte Glukokortikoide, eine Erhaltungstherapie mit oralen Glukokortikoiden oder beides erfordern, trotz adäquater Behandlung mit hochdosierten inhalativen Glukokortikoiden, langwirksamen β2-Agonisten und langwirksamen Muskarinantagonisten. verlängert.1 Bei diesen Patienten ist eine zusätzliche Behandlung, zu der auch biologische Therapien gehören können, erforderlich, um die Krankheitslast zu verringern.
Schweres Asthma ist ein heterogenes Syndrom, das mehrere klinische Phänotypen umfasst, die sich je nach Alter des Asthmabeginns (Beginn im Kindesalter vs. Ausbruch im Erwachsenenalter), Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer Allergie und anderen gleichzeitig bestehenden Erkrankungen, Schweregrad der Asthmaeinschränkung, Luftstrom, Häufigkeit von Exazerbationen usw. unterscheiden. Reaktion auf die Behandlung und Prognose.6
Schweres Asthma ist auch biologisch heterogen, mit ausgeprägten Mustern von Atemwegsentzündungen, die durch vorherrschende Granulozyten im Sputum oder in Bronchialbiopsien definiert und oft durch Biomarker im Blut oder in der Ausatemluft identifiziert werden.
Hochinflammatorisches Typ-2-Asthma (Typ 2-hoch) ist durch eine eosinophile Entzündung der Atemwege gekennzeichnet, die mit einer erhöhten Eosinophilenzahl im Blut oder einem Anstieg des fraktionierten ausgeatmeten Stickstoffmonoxids (FENO) einhergeht, während Typ-2- Asthma mit niedriger Entzündung (Typ 2- hoch) niedrig) umfasst neutrophiles Asthma und paucigranulozytäres Asthma; Das gleichzeitige Vorliegen einer eosinophilen und neutrophilen Entzündung der Atemwege ist charakteristisch für gemischtes granulozytäres Asthma.7
Ungefähr 50 % der Fälle von leichtem bis mittelschwerem Asthma und wahrscheinlich ein höherer Anteil der Fälle von schwerem Asthma sind Typ-2-starkes Asthma.8,9 In dieser Übersicht werden aktuelle Erkenntnisse über Typ-2-Entzündungen bei Asthma und biologische Behandlungen beschrieben. Derzeit verfügbare Medikamente, einschließlich ihres Wirkmechanismus, ihrer Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Erwachsenen mit schwerem Asthma.
| Typ-2-Entzündung bei Asthma |
Typ-2-Zytokine umfassen Interleukin-5, Interleukin-4 und Interleukin-13.10 Interleukin-5 fördert die Proliferation, Differenzierung, Aktivierung und das Überleben von Eosinophilen. Die Anzahl der Eosinophilen im peripheren Blut, in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit und in Bronchialbiopsieproben korreliert direkt mit der Schwere des Asthmas.11
Interleukin-4 und Interleukin-13, die den Interleukin-4-α-Rezeptor (Interleukin-4Rα) gemeinsam haben, haben viele überlappende Funktionen. Interleukin-4 spielt eine Schlüsselrolle bei der Differenzierung von CD4+-Typ-2-Helfer-T-Zellen und steuert die IgE-Isotyp-Umschaltung in B-Zellen. Interleukin-13 induziert die Kontraktion der glatten Atemwegsmuskelzellen und stimuliert die induzierbare Stickoxidsynthetase in Bronchialepithelzellen, was zu einem erhöhten FENO führt.
Typ-2-Entzündungen bei Asthma werden im Allgemeinen durch Glukokortikoide unterdrückt , was durch einen schnellen Abfall von FENO (vermittelt durch Atemwegs-Interleukin-13) belegt wird, wenn die Behandlung mit inhalativen Glukokortikoiden begonnen wird und ein sofortiger Rückgang der Anzahl auftritt. von Blut-Eosinophilen (vermittelt durch systemisches Interleukin-5) bei Verwendung oraler Glukokortikoide. Allerdings bleibt bei einer Untergruppe von Patienten mit schwerem Asthma die Eosinophilie der Atemwege trotz der Anwendung hochdosierter inhalativer oder oraler Glukokortikoide bestehen.12
Typ-2-Zytokine und Ig E wurden basierend auf präklinischen Modellen der eosinophilen allergischen Atemwegsentzündung als therapeutische Ziele für Asthma hervorgehoben. 10 Für eine erfolgreiche Umsetzung in Asthmabehandlungen waren jedoch zwei entscheidende Erkenntnisse über die Pathogenese von Asthma erforderlich: eine Würdigung der klinischen und biologischen Heterogenität der Erkrankung (Typ 2 – hoch versus Typ 2 – niedrig)7 und die Entdeckung des starken Zusammenhangs zwischen Eosinophilie Atemwegsentzündungen und das Risiko von Exazerbationen.13 Diese Erkenntnisse führten zur Auswahl von Medikamenten für Patienten mit eosinophilem Asthma und für Patienten mit Exazerbationen in der Vorgeschichte.
| Monoklonale Anti-IgE-Antikörper |
Der monoklonale Anti-IgE-Antikörper Omalizumab war der erste biologische Wirkstoff, der von der Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Asthma zugelassen wurde. Indem es auf das Fc-Fragment von IgE abzielt, reduziert Omalizumab den freien IgE-Spiegel im Serum und hemmt die Bindung von IgE an seinen hochaffinen Rezeptor auf Mastzellen und Basophilen. In Allergen-Challenge-Modellen bei Patienten mit leichtem allergischem Asthma begrenzt Omalizumab allergeninduzierte asthmatische Reaktionen in der Früh- und Spätphase.14
Omalizumab ist für die subkutane Verabreichung bei Personen ab 6 Jahren zugelassen, die an mittelschwerem bis schwerem allergischem Asthma leiden, einen positiven Haut-Pricktest oder allergenspezifisches IgE gegen ein ganzjähriges Aeroallergen aufweisen und deren Symptome nicht durch inhalierte Glukokortikoide kontrolliert werden können.
Eine Überprüfung von 25 klinischen Studien kam zu dem Schluss, dass Omalizumab Asthma-Exazerbationen und Krankenhausaufenthalte reduzierte und die Lebensqualität und Lungenfunktion geringfügig verbesserte.15 Anaphylaxie tritt bei 0,1 bis 0,2 % der Patienten auf, am häufigsten bei einer der ersten drei Dosen, und bei einem schwarzen Fleck In der Box-Warnung werden Vorsichtsmaßnahmen empfohlen, einschließlich der Verabreichung des Wirkstoffs im Gesundheitswesen und der Bereitstellung von Adrenalin-Autoinjektoren für Patienten.
Die meisten Studien zu Omalizumab umfassten Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma, die inhalative Glukokortikoide erhielten, wobei nur wenige Studien Patienten mit schwerem Asthma umfassten.
Fast alle Studien schlossen Patienten mit allergischem Asthma ein und verwendeten Schwellenwerte des Gesamt-IgE im Serum als Einschlusskriterium. Obwohl die Dosis von Omalizumab (75 bis 375 mg subkutan alle 2 bis 4 Wochen verabreicht) auf dem Körpergewicht und dem Gesamt-IgE-Spiegel im Serum vor der Behandlung basiert, lässt sich anhand des absoluten Gesamt-IgE-Spiegels nicht genau ein therapeutisches Ansprechen vorhersagen.
In einer Post-hoc-Analyse war die Verringerung der Asthma-Exazerbationen in Untergruppen von Patienten mit FENO, Eosinophilen im Blut und hohen Periostinspiegeln im Serum größer als in Untergruppen mit niedrigen Werten.16 Allerdings konnten Biomarker identifiziert werden, die eine therapeutische Reaktion auf Omalizumab genau vorhersagen.17
| Antikörper gegen Interleukin-5 und Interleukin-5R |
Mepolizumab und Reslizumab , humanisierte monoklonale Antikörper, die gegen den Interleukin-5-Liganden gerichtet sind, und Benralizumab, das Eosinophile durch Bindung an den Interleukin-5-Rezeptor (Interleukin-5R) reduziert, sind biologische Wirkstoffe, die von der FDA für die Behandlung von Patienten mit schwerem Asthma zugelassen sind Eosinophilie. Obwohl die ersten Studien, an denen Patienten mit mittelschwerem Asthma ohne Anzeichen einer eosinophilen Atemwegsentzündung teilnahmen, keinen Nutzen von Anti-Interleukin-5-Antikörpern zeigten, zeigten nachfolgende, von Forschern initiierte Studien eine signifikante Verringerung der Exazerbationen bei Patienten mit eosinophilem Asthma.12, 18
In Phase-3-Studien reduzierte eine zusätzliche Behandlung mit Mepolizumab (subkutan oder intravenös verabreicht) oder Reslizumab (intravenös verabreicht) die Exazerbationsraten um etwa 50 % und verbesserte die gesundheitsbezogene Lebensqualität bei Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma, das zu Exazerbationen neigte (d. h. Patienten mit schweres eosinophiles Asthma, das wiederkehrende Exazerbationen aufweist), unabhängig vom Vorliegen oder Fehlen einer Allergie.19-21 Obwohl in diesen Studien unterschiedliche Grenzwerte für die Eosinophilenzahl im Blut verwendet wurden, war die Eosinophilie im Blut ein besserer Prädiktor für eine therapeutische Reaktion Anti-Interleukin-5-Antikörper als Sputum-Eosinophilenzahlen oder FENO. 22,23
In realen Beobachtungsstudien hatten Jugendliche und Erwachsene mit schwerem eosinophilem Asthma, die mit Mepolizumab (100 mg subkutan verabreicht alle 4 Wochen) behandelt wurden, weniger Exazerbationen und Krankenhausaufenthalte, eine geringere orale Glukokortikoidbelastung sowie eine bessere Symptomkontrolle und Lebensqualität. Leben als im Vorjahr.24
Bei Erwachsenen mit unkontrolliertem schwerem eosinophilem Asthma war die Behandlung mit Reslizumab (3 mg pro Kilogramm Körpergewicht, alle 4 Wochen intravenös verabreicht) mit weniger Exazerbationen verbunden, sowohl in randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) als auch in Studien unter realen Bedingungen .20,25
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse in Langzeitstudien zur Sicherheit von Mepolizumab und Reslizumab waren Infektionen der Atemwege, Kopfschmerzen und sich verschlimmerndes Asthma.26,27 Unter 1.028 Patienten, die intravenöses Reslizumab erhielten, wurden drei Fälle von Anaphylaxie beobachtet, was zu einer Black-Box-Warnung führte von der FDA.27
Benralizumab ist ein humanisierter, afucosylierter monoklonaler Antikörper, der auf die Alpha-Untereinheit von Interleukin-5R in Eosinophilen abzielt und Apoptose durch antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität induziert.
In einer bronchoskopischen Studie reduzierte Benralizumab die Eosinophilenzahl in der Atemwegsschleimhaut und im Sputum um 90 % oder mehr und unterdrückte die Zahl der Eosinophilen im Blut vollständig.28 In zwei entscheidenden Phase-3-Studien mit Jugendlichen und Erwachsenen mit Neigung zu schweren Asthma-Exazerbationen Eine zusätzliche Behandlung mit Benralizumab (30 mg subkutan verabreicht alle 4 bis 8 Wochen) reduzierte die Exazerbationsrate signifikant und verbesserte das forcierte Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) vor dem Bronchodilatator im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Ausgangsblut-Eosinophilenzahlen von 300 pro Mikroliter oder mehr .29,30
Da die alle 8 Wochen stattfindende Benralizumab-Therapie auch die Asthmasymptome und die gesundheitsbezogene Lebensqualität rasch verbesserte,31 wurde dieses Dosierungsschema für die Marktzulassung ausgewählt. Offene, realitätsnahe Verlängerungsstudien haben die reale Wirksamkeit und Langzeitsicherheit von Benralizumab bei Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma bestätigt.32,33
Weitere Exazerbationen im vergangenen Jahr und eine höhere Eosinophilenzahl im Blut zu Studienbeginn sind die vorherrschenden Prädiktoren für eine verbesserte Reaktion auf Anti-Interleukin-5- und Anti-Interleukin-5R-Antikörper.34,35 Allerdings kann eine einzelne Eosinophilenmessung, insbesondere wenn sie niedrig ist, dazu führen nicht ausreichen, um die Diagnose eines schweren eosinophilen Asthmas zu stellen.36,37
Studien haben gezeigt, dass Patienten mit eosinophilem Asthma bei Erwachsenen oder begleitender Nasenpolypose gut auf Anti-Interleukin-5- oder Anti-Interleukin-5R-Antikörper ansprechen.38,39 Im Gegensatz dazu reagieren Patienten mit einem eosinophilen Erkrankungsphänotyp chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD). ) und einer Vorgeschichte von Exazerbationen reduziert eine zusätzliche Therapie mit Mepolizumab die Exazerbationen im Vergleich zu Placebo nur geringfügig; Benralizumab reduziert Exazerbationen nicht.40,41 Daher ist es wichtig, schweres Asthma von COPD zu unterscheiden.
| Anti-Interleukin-4-Rezeptor-Antikörper |
Dupilumab , ein vollständig menschlicher monoklonaler Antikörper, hemmt die Interleukin-4- und Interleukin-13-Signalübertragung durch Bindung an Interleukin-4Rα, das sie gemeinsam haben. In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie bei Patienten mit unkontrolliertem mittelschwerem bis schwerem Asthma reduzierte Dupilumab im Vergleich zu Placebo signifikant die Zahl schwerer Exazerbationen, einschließlich solcher, die zu Notaufnahmen oder Krankenhausaufenthalten führten.42
Dupilumab verbesserte auch die Asthmakontrolle sowie den FEV1 vor und nach der Bronchodilatation. 43 Eine Verringerung der Exazerbationshäufigkeit und Verbesserungen der Lungenfunktion waren am deutlichsten bei Patienten mit Blut-Eosinophilenzahlen von 150 pro Mikroliter oder mehr oder FENO-Werten von 25 Teilen pro Milliarde (ppb) oder mehr zu Studienbeginn. 42,44
In Phase-3-Studien wurden Patienten mit einer Eosinophilenzahl über 1500 pro Mikroliter zu Studienbeginn ausgeschlossen. In einer realen retrospektiven Kohortenstudie an Erwachsenen mit schwerem Asthma (hauptsächlich abhängig von oralen Glukokortikoiden) war eine zusätzliche Dupilumab-Therapie mit einer verbesserten Asthma- und Lungenfunktionskontrolle sowie einer Verringerung des Glukokortikoidkonsums verbunden. orale Verabreichung und die Exazerbationsrate.45
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei Dupilumab sind Reaktionen an der Injektionsstelle (die bei 15 % der Patienten auftreten).42,45 Hypereosinophilie (Eosinophilenzahl ≥1500 pro Mikroliter) wird bei 4 bis 25 % der Patienten beobachtet; Bei 14 % dieser Patienten bleibt es nach 6 Monaten bestehen. Obwohl eine Dupilumab-induzierte Hypereosinophilie am häufigsten asymptomatisch verläuft, wurden seltene Fälle von eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis berichtet.46
Dupilumab ist wirksam und von der FDA für die Behandlung von atopischer Dermatitis und chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolyposis zugelassen, die beide durch Typ-2-Entzündungen hervorgerufen werden.47,48 Daher ist Dupilumab eine geeignete Behandlung für Patienten mit einer dieser Erkrankungen. und schweres Asthma.
| Antiepitheliale Zytokin-Antikörper |
Die epithelialen Zytokine TSLP (thymisches stromales Lymphopoietin), Interleukin-25 und Interleukin-33 werden von Atemwegsepithelzellen als Reaktion auf Allergene, Luftschadstoffe und Viren freigesetzt, was zu einer Entzündung im weiteren Verlauf führt.49
Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass biologische Wirkstoffe, die auf epitheliale Zytokine abzielen, im Vergleich zu Antikörpern, die für Typ-2-Zytokine spezifisch sind, durch die Einmischung in die Entzündungskaskade die Asthmaergebnisse bei einer breiteren Patientenpopulation verbessern könnten. .49,50
RCTs haben kürzlich die Wirksamkeit eines humanen monoklonalen Anti-TSLP-Antikörpers (Tezepelumab), eines humanen monoklonalen Anti-Interleukin-33-Antikörpers (itepekimab) und eines humanen monoklonalen Antikörpers, der den Interleukin-33-Rezeptor hemmt (auch bekannt als Tumorigenitätssuppressor 2), gezeigt [ST2]) (Astegolimab) bei Patienten mit schwerem Asthma.51-53
In einer Phase-3-RCT mit Jugendlichen und Erwachsenen mit schwerem unkontrolliertem Asthma reduzierte die Zusatztherapie mit dem humanen monoklonalen Anti-TSLP-Antikörper Tezepelumab in einer Dosis von 210 mg alle 4 Wochen subkutan verabreicht die jährliche Rate an Asthma-Exazerbationen deutlich um 56 %. , und bei Patienten mit Blut-Eosinophilenzahlen von weniger als 300 pro Mikroliter zu Studienbeginn war die Rate um 41 % reduziert.51
Im Vergleich zu Placebo reduzierte Tezepelumab die Exazerbationen bei Patienten mit Typ-2-hohem Asthma und bei Patienten mit Typ-2-niedrigem Asthma und verbesserte außerdem die Lungenfunktion, die Asthmakontrolle und die gesundheitsbezogene Lebensqualität. Tezepelumab reduzierte schnell die Eosinophilen- und FENO-Zahlen im Blut, reduzierte allmählich die Gesamt-IgE-Spiegel im Serum und schwächte die Hyperreaktivität der Atemwege gegenüber Mannitol ab.54,55
Die Sicherheitsergebnisse waren bei der aktiven Behandlung und bei Placebo ähnlich.51 In einer Studie zur mechanischen Bronchoskopie reduzierte Tezepelumab die Anzahl der Eosinophilen signifikant, nicht jedoch die Anzahl der Neutrophilen, Mastzellen oder T-Zellen in der Submukosa der Atemwege. 55
In einer Phase-2-Studie an Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma, die ihre Erhaltungstherapie mit inhalativen Glukokortikoiden reduzierten, verhinderte Itepekimab in einer Dosis von 300 mg, alle zwei Wochen subkutan verabreicht, den Verlust der Asthmakontrolle und verbesserte die Lungenfunktion im Vergleich zu Placebo plus langwirksame Beta-Agonisten.52
Die Kombination von Itepekimab und Dupilumab brachte über die einzelnen Behandlungen hinaus keine Vorteile. Astegolimab (70 mg oder 490 mg, aber nicht 210 mg, alle 4 Wochen subkutan verabreicht) reduzierte im Vergleich zu Placebo die Exazerbationen in einer Phase-2b-RCT, an der Patienten mit Asthma teilnahmen, einschließlich solcher mit geringem Asthma. Eosinophile zählt.53
Astegolimab verbesserte die Lungenfunktion nicht. Bestätigende Phase-3-RCTs von Antikörpern gegen Interleukin-33 und ST2 bei Patienten mit schwerem Asthma, insbesondere Typ-2-niedrig, sind erforderlich.
| Biologische Therapien als orale Glukokortikoid-sparende Mittel |
Systemische Glukokortikoide werden häufig zur Behandlung von schwerem Asthma als kurzfristige Behandlungszyklen oder als langfristige tägliche orale Gabe eingesetzt, sind jedoch mit akuten und chronischen Nebenwirkungen verbunden.56
Die Belastung durch Störungen im Zusammenhang mit oralen Glukokortikoiden nimmt mit zunehmender Dosis zu und erhöht die Belastung durch schweres Asthma.
Darüber hinaus ist Asthma zwar nicht mit einer erhöhten Schwere der Coronavirus-Erkrankung 2019 (Covid-19) verbunden,57 die Verwendung oraler Glukokortikoide bei schwerem unkontrolliertem Asthma wurde jedoch mit einer erhöhten Covid-bedingten Mortalität in Verbindung gebracht. 19.58
In klinischen Studien ermöglichten mehrere Antizytokin-Antikörper bei Erwachsenen mit schwerem Glukokortikoid-abhängigem Asthma eine Reduzierung der oralen Glukokortikoide nach vordefinierten Zeitplänen bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der Asthmakontrolle.
Mepolizumab (100 mg alle 4 Wochen subkutan verabreicht) reduzierte die Glukokortikoiddosis um durchschnittlich 50 % im Vergleich zu Placebo, reduzierte gleichzeitig die jährliche Exazerbationsrate um 32 % und verbesserte die Asthmakontrolle,59 Ergebnisse, die durch Beobachtungsstudien aus der Praxis gestützt wurden.60
Mepolizumab wurde von der FDA in einer höheren Dosis (300 mg subkutan alle 4 Wochen verabreicht) zur Behandlung der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis bei Patienten mit unkontrolliertem Asthma zugelassen.61
Benralizumab (30 mg subkutan verabreicht alle 4 bis 8 Wochen) reduzierte die mittlere orale Glukokortikoiddosis vom Ausgangswert bis 28 Wochen im Vergleich zu Placebo signifikant (75 % Reduzierung vs. 25 % Reduzierung). 62 Die jährliche Exazerbationsrate wurde ebenfalls reduziert, obwohl es keinen nachhaltigen Effekt auf FEV1 gab. Durch die zusätzliche Behandlung mit Dupilumab (300 mg subkutan verabreicht alle 2 Wochen) wurde die orale Glukokortikoiddosis um 70 % reduziert, verglichen mit 42 % bei Placebo, während gleichzeitig schwere Exazerbationen reduziert und die Lungenfunktion verbessert wurden.63 Obwohl das Ausmaß der Glukokortikoid-sparenden Wirkung der Behandlung mit Dupilumab zwar zunimmt bei Patienten mit einer höheren Eosinophilenzahl im Blut zu Studienbeginn größer war, bot Dupilumab selbst in der Untergruppe mit niedriger Eosinophilenzahl Vorteile.
Im Gegensatz dazu reduzierte weder subkutan verabreichtes Reslizumab mit fester Dosis (110 mg alle 4 Wochen) noch subkutan verabreichtes Tezepelumab mit fester Dosis (210 mg alle 4 Wochen) die tägliche Dosis oralen Glukokortikoids bei glukokortikoidabhängigen Patienten mit schwerem Asthma.64,65 Obwohl Untergruppe Analysen deuten darauf hin, dass Patienten mit schwerem Asthma, die auf orale Glukokortikoide angewiesen sind, eine bessere Asthmakontrolle haben, wenn sie Omalizumab erhalten. Eine prospektive Bewertung ist erforderlich, um festzustellen, ob Omalizumab glukokortikoidsparende Wirkungen hat.
| Biologische Wirkstoffe bei Kindern und Jugendlichen mit schwerem Asthma |
Der monoklonale Anti-IgE-Antikörper Omalizumab wurde ausführlich bei mittelschwerem bis schwerem pädiatrischem Asthma untersucht. Eine Metaanalyse von drei RCTs mit 1380 Kindern mit allergischem Asthma zeigte, dass Omalizumab Exazerbationen und Krankenhausaufenthalte reduzierte, mit einer stärkeren Reduzierung inhalierter Glukokortikoide im Vergleich zu Placebo einherging und ein akzeptables Nebenwirkungsprofil aufwies. 66
An einigen Phase-3-Studien mit Anti-Zytokin-Typ-2-Antikörpern waren Jugendliche (≥ 12 Jahre) beteiligt. Eine Post-hoc-Metaanalyse mit 34 Jugendlichen mit schwerem eosinophilem Asthma, die an randomisierten Studien teilnahmen, deutete auf ähnliche Effekte in dieser Gruppe und in der untersuchten Allgemeinbevölkerung hin, die kleine Stichprobe ließ jedoch keine Schlussfolgerungen zu.
Das Sicherheitsprofil bei Jugendlichen schien dem von Erwachsenen ähnlich zu sein, obwohl, wie bereits erwähnt, die Anzahl der Patienten, die ausgewertet werden konnten, gering war.67 Eine kürzlich durchgeführte offene Beobachtungsstudie bestätigte die Sicherheit von Mepolizumab bei Kindern (6 bis 11 Jahre). Alter) mit schwerem Asthma und zeigte eine Verringerung der Exazerbationen im Vergleich zum Ausgangswert.68 Da der Typ-2-Phänotyp mit hoher Eosinophilie häufig bei Kindern mit schwerem Asthma und wiederkehrenden Exazerbationen beobachtet wird,69 scheint es wahrscheinlich, dass Anti-Zytokin-Typ-2-Antikörper vorhanden sind wird bei Kindern mit schwerem Asthma wirksam sein, die zu Exazerbationen neigen.70
In einer RCT mit 408 Kindern (im Alter von 6 bis 11 Jahren) mit unkontrolliertem mittelschwerem bis schwerem Asthma reduzierte Dupilumab die Asthmaexazerbationen signifikant und verbesserte die Lungenfunktion und die asthmabedingte Lebensqualität, wobei die Auswirkungen in der Bevölkerung stärker ausgeprägt waren. von Kindern mit hohem Typ-2-Asthma und Ausgangsblut-Eosinophilenzahlen von 150 pro Mikroliter oder mehr oder FENO-Werten von 20 ppb oder mehr.71
Das Sicherheitsprofil war akzeptabel. In früheren Analysen von Prädiktoren für das Ansprechen auf Benralizumab oder Reslizumab waren ein höheres Alter (≥18 Jahre vs. <18 Jahre) und ein späteres Auftreten von eosinophilem Asthma (Beginn im Erwachsenenalter vs. Kindheit) mit einer größeren Wirksamkeit verbunden. 34,38 Diese Beobachtungen unterstreichen die Notwendigkeit von RCTs, die gut charakterisierte Kinder mit schwerem Asthma einbeziehen und eine langfristige Nachbeobachtung zur Sicherheitsbewertung umfassen.
| Wahl der initialen biologischen Therapie |
Da keine direkten RCT-Daten zum Vergleich der Wirksamkeit, der tatsächlichen Wirksamkeit und der Langzeitsicherheit monoklonaler Antikörper bei Patienten mit schwerem Asthma verfügbar sind, mangelt es an hochgradiger Evidenz als Leitfaden für die klinische Entscheidungsfindung.
Vor Beginn der biologischen Therapie sollten die Anzahl der Exazerbationen im letzten Jahr, der Status hinsichtlich der Verwendung oraler Glukokortikoide, Biomarker (Blut-Eosinophilenzahl, FENO sowie Gesamt- und allergenspezifisches Serum-IgE) und FEV1 erfasst werden. , Asthmakontrolle und Lebensqualität.
Berücksichtigt werden Kriterien wie Dosierungshäufigkeit, Verabreichungsweg (subkutan oder intravenös), ob die Verabreichung des Arzneimittels eine Überwachung durch Gesundheitspersonal erfordert, Alter bei Asthmabeginn, Biomarker, Begleiterkrankungen (zum Beispiel atopische Dermatitis und Nasenpolypen). ). ), Versicherungsschutz, Kosten und Patientenpräferenz bei der Auswahl einer verfügbaren Therapie.35
Biomarker und Begleiterkrankungen sollten bei der Entscheidungsfindung hinsichtlich der Wahl der anfänglichen biologischen Therapie in die klinische Phänotypisierung integriert werden.
| Überwachung biologischer Therapien |
Das Management sollte entsprechend dem Zyklus „Bewertung, Anpassung und Überprüfung der Reaktion“ individualisiert werden.1
Um die Wirksamkeit eines biologischen Wirkstoffs zu beurteilen, ist eine Behandlungsdauer von 4 bis 6 Monaten erforderlich; Zu Beginn dieses Intervalls können Sicherheitsbedenken auftreten (z. B. Erhöhung der Eosinophilie bei Dupilumab oder Reaktionen an der Injektionsstelle bei allen Behandlungen).
Obwohl es derzeit keine genau definierten Kriterien für eine gute Reaktion auf einen biologischen Wirkstoff gibt, sind eine Verringerung der Anzahl von Exazerbationen und eine Verbesserung der Asthmasymptome und der Lebensqualität wichtige Ergebnisse, die zu einem späteren Zeitpunkt definiert werden müssen. von vornherein durch Arzt und Patient gemeinsam.
Bei Patienten mit schwerem Asthma, die auf orale Glukokortikoide angewiesen sind, ist die prozentuale Reduzierung der Glukokortikoiddosis bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der Asthmakontrolle ein entscheidender Ergebnisindikator.73 Darüber hinaus sind die Inanspruchnahme von Gesundheitsdiensten, der Grad der Verbesserung der Lungenfunktion, die Auswirkung auf Begleiterkrankungen, Nebenwirkungen und Patientenzufriedenheit müssen berücksichtigt werden.
Wenn ein Patient unzureichend anspricht, anhaltende Symptome oder Exazerbationen aufweist, sollte die mangelnde Einhaltung der Hintergrundkontrolltherapie oder des Biologikums selbst beurteilt werden. Obwohl mehrere biologische Wirkstoffe als Autoinjektionsstift erhältlich sind, sollte eine mögliche schlechte Adhärenz bei der Dosierung zu Hause in Betracht gezogen und die Adhärenz verbessert werden, bevor auf einen anderen biologischen Wirkstoff umgestellt wird.
Eine unzureichende Behandlung gleichzeitig bestehender Erkrankungen (z. B. Fettleibigkeit und Rhinosinusitis) und die Entwicklung neutralisierender Anti-Arzneimittel-Antikörper können ebenfalls zu suboptimalen Reaktionen auf eine biologische Therapie führen.
Schließlich sollte der Asthma-Phänotyp, einschließlich der Biomarker (Blut-Eosinophilenzahl, FENO und Serum-IgE-Spiegel), vor der Umstellung auf ein anderes biologisches Mittel neu bewertet werden. Die Zugabe eines zweiten Biologikums wird derzeit aufgrund der zusätzlichen Kosten und des Mangels an qualitativ hochwertigen Beweisen, die diesen Ansatz unterstützen, nicht empfohlen.
| Zukunftsperspektiven |
Bei unkontrolliertem, schwerem Asthma vom Typ 2 sind Daten erforderlich, um die Wahl der biologischen Therapie besser zu beeinflussen.74 Es besteht ein dringender Bedarf an Biomarkern, die das therapeutische Ansprechen genau vorhersagen (prädiktive Biomarker) und frühen Markern des Ansprechens. zur Therapie (Überwachung von Biomarkern).
Es wird erwartet, dass adaptive Plattformtests eine schnelle Bewertung neuer Interventionen in durch Biomarker definierten Untergruppen von Patienten mit schwerem Asthma ermöglichen.75 Darüber hinaus sind pragmatische Versuchsplattformen erforderlich, um direkte RCTs verschiedener Biologika durchzuführen und deren vergleichende Wirksamkeit zu bestimmen. bei Patienten mit schwerem Asthma.76,77
Die Reaktionen auf biologische Wirkstoffe bei solchen Patienten variieren und reichen von ausgezeichneter Reaktion bis hin zu keiner Reaktion.33,34,77 Da biologische Therapien teuer sind, ist der gezielte Einsatz dieser Antikörper bei Patienten gerechtfertigt, die am wahrscheinlichsten von ihnen profitieren.
Es müssen noch weitere Forschungsfragen gestellt werden. Erstens: Wie hoch ist das Immunogenitätsrisiko monoklonaler Antikörper bei Patienten mit schwerem Asthma? Die Entwicklung neutralisierender Anti-Arzneimittel-Antikörper könnte die Wirksamkeit des Wirkstoffs beeinträchtigen.33 Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung sollte bei Patienten mit suboptimalem Ansprechen untersucht werden.37
Zweitens: Wie lange sollten Patienten mit schwerem Asthma mit diesen biologischen Wirkstoffen behandelt werden? Es besteht Bedarf an Langzeitstudien, die die Wirkung von Wirkstoffen auf den Krankheitsverlauf untersuchen, z. B. die Veränderung des zugrunde liegenden Asthma-Endotyps, die Frage, ob das Ziel einer biologischen Therapie nach einem auslösenden Ereignis auftritt, oder vielleicht sogar eine Verbesserung der Schwere oder Remission des Asthmas.78
Drittens sind mehr Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit biologischer Therapien in bestimmten Bevölkerungsgruppen erforderlich (z. B. Kinder, Jugendliche und schwangere Frauen79,80; Bevölkerungsgruppen, deren genetische Abstammung bei der Registrierung klinischer Studien nicht gut vertreten war). ; und bei älteren Patienten). Schweres Asthma betrifft überproportional schwarze Bevölkerungsgruppen, die zusammen mit anderen stärker betroffenen Gruppen in klinischen Studien unterrepräsentiert waren. 81,82 Zukünftige Studien sind erforderlich, um die Bewertung geeigneter und gerechter Maßnahmen zur Versorgung aller von Asthma betroffenen Gemeinschaften zu verbessern.83
Schließlich gibt es derzeit keine biologischen Behandlungsmöglichkeiten für schweres Asthma vom Typ 27, das durch eine neutrophile oder paucigranulozytäre Entzündung der Atemwege gekennzeichnet ist und mit fortgeschrittenem Alter, Asthma bei Erwachsenen, Fettleibigkeit, metabolischem Syndrom, Bluthochdruck und erhöhter Widerstandskraft einhergeht. zur Behandlung mit Glukokortikoiden.84 Obwohl die pathophysiologischen Eigenschaften von Typ-2-Low-Asthma noch geklärt werden müssen, wurden mehrere molekulare Mechanismen in Betracht gezogen, darunter Interleukin-6, CXCL8 (CXC-Chemokinligand 8), Interleukin-17A, Interleukin-23, Interferon -γ, Tumornekrosefaktor α, Interleukin-33 und TSLP.85
Kürzlich wurde gezeigt, dass der Anti-TSLP-Antikörper Tezepelumab die Exazerbationsraten bei Patienten mit schwerem, unkontrolliertem Asthma reduziert, unabhängig von den Ausgangswerten der Eosinophilen im Blut,51 während der monoklonale Anti-Interleukin-23-Antikörper Risankizumab bei Patienten mit schwerem Asthma keinen klinischen Nutzen brachte .86
Schlussfolgerungen
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| Kommentar |
Der vorliegende Review unterstreicht die wesentliche Rolle der Erstellung einer angemessenen Diagnose der Art des Asthmas, an dem die Patienten leiden, und der Unterscheidung zwischen schwer zu behandelndem Asthma und schwerem Asthma sowie der Bestimmung des Phänotyps von schwerem Asthma.
Es ist notwendig, klinische Merkmale, Biomarker und Begleiterkrankungen zu integrieren, um die geeignete anfängliche biologische Therapie auszuwählen und dann das therapeutische Ansprechen und die Nebenwirkungen zu überwachen, um zu entscheiden, ob das verabreichte Mittel fortgesetzt oder geändert werden soll.
Kriterien für ein gutes Ansprechen auf die Behandlung sind eine Verringerung der Zahl der Exazerbationen sowie eine Verbesserung der Asthmasymptome und der Lebensqualität der Patienten.
Weitere RCTs werden erforderlich sein, um verallgemeinerbare Empfehlungen für verschiedene Patientengruppen mit Asthma zu geben.
