| Definition |
Sarkoidose kann sich akut mit einer bilateralen Hilus-Lymphadenopathie (BHL) im Röntgenbild des Brustkorbs manifestieren, manchmal begleitet von einer entzündlichen Augenerkrankung (Uveitis anterior) und roten, warmen, empfindlichen Papeln (Erythema nodosum).
Im Gegenteil, eine bedeutende Minderheit präsentiert:
- Lungeninfiltrate im Röntgenthorax mit oder ohne Symptome und/oder Beteiligung eines oder mehrerer Organe (Haut, Leber, Niere, Herz) oder
- Stoffwechselkomplikationen (Hyperkalzämie).
Es besteht ein gewisser Zusammenhang zwischen den anfänglichen Symptomen und dem radiologischen Erscheinungsbild der Sarkoidose und ihrer weiteren Entwicklung, Prognose und Behandlung. Patienten, die anfänglich an LHB mit oder ohne NE oder Uveitis leiden, benötigen selten eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden und weisen hohe Spontanremissionsraten auf.
| Epidemiologie und Pathogenese |
Sarkoidose ist selten, da im Vereinigten Königreich davon ausgegangen wird, dass ein Allgemeinarzt, der 1.500 bis 2.000 Patienten betreut, alle zwei Jahre einen neuen Fall erhält. In Massenradiographiestudien liegt die Prävalenz der intrathorakalen Sarkoidose pro 100.000 untersuchten Einwohnern zwischen <10 in Australien, Italien und Spanien und 40 in Skandinavien, Irland und Deutschland. Hohe Raten werden bei städtischen schwarzen Amerikanern und schwarzen Westindern in London beobachtet.
In einigen Berufsgruppen und verschiedenen geografischen Gebieten wurden spezifische Ausbrüche registriert. In europäischen Populationen mit bilateraler Hiluslymphadenopathie ( BHL) und Erythema nodosum (EN) wird im Frühjahr ein saisonaler Höhepunkt beobachtet. Diese Beobachtungen legen nahe, dass einige Umweltauslöser eine Rolle spielen könnten.
Diese Hypothese wird durch eine große epidemiologische US-Studie (ACROSS) gestützt, die Zusammenhänge zwischen dem Ausbruch von Sarkoidose und landwirtschaftlicher Arbeit oder der Exposition gegenüber mikrobiellen Aerosolen oder Insektiziden am Arbeitsplatz feststellte. Obwohl diese Assoziationen mit einer infektiösen Ätiologie vereinbar sind, wurden keine überzeugenden Beweise gefunden, die atypische Mykobakterien, Herpesviren oder Propionibacterium spp. belasten.
Die genetische Anfälligkeit wird zunehmend durch Familien- und Zwillingsgruppenstudien, Kandidatengene, genetische Verknüpfungen und begrenzte genomweite Assoziationsstudien deutlich. Die besten Belege liegen für alle Allele des Haupthistokompatibilitätskomplexes der Klasse II vor, darunter HLA-DRB1*03 (assoziiert mit einem günstigeren Krankheitsverlauf), HLA-DRB1*14/15 (assoziiert mit einem chronischen Krankheitsverlauf) und andere Loci , einschließlich Replikatdaten für BTNL2 und ANXA11 über mehrere Ethnien hinweg. Die genetische Kartierung mit hoher Dichte hat eine unterschiedliche genetische Anfälligkeit für den günstigen prognostischen Phänotyp des Löfgren-Syndroms im Vergleich zu anderen Sarkoidosen gezeigt.
Die klassischen nicht verkäseten Granulome der Sarkoidose können in Lymphknoten, Lunge, Leber und Milz verteilt sein.
Dies lässt die Hypothese aufkommen, dass ein externes Antigen den Ausbruch der Krankheit verursacht, und einige Daten deuten auf Erreger wie Propionibacterium oder Mykobakterien hin. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass eine Vielzahl von Antigenen, Mikroben und Nicht-Mikroben, die Krankheit in genetisch anfälligen Wirten mit einem Immunantwortprogramm vom T- Helfer- Typ auslösen können. Auch die Untergruppe der T-Helferzellen vom Typ 17 und Interaktionen mit regulatorischen T-Zellen sind an der Lungensarkoidose beteiligt.
Bisher wurde kein klinisch anwendbarer Serummarker (Angiotensin-Converting-Enzym, Interleukin-2-Rezeptor, Chitotriosidase, Neopterin, KL-6 und Lysozym) identifiziert, der eine prospektive Unterscheidung zwischen Patienten, deren Alveolitis eine spontane Heilung erfährt, und Patienten, bei denen dies der Fall ist, ermöglichen würde Es kommt zu einer Fibrose und daraus resultierenden Organschäden.
| Klinische Merkmale |
Das häufigste klinische Erscheinungsbild bei weißen Patienten ist ein asymptomatisches BHL, das bei einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs auftritt oder mit einem Löfgren-Syndrom und einer Uveitis anterior einhergeht.
Als Faustregel gilt, dass NE, die im zweiten oder dritten Lebensjahrzehnt auftritt, bis zum Beweis des Gegenteils eine Sarkoidose ist.
Ein Warnzeichen sind prätibiale EN-Läsionen, da sie charakteristisch sind und die Patienten in der Regel ausgeprägte Arthralgien in den Knien und Knöcheln mit Schwellungen und Schmerzen haben.
EN ist eine Pannikulitis, oft mit sekundärer Vaskulitis, und geht mit einer erhöhten Blutsenkungsgeschwindigkeit und Konzentrationen von C-reaktivem Protein und zirkulierenden Immunkomplexen einher. Wenn der Patient zwischen 20 und 30 Jahre alt ist, sollte der Augenarzt einen Verdacht auf Sarkoidose haben und eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs sowie eine klinische Untersuchung anfordern. Die zweithäufigste Erscheinung ist eine symptomatische Lungenerkrankung.
Die anfänglichen Symptome , Husten oder Atemnot, sollten dazu führen, dass eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs erforderlich ist, um nach Lungeninfiltraten mit oder ohne LHB zu suchen. Es ist ratsam, auf Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie und Haut- oder Augenläsionen zu achten, auch wenn diese häufig fehlen.
Eine europäische multizentrische Studie an weißen Personen verwendete eine Clusteranalyse mit relativ geringem Bias, um fünf Phänotypen der Organbeteiligung zu definieren: Abdominal, okulo-kardiales-kutanes-zentrales Nervensystem, muskuloskelettal-kutane, pulmonale/intrathorakale Lymphknoten und extrapulmonale. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für andere Ethnien ist unbekannt.
Untersuchungen
> Löfgren-Syndrom-artiges Erscheinungsbild : Je nach klinischem Kontext sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden:
Die Diagnose des klassischen Löfgren-Syndroms kann ohne die Notwendigkeit einer Biopsie gestellt werden. |
> Patienten mit Lungeninfiltraten : Bei diesen Patienten werden die folgenden Studien hinzugefügt.
- Vollständige Lungenfunktionsprüfung bei einem typischen Patienten mit diffusem Lungeninfiltrat in Verbindung mit Restriktion (reduzierter FVC und Gesamtlungenkapazität) mit beeinträchtigtem Gasaustausch (reduzierter TL CO).
Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen fibrobullösen Erkrankung in den Oberlappen oder einer granulomatösen Bronchialobliterans-Erkrankung wird eine Luftstromobstruktion mit einem verringerten FEV 1 /FVC-Verhältnis beobachtet.
> Hochauflösende Computertomographie: Die perilymphatische Verteilung retikulonodulärer Infiltrate um die bronchovaskulären Bündel und/oder die symmetrische hiläre und mediastinale Lymphadenopathie, die bei Sarkoidose auftritt, steht im Gegensatz zum juxtapleuralen retikulären Muster (Wabenmuster) der idiopathischen Lungenfibrose. Die Computertomographie kann auch dabei helfen, intrakavitäre Aspergillome oder narbige Bronchiektasen einer fibrobullösen Erkrankung zu erkennen. Eine Verdickung der peribronchiolären Atemwege kann mit einer objektiven Obstruktion des Luftstroms korrelieren.
> Biopsie : Die Diagnose sollte durch eine Biopsie bestätigt werden (z. B. transbronchiale Feinnadelaspiration mit endobronchialer Ultraschallführung, transbronchiale Biopsien), es sei denn, die hochauflösende Computertomographie zeigt klassische Anzeichen, die mit einem plausiblen klinischen Bild verbunden sind, was eine hohe diagnostische Aussagekraft aufweist. Im Vergleich zu anderen Biopsien weist die oben genannte, die die chirurgische Mediastinoskopie zur Probennahme des Mediastinums ersetzte, eine Ausbeute von 80 % (endobronchiale Biopsien: (53 %) bei Sarkoidose im Stadium I/II auf.
> Positronenemissionstomographie mit 18F-Fluordesoxyglucose (FDG 18 -PET)
Diese Technologie scheint der Ga 67-Citrat-Szintigraphie überlegen zu sein. Es kann verwendet werden, um in schwierigen Fällen okkulte Krankheiten zu erkennen sowie eine Lungenverschlechterung nach einem Jahr und die erwartete Lungenverbesserung nach der Therapie vorherzusagen.
Die Behandlung der Sarkoidose deckt ein breites Spektrum ab, von der fehlenden Notwendigkeit einer oralen Kortikosteroidtherapie (z. B. LHB/EN) bis hin zu kortikosteroidabhängigen Erkrankungen. Allerdings gibt es in der Literatur und in der klinischen Praxis erhebliche Kontroversen über den Ansatz, der bei Patienten mit variablen Mustern und Kombinationen von Symptomen, Lungeninfiltration und Lungenfunktionszuständen angewendet werden soll.
Das Ergebnis dieser Analyse gibt Aufschluss darüber, ob mit der Behandlung begonnen wird oder nicht. Eine Nachbeobachtung über mehrere Monate oder Jahre hinweg kann serielle Veränderungen der Symptome, der Lungenfunktion und des radiologischen Stadieneinteilungsstadiums erkennen und als Grundlage für therapeutische Entscheidungen dienen. Dieser Ansatz verringert das Risiko von zwei therapeutischen Problemen, wie zum Beispiel den folgenden.
> Überbehandlung : beinhaltet eine unangemessene und unnötige längere Anwendung von Kortikosteroiden bei Patienten mit leichten Infiltraten oder geringfügigen Einschränkungen der Lungenfunktion. Bei vielen dieser Patienten bildet sich die unbehandelte Erkrankung spontan zurück oder schreitet im Beobachtungszeitraum nicht voran.
> Unterbehandlung : tritt auf, wenn Kortikosteroide unsachgemäß abgesetzt werden. Einige asymptomatische Patienten mit Lungeninfiltraten zeigen einen schleichenden und stillen Rückgang der Lungenfunktion und zeigen schließlich erst dann Symptome, wenn die Lungenfibrose bereits einen signifikanten und irreversiblen Schweregrad erreicht hat.
Bei manchen Patienten, die bereits bei der ersten Vorstellung eine Fibrose aufweisen, werden Kortikosteroide fälschlicherweise abgesetzt und dann fälschlicherweise als „verbrannte“ Sarkoidose abgestempelt. Allerdings leiden diese Patienten häufig gleichzeitig an reversiblen Symptomen, wie z. B. einer aktiven Alveolitis. Sie können dann auf Kortikosteroide ansprechen und trotz gleichzeitig festgestellter Fibrose nützliche und klinisch bedeutsame Verbesserungen der Lungenfunktion zeigen.
| Langfristiges Management |
Die Behandlung, die bei 20–70 % der Patienten erforderlich ist, ist wirksam, muss jedoch über Jahre oder sogar Jahrzehnte fortgesetzt werden.
Patienten mit erheblicher Organfunktionsstörung (in der Regel Lunge), die anfänglich Kortikosteroide benötigen, sollten die Behandlung mindestens 2 Jahre lang fortsetzen, bevor sie versuchen, die Behandlung abzubrechen. Dieses Absetzen der Kortikosteroide sollte alle 4–6 Monate anhand von Symptomen, Röntgenaufnahmen des Brustkorbs und Lungenfunktionstests überwacht werden.
Validierte Tools, die von Patienten berichtete Ergebnisse verwenden, wie das Sarkoidosis Assessment Tool und der King’s Sarkoidosis Questionnaire, können bei der klinischen Entscheidungsfindung hilfreich sein.
Bis zu 50 % der Patienten können innerhalb eines Jahres nach Absetzen der Kortikosteroide einen Rückfall erleiden, selbst während die Dosis reduziert wird. Rückfälle, die mit dem Wiederauftreten von Lungeninfiltraten und einer verminderten Lungenfunktion einhergehen, erfordern eine sofortige Wiederherstellung der vollen Kortikosteroiddosis.
Eine Kur mit hochdosierten Kortikosteroiden wird wieder aufgenommen und dann langsam auf die zuvor erfolgreiche Erhaltungsdosis (normalerweise Prednisolon 5–15 mg) reduziert. Bei einigen Patienten kommt es bei jedem Entwöhnungsversuch zu Rückfällen, manchmal über Jahrzehnte hinweg.
Es wurde vermutet, dass Rückfälle, die bei einigen Patienten schwerwiegend sind und immer wieder auftreten, möglicherweise zu einer langfristig anhaltenden Entzündungsreaktion führen können. Dies basiert auf der Tatsache, dass festgestellt wurde, dass in den Allotransplantaten von Patienten mit Sarkoidose, die eine Lungentransplantation wegen Fibrose im Endstadium erhalten haben, frische Granulome auftreten können.
| Kortikosteroid- und andere medikamentöse Therapien |
Die Dosierung von Kortikosteroiden hängt von mehreren Faktoren ab, darunter der Erfahrung mit Kortikosteroiden und dem Körpergewicht. Der Zeitpunkt der Dosierung kann angepasst werden (einzelne oder geteilte Tagesdosis oder jeden zweiten Tag). Die bequemste Behandlung ist eine einzelne Tagesdosis, aber Patienten, die Stimmungsschwankungen, Hyperaktivität oder Depression entwickeln, können von mehreren aufgeteilten Dosen profitieren. Zu einer umsichtigen Unternehmensführung gehört:
- Augenärztliche Untersuchung zum Ausschluss von Katarakten und Glaukom, jährlich bei älteren Menschen.
- Alle 2 Jahre wird die Knochenmineraldichte gemessen, um Osteoporose zu erkennen.
- Bei Indikation prophylaktische Behandlung mit Bisphosphonaten.
- Serielle Überwachung von Körpergewicht, Blutdruck und Blutzucker.
| Kortikosteroid-Ersatzstoffe |
Diese Medikamente können bei Patienten nützlich sein, die Kortikosteroide nicht vertragen oder darauf nicht ansprechen. Inhalative Kortikosteroide haben bei diffusen Lungeninfiltraten keinen signifikanten Nutzen gezeigt. Kortikosteroid-Ersatzstoffe sind in der Regel weniger wirksam und verursachen spezifische Nebenwirkungen.
Es wurden kortikosteroidsparende Mittel verwendet: Methotrexat, Azathioprin, Hydroxychloroquin (im Vereinigten Königreich nicht zugelassen zur Behandlung von Sarkoidose verwendet) sowie Leflunomid, Cyclosporin, Mycophenolatmofetil und Thalidomid.
Der Zweck besteht darin, die Dosis von Kortikosteroiden zu reduzieren und nicht, sie vollständig auszusetzen. Die Autoren verwendeten hauptsächlich Methotrexat oder Hydroxychloroquin. Methotrexat wird häufig verwendet, oft in ähnlichen Dosierungen wie bei refraktärer rheumatoider Arthritis (z. B. 15 mg/Woche); zeigt eine ähnliche kortikosteroidschonende Wirkung und eine ähnliche Wirkung auf die Lungenfunktion wie Azathioprin, mit geringeren Infektionsraten.
Hydroxychloroquin wird mit einer Dosis von 200 mg/Tag begonnen und je nach Verträglichkeit erhöht, nach einigen Monaten auf durchschnittlich 300 mg und nach mehreren Monaten auf 400 mg/Tag. Diese Behandlung wird gut vertragen, es sind jedoch jährliche Leberfunktionstests und eine augenärztliche Untersuchung (zur Erkennung einer Pigmentretinopathie) erforderlich.
Basierend auf den Empfehlungen des British National Formulary für krankheitsmodifizierende Antirheumatika schlagen die Autoren eine Reduzierung der Kortikosteroiddosis um die Hälfte und eine Kombination mit 200–400 mg/Tag Hydroxychloroquin vor.
Die Daten deuten darauf hin, dass Infliximab, das den Anti-Tumor-Nekrose-Faktor neutralisiert, bei refraktärer Sarkoidose von Vorteil sein kann, insbesondere bei Patienten mit positivem pulmonalen FDG 18 -PET und bei Patienten, die <20 mg Prednison pro Tag erhielten. Kürzlich hat ein Biosimilar von Infliximab eine ähnliche Wirksamkeit und Sicherheit wie das ursprüngliche Biologikum gezeigt, das als Drittlinienbehandlung bei schwerer Sarkoidose eingesetzt wird.
Adalimumab, jedoch nicht Etanercept oder Golimumab, kann ebenfalls einen therapeutischen Wert haben. JAK-Inhibitoren gewinnen aufgrund positiver Fallberichte bei pulmonaler und kutaner Sarkoidose an Aufmerksamkeit.
| Ergänzende Behandlungen |
Das Auftreten einer pulmonalen Hypertonie (PH) bei Sarkoidose wird zunehmend erkannt.
Die terminale parenchymale Lungenfibrose ist die häufigste Ursache für Sarkoidose-assoziierte PH, eine Komplikation, deren Schweregrad am besten mit TL CO korreliert. Es gibt Hinweise darauf, dass PH auch auf eine linksventrikuläre Dysfunktion, eine granulomatöse Vaskulitis oder eine intrinsische Sarkoidvaskulopathie oder als Folge einer schweren Sarkoidose-bedingten portalen Hypertonie zurückzuführen sein kann.
Wirkstoffe wie Epoprostenol, Sildenafil und Bosentan (im Vereinigten Königreich für einige nicht sarkoidbedingte, aber nicht sarkoidbedingte PH zugelassen) haben einige positive Wirkungen bei nicht sarkoidbedingter PH gezeigt. Daher erscheint eine sorgfältige therapeutische Prüfung dieser Wirkstoffe allein oder in Kombination bei Sarkoidose-assoziierter PH gerechtfertigt. Ein multinationales Register ergab, dass in den USA im Vergleich zu anderen Ländern niedrigere Raten spezifischer Behandlungen für Sarkoidose-assoziierte Hp vorliegen.
Derzeit ist die Lungentransplantation eine etablierte Option für fibrotische Sarkoidose im Endstadium bei Patienten, die die Kriterien für eine Transplantation erfüllen. Die Erfolgsquote ist ähnlich wie bei anderen fibrotischen Erkrankungen, eine Pilzkontamination der fibroampullären Hohlräume erhöht jedoch das Risiko einer postoperativen Morbidität und Mortalität. Bei einigen Patienten können im Allotransplantat lymphozytäre Infiltration und Granulome auftreten.
Etwa 50–70 % der Patienten berichten von erheblicher Müdigkeit, die sich auf den allgemeinen Funktionsstatus auswirken kann. Es gibt Hinweise darauf, dass Neurostimulanzien, einschließlich Methylphenidat, bei der Behandlung von Sarkoidose-bedingter Müdigkeit nützlich sein können.
| Komplikationen und damit verbundene Erkrankungen |
Zu den Komplikationen, die eine spezifische Intervention erfordern, gehören:
- Bronchiektasen und Aspergillome bei bullöser Erkrankung im Endstadium (Antibiotika, antimykotische Therapie, Transkatheter-Arterientherapie, Embolisation).
- Rezidivierender Pneumothorax durch fibrosebedingte Zugblasen (Drainageschlauch, Pleurodese).
- Kryptisches koinzidentes Asthma, das oft übersehen wird, weil eine Behinderung des Luftstroms auf eine fibrobullöse Erkrankung zurückzuführen ist.
- Bei diesen Patienten ist immer eine Provokation mit einem Bronchodilatator (inhalative Kortikosteroide, Bronchodilatatoren) angezeigt.
- Massive Hämoptyse (Bronchialarterienembolisierung).
- Schwerwiegende Behinderung des Luftstroms, die kaum reversibel ist.
- Kortikosteroid-induzierte Fettleibigkeit (Diät, Bewegung).
| Vorhersage |
Daten aus aktuellen schwedischen Kohorten zeigten, dass bei Personen mit Lungensarkoidose, die bei der Diagnose keine Behandlung benötigen, möglicherweise ein geringfügig erhöhtes Sterberisiko besteht, während bei Personen, die bei der Diagnose eine frühzeitige Behandlung benötigen, das Risiko offenbar um das Doppelte erhöht ist. des Sterberisikos im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Einige Patienten mit kardialer, neurologischer, Haut- oder Knochensarkoidose können schlecht auf alle therapeutischen Maßnahmen ansprechen oder sogar refraktär sein.
Genetische Faktoren der Vorfahren haben einen großen Einfluss auf schwarze Patienten mit einer aggressiveren refraktären Erkrankung. Personen mit verzögerter Diagnose einer fortgeschrittenen Lungenfibrose können eine schwere Lungenfunktionsstörung entwickeln und sich mit Komplikationen wie Bronchiektasen, Aspergillomen, wiederkehrendem Pneumothorax und schließlich PH und Cor pulmonale präsentieren . Wenn PH und Cor pulmonale auftreten, ist die Sterblichkeit hoch.
Die Lebenserwartung kann durch die Verwendung von Sauerstoff, Vasodilatatoren, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern, Iloprost, Diuretika, Bronchodilatatoren bei reversiblen Asthmasymptomen, Antibiotika bei assoziierter Bronchiektasie und Lungentransplantation erhöht werden. Die Evidenz für diese Interventionen wird weitgehend von Patienten mit anderen assoziierten Formen von Lungenerkrankungen abgeleitet oder basiert auf Ersatzendpunkten für Sarkoidose, wie z. B. einer Verbesserung der pulmonalen Hämodynamik.
