| Definizione |
La sarcoidosi può presentarsi acutamente con linfoadenopatia ilare bilaterale (BHL) alla radiografia del torace, talvolta accompagnata da malattia infiammatoria dell’occhio (uveite anteriore) e papule rosse, calde e dolenti (eritema nodoso).
Al contrario, una minoranza significativa presenta:
- Infiltrati polmonari alla radiografia del torace con o senza sintomi e/o coinvolgimento di uno o più organi (cute, fegato, rene, cuore) o
- complicazioni metaboliche (ipercalcemia).
Esiste una certa correlazione tra i sintomi iniziali e la presentazione radiologica della sarcoidosi e la sua successiva evoluzione, prognosi e trattamento. I pazienti che inizialmente presentano LHB, con o senza NE o uveite, raramente richiedono un trattamento con corticosteroidi orali, presentando alti tassi di remissione spontanea.
| Epidemiologia e patogenesi |
La sarcoidosi è rara poiché, nel Regno Unito, si prevede che un medico generico che si prende cura di una popolazione di 1.500-2.000 pazienti riceva un nuovo caso ogni 2 anni. Negli studi radiografici di massa, la prevalenza della sarcoidosi intratoracica per 100.000 abitanti esaminati varia da <10 in Australia, Italia e Spagna a 40 in Scandinavia, Irlanda e Germania. Tassi elevati si riscontrano tra i neri americani urbani e tra i neri indiani occidentali a Londra.
Focolai specifici sono stati registrati in alcuni gruppi professionali e in diverse aree geografiche. Nelle popolazioni europee affette da linfoadenopatia ilare bilaterale ( BHL) ed eritema nodoso (EN), si osserva un picco stagionale in primavera. Queste osservazioni suggeriscono che potrebbero essere coinvolti alcuni fattori scatenanti ambientali.
Questa ipotesi è rafforzata da un ampio studio epidemiologico statunitense (ACROSS) che ha trovato associazioni tra l’insorgenza della sarcoidosi e il lavoro agricolo o l’esposizione ad aerosol microbici o insetticidi sul lavoro. Sebbene queste associazioni siano compatibili con un’eziologia infettiva, non è stata trovata alcuna prova convincente che incrimini i micobatteri atipici, gli herpesvirus o il Propionibacterium spp.
La suscettibilità genetica è sempre più evidente attraverso studi su famiglie e gruppi gemelli, geni candidati, collegamenti genetici e studi di associazione limitati sull’intero genoma. È stata stabilita la migliore evidenza per gli alleli del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II, inclusi HLA-DRB1*03 (associato a un decorso più favorevole della malattia), HLA-DRB1*14/15 (associato a un decorso cronico della malattia) e altri loci , compresi i dati replicati per BTNL2 e ANXA11 in più etnie. La mappatura genetica ad alta densità ha mostrato una diversa suscettibilità genetica per il fenotipo prognostico favorevole della sindrome di Löfgren rispetto ad altre sarcoidosi.
I classici granulomi non caseati della sarcoidosi possono distribuirsi nei linfonodi, nel polmone, nel fegato e nella milza.
Ciò solleva l’ipotesi che qualche antigene esterno causi l’insorgenza della malattia e alcuni dati suggeriscono agenti come il Propionibacterium oi micobatteri. Tuttavia, è probabile che una varietà di antigeni, microbi e non microbi, possano scatenare la malattia in ospiti geneticamente predisposti, con un programma di risposta immunitaria di tipo T helper . Anche il sottogruppo di cellule T helper di tipo 17 e le interazioni con le cellule T regolatorie sono coinvolti nella sarcoidosi polmonare.
Ad oggi, non è stato identificato alcun marcatore sierico clinicamente applicabile (enzima di conversione dell’angiotensina, recettore dell’interleuchina-2, chitotriosidasi, neopterina, KL-6 e lisozima) che consentirebbe di differenziare in modo prospettico i pazienti la cui alveolite andrà incontro a guarigione spontanea da quelli che lo faranno. sviluppare fibrosi e conseguente danno d’organo.
| Caratteristiche cliniche |
La presentazione clinica più comune nei pazienti bianchi è il BHL asintomatico incidentale alla radiografia del torace o associato alla sindrome di Löfgren e all’uveite anteriore.
Una regola pratica è che la NE che si presenta nella seconda o terza decade di vita è sarcoidosi fino a prova contraria.
Un segnale di allarme sono le lesioni EN pretibiali, poiché sono distintive e i pazienti di solito presentano artralgie marcate alle ginocchia e alle caviglie con gonfiore e dolore.
La EN è una pannicolite, spesso associata a vasculite secondaria e associata a elevata velocità di eritrosedimentazione e concentrazioni di proteina C-reattiva e immunocomplessi circolanti. Se il paziente ha tra i 20 e i 30 anni, l’oculista deve sospettare la sarcoidosi e richiedere una radiografia del torace e un esame clinico. La seconda presentazione più comune è la malattia polmonare sintomatica.
I sintomi iniziali , tosse o dispnea, dovrebbero indurre alla richiesta di una radiografia del torace, alla ricerca di infiltrati polmonari, con o senza LHB. È prudente verificare la presenza di linfoadenopatie, epatosplenomegalia e lesioni cutanee o oculari, anche se spesso sono assenti.
Uno studio multicentrico europeo su individui bianchi ha utilizzato un’analisi di clustering con bias relativamente basso per definire 5 fenotipi di coinvolgimento degli organi: addominale, oculo-cardiaco-cutaneo-sistema nervoso centrale, muscoloscheletrico-cutaneo, linfonodi polmonari/intratoracici ed extrapolmonari. L’importanza di questi risultati in altre etnie non è nota.
Investigazioni
> Presentazione tipo sindrome di Löfgren : a seconda del contesto clinico dovrebbero essere eseguiti i seguenti accertamenti:
La diagnosi della sindrome di Löfgren classica può essere fatta senza la necessità di una biopsia. |
> Pazienti con infiltrati polmonari : in questi pazienti si aggiungono i seguenti studi.
- Test completo di funzionalità polmonare in un paziente tipico con un infiltrato polmonare diffuso associato a restrizione (ridotta FVC e capacità polmonare totale) con scambio gassoso compromesso (ridotta TL CO ).
L’ostruzione del flusso aereo, con un rapporto FEV1/FVC ridotto, si osserva in pazienti con evidenza di malattia fibrobollosa cronica dei lobi superiori o di malattia granulomatosa bronchiale obliterante.
> Tomografia computerizzata ad alta risoluzione: la distribuzione perilinfatica degli infiltrati reticolonodulari attorno ai fasci broncovascolari e/o la linfoadenopatia ilare e mediastinica simmetrica che compaiono nella sarcoidosi contrasta con il pattern reticolare iuxtapleurico (a nido d’ape) della fibrosi polmonare idiopatica. La tomografia computerizzata può anche aiutare a rilevare aspergillomi intracavitari o bronchiectasie cicatriziali della malattia fibrobollosa. L’ispessimento delle vie aeree peribronchiolari può essere correlato all’ostruzione oggettiva del flusso aereo.
> Biopsia : la diagnosi deve essere confermata mediante biopsia (ad es. agoaspirato transbronchiale con guida ecografica endobronchiale, biopsie transbronchiali) a meno che la tomografia computerizzata ad alta risoluzione non mostri segni classici associati a un quadro clinico plausibile, che ha un’elevata prestazione diagnostica. Rispetto ad altre biopsie, la suddetta, che ha sostituito la mediastinoscopia chirurgica per il prelievo del mediastino, ha una resa dell’80% (biopsie endobronchiali: (53%) nella sarcoidosi stadio I/II.
> Tomografia ad emissione di positroni con 18F-fluorodesossiglucosio (FDG 18 -PET)
Questa tecnologia sembra essere superiore alla scintigrafia con citrato Ga 67. Può essere utilizzato per rilevare malattie occulte in casi difficili, nonché per prevedere il deterioramento polmonare a 1 anno e il miglioramento polmonare atteso dopo la terapia.
La gestione della sarcoidosi copre un ampio spettro, dall’assenza di necessità di terapia con corticosteroidi orali (p. es., LHB/EN) alla malattia corticosteroide-dipendente. Tuttavia, esiste notevole controversia in letteratura e nella pratica clinica circa l’approccio da adottare nei pazienti con pattern e combinazioni variabili di sintomatologia, infiltrazione polmonare e stati di funzionalità polmonare.
Il risultato di questa analisi indicherà se il trattamento è iniziato o meno. Il follow-up per diversi mesi o anni può rilevare cambiamenti seriali nei sintomi, nella funzionalità polmonare e nella stadiazione radiografica per guidare le decisioni terapeutiche. Questo approccio riduce il rischio di 2 problemi terapeutici, come i seguenti.
> Sovratrattamento : comporta un uso prolungato inappropriato e non necessario di corticosteroidi in pazienti con infiltrati lievi o piccole riduzioni della funzionalità polmonare. In molti di questi pazienti la malattia non trattata regredisce spontaneamente o non progredisce durante il periodo di osservazione.
> Sottotrattamento : si verifica quando i corticosteroidi vengono interrotti in modo inappropriato. Alcuni pazienti asintomatici con infiltrati polmonari mostrano un declino insidioso e silenzioso della funzione polmonare e alla fine presentano sintomi solo quando la fibrosi polmonare ha già raggiunto una gravità significativa e irreversibile.
I corticosteroidi vengono erroneamente sospesi anche in alcuni pazienti che già presentano fibrosi alla prima presentazione e vengono quindi erroneamente etichettati come sarcoidosi "bruciata". Tuttavia, questi pazienti hanno spesso sintomi reversibili coesistenti, come l’alveolite attiva. Possono quindi rispondere ai corticosteroidi e mostrare aumenti utili e clinicamente significativi della funzione polmonare, nonostante la concomitante fibrosi accertata.
| Gestione a lungo termine |
Il trattamento, richiesto dal 20-70% dei pazienti, è efficace ma deve protrarsi per anni o addirittura decenni.
I pazienti con disfunzione d’organo significativa (solitamente polmonare) che inizialmente necessitano di corticosteroidi devono continuare il trattamento per un minimo di 2 anni prima di tentare di interromperlo. Questa interruzione dei corticosteroidi deve essere monitorata sulla base dei sintomi, delle radiografie del torace e dei test di funzionalità polmonare ogni 4-6 mesi.
Strumenti validati che utilizzano i risultati riferiti dai pazienti, come lo strumento di valutazione della sarcoidosi e il questionario sulla sarcoidosi di King, possono essere utili nel processo decisionale clinico.
Fino al 50% dei pazienti può avere una ricaduta entro 1 anno dalla sospensione dei corticosteroidi, anche durante la riduzione graduale della dose. Le recidive accompagnate dalla ricomparsa di infiltrati polmonari e da una ridotta funzionalità polmonare richiedono il ripristino immediato dell’intera dose di corticosteroidi.
Si riprende un ciclo di corticosteroidi ad alte dosi e poi si riduce lentamente fino alla dose di mantenimento precedentemente efficace (di solito prednisolone 5-15 mg). In alcuni pazienti, le ricadute si verificano ogni volta che si tenta lo svezzamento, a volte per decenni.
È stato suggerito che se le recidive sono gravi e ricorrenti in alcuni pazienti, potrebbero avere il potenziale per una risposta infiammatoria persistente a lungo termine. Ciò si basa sul fatto che è stato riscontrato che possono verificarsi granulomi freschi negli allotrapianti di pazienti con sarcoidosi che hanno subito un trapianto di polmone per fibrosi allo stadio terminale.
| Corticosteroidi e altri regimi farmacologici |
Le dosi di corticosteroidi variano in base a diversi fattori, tra cui l’esperienza con i corticosteroidi e il peso corporeo. L’orario di somministrazione può essere adattato (dose giornaliera singola o divisa oppure a giorni alterni). Il regime più conveniente è una singola dose giornaliera, ma i pazienti che sviluppano sbalzi d’umore, iperattività o depressione possono trarre beneficio da dosi multiple frazionate. Una gestione prudente comprende:
- Esame oftalmologico per escludere cataratta e glaucoma, ogni anno nelle persone anziane.
- Misurazioni ogni 2 anni della densità minerale ossea, per rilevare l’osteoporosi.
- Trattamento profilattico con bifosfonati se indicato.
- Monitoraggio seriale del peso corporeo, della pressione arteriosa e della glicemia.
| Sostituti dei corticosteroidi |
Questi farmaci possono essere utili nei pazienti che non tollerano o sono refrattari ai corticosteroidi. I corticosteroidi inalatori non hanno mostrato benefici significativi rispetto agli infiltrati polmonari diffusi. Di norma, i sostituti dei corticosteroidi sono meno efficaci e causano effetti avversi specifici.
Sono stati utilizzati agenti risparmiatori di corticosteroidi: metotrexato, azatioprina, idrossiclorochina (usata off-licence nel Regno Unito per la sarcoidosi) e leflunomide, ciclosporina, micofenolato mofetile e talidomide.
Lo scopo è ridurre la dose dei corticosteroidi e non sospenderli completamente. Gli autori hanno utilizzato principalmente metotrexato o idrossiclorochina. Il metotrexato è ampiamente utilizzato, spesso a dosi simili a quelle utilizzate per l’artrite reumatoide refrattaria (p. es., 15 mg/settimana); mostra un effetto di risparmio dei corticosteroidi e sulla funzione polmonare simile a quello dell’azatioprina, con tassi di infezione inferiori.
L’idrossiclorochina viene iniziata con una dose di 200 mg/giorno e aumentata, se tollerata, fino a una media di 300 mg dopo alcuni mesi, raggiungendo 400 mg/giorno dopo diversi mesi. Questo regime è ben tollerato, ma sono necessari test annuali di funzionalità epatica ed esame oftalmologico (per rilevare la retinopatia pigmentaria).
Sulla base delle raccomandazioni del British National Formulary per i farmaci antireumatici modificanti la malattia, gli autori propongono di ridurre della metà la dose di corticosteroidi e di combinarla con 200-400 mg/die di idrossiclorochina.
I dati suggeriscono che infliximab, che neutralizza il fattore di necrosi antitumorale, può essere utile nella sarcoidosi refrattaria, soprattutto nei pazienti con FDG 18-PET polmonare positivo e nei pazienti che hanno ricevuto <20 mg/die di prednisone. Recentemente, un biosimilare di infliximab ha dimostrato efficacia e sicurezza simili al biologico originale utilizzato come trattamento di terza linea della sarcoidosi grave.
Anche adalimumab, ma non etanercept o golimumab, può avere valore terapeutico. Gli inibitori JAK stanno guadagnando attenzione sulla base di segnalazioni di casi favorevoli nella sarcoidosi polmonare e cutanea.
| Trattamenti integrativi |
La presenza di ipertensione polmonare (IP) nella sarcoidosi è sempre più riconosciuta.
La fibrosi polmonare del parenchima terminale è la causa più comune di IP associata ai sarcoidi, una complicanza che correla meglio in termini di gravità con TL CO. Esistono prove che l’IP può anche essere dovuto a disfunzione ventricolare sinistra, vasculite granulomatosa o vasculopatia sarcoidea intrinseca o secondaria a grave ipertensione portale correlata ai sarcoidi.
Agenti come l’epoprostenolo, il sildenafil e il bosentan (nel Regno Unito, autorizzati per alcuni IP non correlati ai sarcoidi ma non correlati ai sarcoidi) hanno mostrato alcuni effetti benefici nell’IP non sarcoideo. Pertanto, un’attenta sperimentazione terapeutica di questi agenti da soli o in combinazione per l’IP associata ai sarcoidi sembrerebbe giustificata. Un registro multinazionale ha mostrato tassi più bassi di trattamento specifico per l’Hp associata ai sarcoidi negli Stati Uniti rispetto ad altri paesi.
Attualmente, il trapianto polmonare è un’opzione consolidata per il sarcoide fibrotico allo stadio terminale nei pazienti che soddisfano i criteri per il trapianto. Il tasso di successo è simile a quello di altre malattie fibrotiche, ma la contaminazione fungina delle cavità fibroampollari aumenta il rischio di morbilità e mortalità postoperatoria. In alcuni pazienti, nell’allotrapianto possono emergere infiltrazione linfocitaria e granulomi.
Circa il 50-70% dei pazienti riferisce un affaticamento significativo, che può influenzare lo stato funzionale complessivo. Esistono prove che i neurostimolanti, compreso il metilfenidato, possano essere utili nel trattamento dell’affaticamento correlato alla sarcoidosi.
| Complicazioni e condizioni associate |
Le complicazioni che richiedono un intervento specifico includono:
- Bronchiectasie e aspergilloma nella malattia bollosa in fase terminale (antibiotici, terapia antifungina, terapia arteriosa transcatetere, embolizzazione).
- Pneumotorace ricorrente causato da vesciche da trazione indotte da fibrosi (tubo di drenaggio, pleurodesi).
- Asma criptico coincidente, spesso trascurato perché l’ostruzione del flusso aereo è attribuita alla malattia fibrobollosa.
- In questi pazienti è sempre indicata la provocazione con un broncodilatatore (corticosteroidi inalatori, broncodilatatori).
- Emottisi massiva (embolizzazione dell’arteria bronchiale).
- Grave ostruzione del flusso aereo difficilmente reversibile.
- Obesità indotta da corticosteroidi (dieta, esercizio fisico).
| Previsione |
Dati provenienti da recenti coorti svedesi hanno mostrato che, negli individui con sarcoidosi polmonare che non necessitano di trattamento alla diagnosi, potrebbe esserci un rischio di morte marginalmente aumentato, mentre coloro che richiedono un trattamento precoce al momento della diagnosi sembrano avere un rischio raddoppiato. del rischio di morte rispetto alla popolazione generale. Alcuni pazienti con sarcoidosi cardiaca, neurologica, cutanea o ossea possono avere una scarsa risposta o addirittura refrattari a tutte le misure terapeutiche.
I fattori genetici ancestrali hanno una grande influenza sui pazienti neri con malattia refrattaria più aggressiva. Gli individui con diagnosi tardiva di fibrosi polmonare avanzata possono sviluppare una grave disfunzione polmonare e presentare complicazioni come bronchiectasie, aspergilloma, pneumotorace ricorrente ed eventualmente IP e cuore polmonare . Quando compaiono l’IP e il cuore polmonare , la mortalità è elevata.
L’aspettativa di vita può essere aumentata con l’uso di ossigeno, vasodilatatori, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, iloprost, diuretici, broncodilatatori per i sintomi reversibili dell’asma, antibiotici per bronchiectasie associate e trapianto polmonare. L’evidenza di questi interventi è in gran parte estrapolata da pazienti con altre forme associate di malattia polmonare o si basa su endpoint surrogati della sarcoidosi, come il miglioramento dell’emodinamica polmonare.
