L’asma colpisce più di 300 milioni di persone in tutto il mondo. Caratterizzata da sintomi variabili di respiro corto, tosse e costrizione toracica, l’asma è associata a infiammazione cronica delle vie aeree, limitazione reversibile del flusso aereo espiratorio e iperreattività delle vie aeree.1
Nell’asma difficile da trattare, uno scarso controllo può essere correlato alla scarsa aderenza ai glucocorticoidi inalatori, a una tecnica di inalazione errata e a condizioni coesistenti, inclusa l’esposizione ad allergeni e sostanze irritanti.2
L’asma difficile da trattare è considerato grave quando il controllo rimane scarso nonostante le misure che affrontino adeguatamente ciascuna di queste tre variabili.3,4
Fino al 10% degli adulti e il 2,5% dei bambini affetti da asma soffrono di asma grave, con ridotta qualità della vita e aumento del rischio di limitazione fissa del flusso aereo, riacutizzazioni, utilizzo di risorse sanitarie, ospedalizzazione e morte.5
I pazienti con asma grave presentano sintomi persistenti o frequenti riacutizzazioni che richiedono la ripetizione dei glucocorticoidi, la terapia di mantenimento con glucocorticoidi orali, o entrambi, nonostante un trattamento adeguato con glucocorticoidi inalatori ad alte dosi, β2-agonisti a lunga durata d’azione e antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione. prolungato.1 In questi pazienti è necessario un trattamento aggiuntivo, che può includere terapie biologiche, per ridurre il carico della malattia.
L’asma grave è una sindrome eterogenea che comprende diversi fenotipi clinici che differiscono in base all’età di esordio dell’asma (esordio nell’infanzia vs. esordio nell’adulto), presenza o assenza di allergie e altre condizioni coesistenti, gravità della limitazione dell’asma, flusso aereo, frequenza delle riacutizzazioni, risposta al trattamento e prognosi.6
L’asma grave è anche biologicamente eterogeneo, con modelli distinti di infiammazione delle vie aeree definiti dalla predominanza di granulociti nell’espettorato o nei campioni di biopsia bronchiale e spesso identificati da biomarcatori del sangue o del respiro esalato.
L’asma di tipo 2 ad alta infiammazione (tipo 2-alta) è caratterizzato da un’infiammazione eosinofila delle vie aeree, che è associata a un’elevata conta degli eosinofili nel sangue o ad aumenti dell’ossido nitrico esalato frazionato (FENO), mentre l’ asma di tipo 2 a bassa infiammazione (tipo 2-alta) basso) comprende l’asma neutrofilo e l’asma paucigranulocitico; La coesistenza di infiammazione eosinofila e neutrofila delle vie aeree caratterizza l’asma granulocitico misto.7
Circa il 50% dei casi di asma da lieve a moderato e probabilmente una percentuale maggiore di casi di asma grave sono asma di tipo 2 elevato.8,9 Questa revisione descrive le recenti conoscenze sull’infiammazione di tipo 2 nell’asma e sui trattamenti biologici. attualmente disponibili, compreso il loro meccanismo d’azione, efficacia e sicurezza nei bambini e negli adulti con asma grave.
| Infiammazione di tipo 2 nell’asma |
Le citochine di tipo 2 includono l’interleuchina-5, l’interleuchina-4 e l’interleuchina-13.10 L’interleuchina-5 promuove la proliferazione, la differenziazione, l’attivazione e la sopravvivenza degli eosinofili. Il numero di eosinofili nel sangue periferico, nel liquido di lavaggio broncoalveolare e nei campioni di biopsia bronchiale è direttamente correlato alla gravità dell’asma.11
L’interleuchina-4 e l’interleuchina-13, che condividono il recettore α dell’interleuchina-4 (interleuchina-4Rα), hanno molte funzioni sovrapposte. L’interleuchina-4 svolge un ruolo chiave nella differenziazione delle cellule T helper CD4+ di tipo 2 e guida la commutazione dell’isotipo IgE nelle cellule B. L’interleuchina-13 induce la contrazione delle cellule muscolari lisce delle vie aeree e stimola l’ossido nitrico sintetasi inducibile nelle cellule epiteliali bronchiali, portando ad un aumento del FENO.
L’infiammazione di tipo 2 nell’asma è generalmente soppressa dai glucocorticoidi , come evidenziato da una rapida diminuzione del FENO (mediata dall’interleuchina-13 delle vie aeree) quando si inizia il trattamento con glucocorticoidi inalatori e si verifica un’immediata diminuzione dei conteggi. degli eosinofili nel sangue (mediato dall’interleuchina-5 sistemica) con l’uso di glucocorticoidi orali. Tuttavia, in un sottogruppo di pazienti con asma grave, l’eosinofilia delle vie aeree persiste nonostante l’uso di glucocorticoidi inalatori ad alte dosi o glucocorticoidi orali.12
Le citochine di tipo 2 e le Ig E sono state evidenziate come bersagli terapeutici per l’asma sulla base di modelli preclinici di infiammazione allergica eosinofila delle vie aeree. 10 Tuttavia, il successo della trasposizione in trattamenti per l’asma ha richiesto due approfondimenti cruciali sulla patogenesi dell’asma: una valutazione dell’eterogeneità clinica e biologica del disturbo (tipo 2-alto rispetto a tipo 2-basso)7 e la scoperta della forte associazione tra eosinofilia infiammazione delle vie aeree e rischio di riacutizzazioni.13 Queste intuizioni hanno portato alla selezione di farmaci per i pazienti con asma eosinofilo e per quelli con una storia di riacutizzazioni.
| Anticorpi monoclonali anti-IgE |
L’anticorpo monoclonale anti-IgE omalizumab è stato il primo agente biologico approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento dell’asma. Prendendo di mira il frammento Fc delle IgE, omalizumab riduce i livelli di IgE libere nel siero e inibisce il legame delle IgE al suo recettore ad alta affinità sui mastociti e sui basofili. Nei modelli di provocazione allergenica in pazienti con asma allergico lieve, omalizumab limita le risposte asmatiche in fase precoce e tardiva indotte dall’allergene.14
Omalizumab è approvato per la somministrazione sottocutanea in persone di età pari o superiore a 6 anni che soffrono di asma allergico da moderato a grave, con un prick test cutaneo positivo o IgE allergene-specifiche verso un aeroallergene perenne e i cui sintomi non sono controllati con glucocorticoidi per via inalatoria.
Una revisione che ha valutato 25 studi clinici ha concluso che omalizumab ha ridotto le riacutizzazioni dell’asma e le ospedalizzazioni, con piccoli miglioramenti nella qualità della vita e nella funzionalità polmonare.15 L’anafilassi si verifica nello 0,1-0,2% dei pazienti, più frequentemente con una delle prime tre dosi, e una box warning raccomanda precauzioni, inclusa la somministrazione dell’agente in ambito sanitario e la fornitura ai pazienti di autoiniettori di epinefrina.
La maggior parte degli studi su omalizumab hanno coinvolto pazienti con asma da moderata a grave che ricevevano glucocorticoidi per via inalatoria, con solo pochi studi che hanno coinvolto pazienti con asma grave.
Quasi tutti gli studi includevano pazienti con asma allergico e utilizzavano livelli sierici soglia di IgE totali come criterio di inclusione. Sebbene la dose di omalizumab (da 75 a 375 mg somministrati per via sottocutanea ogni 2-4 settimane) sia basata sul peso corporeo e sul livello sierico totale di IgE pretrattamento, il livello assoluto di IgE totale non prevede con precisione una risposta terapeutica.
In un’analisi post hoc, le riduzioni delle riacutizzazioni dell’asma sono state maggiori nei sottogruppi di pazienti con FENO, eosinofili nel sangue e livelli elevati di periostina sierica rispetto ai sottogruppi con valori bassi.16 Tuttavia, l’identificazione di biomarcatori che predicono accuratamente una risposta terapeutica a omalizumab.17
| Anticorpi contro l’Interleuchina-5 e l’Interleuchina-5R |
Mepolizumab e reslizumab , anticorpi monoclonali umanizzati diretti contro il ligando dell’interleuchina-5, e benralizumab, che riduce gli eosinofili legandosi al recettore dell’interleuchina-5 (interleuchina-5R), sono agenti biologici approvati dalla FDA per il trattamento dei pazienti con asma grave eosinofilia. Sebbene gli studi iniziali, che hanno arruolato pazienti affetti da asma moderato senza evidenza di infiammazione eosinofila delle vie aeree, non siano riusciti a dimostrare un beneficio dagli anticorpi anti-interleuchina-5, i successivi studi avviati dai ricercatori hanno mostrato riduzioni significative delle riacutizzazioni tra i pazienti con asma eosinofilico.12, 18
Negli studi di fase 3, il trattamento aggiuntivo con mepolizumab (somministrato per via sottocutanea o endovenosa) o reslizumab (somministrato per via endovenosa) ha ridotto i tassi di riacutizzazione di circa il 50% e ha migliorato la qualità della vita correlata alla salute nei pazienti con asma eosinofilo grave incline alle riacutizzazioni (cioè pazienti con asma eosinofilo grave che presentano riacutizzazioni ricorrenti), indipendentemente dalla presenza o assenza di allergia.19-21 Sebbene in questi studi siano stati utilizzati diversi valori soglia per la conta degli eosinofili nel sangue, l’eosinofilia nel sangue era un migliore predittore di una risposta terapeutica all’asma anticorpi anti-interleuchina-5 rispetto alla conta degli eosinofili nell’espettorato o al FENO. 22,23
Negli studi osservazionali nel mondo reale, gli adolescenti e gli adulti con asma eosinofilo grave trattati con mepolizumab (100 mg somministrati per via sottocutanea ogni 4 settimane) hanno avuto meno riacutizzazioni e ricoveri ospedalieri, un carico inferiore di glucocorticoidi orali e un migliore controllo dei sintomi e una migliore qualità di vita. vita rispetto all’anno precedente.24
Negli adulti con asma eosinofilo grave non controllato , il trattamento con reslizumab (3 mg per chilogrammo di peso corporeo, somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane) è stato associato a un minor numero di riacutizzazioni, sia in studi randomizzati controllati (RCT) che in studi real-world.20,25
Gli eventi avversi riportati più frequentemente negli studi sulla sicurezza a lungo termine di mepolizumab e reslizumab sono stati infezioni respiratorie, mal di testa e peggioramento dell’asma.26,27 Tra 1.028 pazienti trattati con reslizumab per via endovenosa, sono stati osservati tre casi di anafilassi, che hanno portato ad un avviso di scatola nera dalla FDA.27
Benralizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato, afucosilato, che prende di mira la subunità alfa dell’interleuchina-5R negli eosinofili, inducendo l’apoptosi attraverso citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente.
In uno studio broncoscopico, benralizumab ha ridotto la conta degli eosinofili nella mucosa delle vie aeree e nell’espettorato del 90% o più e ha soppresso completamente il numero di eosinofili nel sangue.28 In due studi pilota di fase 3 che hanno coinvolto adolescenti e adulti con tendenza a gravi riacutizzazioni asmatiche, il trattamento aggiuntivo con benralizumab (30 mg somministrati per via sottocutanea ogni 4-8 settimane) ha ridotto significativamente il tasso di riacutizzazione e ha migliorato il volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) prebroncodilatatore, rispetto al placebo, in pazienti con conta degli eosinofili nel sangue al basale pari o superiore a 300 per microlitro .29,30
Poiché il regime di benralizumab ogni 8 settimane ha anche migliorato rapidamente i sintomi dell’asma e la qualità della vita correlata alla salute,31 questo regime di dosaggio è stato scelto per l’autorizzazione all’immissione in commercio. Studi di estensione nel mondo reale in aperto hanno confermato l’efficacia nella vita reale e la sicurezza a lungo termine di benralizumab in pazienti con asma eosinofilo grave.32,33
Un numero maggiore di riacutizzazioni nell’ultimo anno e una conta ematica degli eosinofili più elevata al basale sono predittori predominanti di una migliore risposta agli anticorpi anti-interleuchina-5 e anti-interleuchina-5R.34,35 Tuttavia, una singola misurazione degli eosinofili, in particolare quando bassi, può essere insufficienti per stabilire una diagnosi di asma eosinofilo grave.36,37
Gli studi hanno dimostrato che i pazienti con asma eosinofilo in età adulta o concomitante poliposi nasale hanno una buona risposta agli anticorpi anti-interleuchina-5 o anti-interleuchina-5R.38,39 Al contrario, nei pazienti con un fenotipo di malattia eosinofila, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) ) e una storia di riacutizzazioni, la terapia aggiuntiva con mepolizumab riduce solo modestamente le riacutizzazioni, rispetto al placebo; Benralizumab non riduce le riacutizzazioni.40,41 Pertanto, è importante differenziare l’asma grave dalla BPCO.
| Anticorpo anti-recettore dell’interleuchina 4 |
Dupilumab , un anticorpo monoclonale completamente umano, inibisce la segnalazione dell’interleuchina-4 e dell’interleuchina-13 legandosi all’interleuchina-4Rα, che condividono. Nello studio registrativo di Fase 3 condotto su pazienti con asma non controllato da moderato a grave, dupilumab ha ridotto significativamente le riacutizzazioni gravi, comprese quelle che hanno portato a visite al pronto soccorso o ospedalizzazione, rispetto al placebo.42
Dupilumab ha anche migliorato il controllo dell’asma, così come il FEV1 pre-broncodilatatore e post-broncodilatatore. 43 Le riduzioni della frequenza delle riacutizzazioni e i miglioramenti della funzionalità polmonare sono stati più pronunciati tra i pazienti con una conta ematica di eosinofili pari o superiore a 150 per microlitro o valori FENO pari o superiori a 25 parti per miliardo (ppb) al basale. 42.44
Negli studi di fase 3, sono stati esclusi i pazienti con una conta di eosinofili superiore a 1.500 per microlitro al basale. In uno studio di coorte retrospettivo nella vita reale condotto su adulti con asma grave (dipendente principalmente da glucocorticoidi orali), la terapia aggiuntiva con dupilumab è stata associata a un miglioramento dell’asma e del controllo della funzionalità polmonare, nonché a una riduzione dell’uso di glucocorticoidi. somministrazione orale e tasso di riacutizzazioni.45
Gli eventi avversi più comuni con dupilumab sono le reazioni nel sito di iniezione (che si verificano nel 15% dei pazienti).42,45 L’ipereosinofilia (conta degli eosinofili ≥ 1.500 per microlitro) è osservata nel 4-25% dei pazienti; persiste dopo 6 mesi nel 14% di questi pazienti. Sebbene l’ipereosinofilia indotta da dupilumab sia più frequentemente asintomatica, sono stati segnalati rari casi di granulomatosi eosinofila con poliangite.46
Dupilumab è efficace e approvato dalla FDA per il trattamento della dermatite atopica e della rinosinusite cronica con poliposi nasale, entrambe causate da un’infiammazione di tipo 2.47,48 Pertanto, dupilumab è un trattamento adatto per i pazienti affetti da una qualsiasi di queste condizioni. e asma grave.
| Anticorpi anti-citochine epiteliali |
Le citochine epiteliali TSLP (linfopoietina stromale timica), l’interleuchina-25 e l’interleuchina-33 vengono rilasciate dalle cellule epiteliali delle vie aeree in risposta ad allergeni, inquinanti atmosferici e virus, aumentando l’infiammazione a valle.49
È stato ipotizzato che, interferendo a monte nella cascata infiammatoria, gli agenti biologici che prendono di mira le citochine epiteliali, rispetto agli anticorpi specifici per le citochine di tipo 2, potrebbero migliorare gli esiti dell’asma in una popolazione di pazienti più ampia. .49.50
RCT hanno recentemente dimostrato l’efficacia di un anticorpo monoclonale umano anti-TSLP (tezepelumab), di un anticorpo monoclonale umano anti-interleuchina-33 (itepekimab) e di un anticorpo monoclonale umano che inibisce il recettore dell’interleuchina-33 (noto anche come soppressore della tumorigenicità 2). [ST2]) (astegolimab) in pazienti con asma grave.51-53
In uno studio randomizzato di fase 3 che ha coinvolto adolescenti e adulti con asma grave non controllata, la terapia aggiuntiva con l’anticorpo monoclonale umano anti-TSLP tezepelumab , alla dose di 210 mg somministrata per via sottocutanea ogni 4 settimane, ha ridotto significativamente il tasso annualizzato di esacerbazioni asmatiche del 56% e tra i pazienti con una conta di eosinofili nel sangue inferiore a 300 per microlitro al basale, il tasso era ridotto del 41%.51
Rispetto al placebo, tezepelumab ha ridotto le riacutizzazioni nei pazienti con asma di tipo 2 elevato e nei pazienti con asma di tipo 2 basso e ha anche migliorato la funzionalità polmonare, il controllo dell’asma e la qualità della vita correlata alla salute. Tezepelumab ha ridotto rapidamente la conta degli eosinofili e dei FENO nel sangue, ha ridotto gradualmente i livelli sierici totali di IgE e ha attenuato l’iperreattività delle vie aeree al mannitolo.54,55
I risultati sulla sicurezza erano simili per il trattamento attivo e per il placebo.51 In uno studio di broncoscopia meccanica, tezepelumab ha ridotto significativamente il numero di eosinofili, ma non il numero di neutrofili, mastociti o cellule T, nella sottomucosa delle vie aeree. 55
Itepekimab , alla dose di 300 mg somministrato per via sottocutanea ogni 2 settimane, ha prevenuto la perdita del controllo dell’asma e migliorato la funzionalità polmonare, rispetto al placebo, in uno studio di fase 2 che ha coinvolto pazienti affetti da asma da moderato a grave e che stavano riducendo la terapia di mantenimento con glucocorticoidi inalatori. più beta-agonisti a lunga durata d’azione.52
La combinazione di itepekimab e dupilumab non ha fornito benefici oltre ai singoli trattamenti. Astegolimab (70 mg o 490 mg, ma non 210 mg, somministrato per via sottocutanea ogni 4 settimane) ha ridotto le riacutizzazioni, rispetto al placebo, in uno studio randomizzato di fase 2b che ha coinvolto pazienti con asma, compresi quelli con bassi livelli di asma. conta degli eosinofili.53
Astegolimab non ha migliorato la funzione polmonare. Sono necessari studi randomizzati confermativi di fase 3 sugli anticorpi contro l’interleuchina-33 e ST2 in pazienti con asma grave, in particolare di tipo 2-basso.
| Terapie biologiche come agenti risparmiatori di glucocorticoidi orali |
I glucocorticoidi sistemici sono comunemente usati per il trattamento dell’asma grave, come cicli di trattamento a breve termine o regimi orali giornalieri a lungo termine, ma sono associati a effetti avversi acuti e cronici.56
Il peso dei disturbi associati ai glucocorticoidi orali aumenta con l’accumulo della dose e aumenta il peso dell’asma grave.
Inoltre, sebbene l’asma non sia associato ad un aumento della gravità della malattia da coronavirus 2019 (Covid-19),57 l’uso di glucocorticoidi orali per l’asma grave non controllato è stato collegato ad un aumento della mortalità correlata a Covid. 19.58
Negli studi clinici, diversi anticorpi anticitochine hanno consentito la riduzione graduale dei glucocorticoidi orali con l’uso di schemi predefiniti mentre il controllo dell’asma veniva mantenuto negli adulti con asma grave dipendente dai glucocorticoidi.
Mepolizumab (100 mg somministrati per via sottocutanea ogni 4 settimane) ha ridotto il dosaggio di glucocorticoidi di una media del 50% rispetto al placebo, riducendo al contempo il tasso annualizzato di esacerbazioni del 32% e migliorando il controllo dell’asma,59 risultati supportati da studi osservazionali nella vita reale.60
Mepolizumab è stato approvato dalla FDA a una dose più elevata (300 mg somministrati per via sottocutanea ogni 4 settimane) per il trattamento della granulomatosi eosinofila con poliangioite in pazienti con asma non controllata.61
Benralizumab (30 mg somministrati per via sottocutanea ogni 4-8 settimane) ha ridotto significativamente la dose media di glucocorticoidi orali dal basale a 28 settimane rispetto al placebo (riduzione del 75% contro riduzione del 25%). 62 Anche il tasso annuale di riacutizzazioni è stato ridotto, sebbene non vi sia stato alcun effetto duraturo sul FEV1. L’aggiunta del trattamento con dupilumab (300 mg somministrati per via sottocutanea ogni 2 settimane) ha ridotto la dose di glucocorticoidi orali del 70%, rispetto al 42% con il placebo, riducendo al contempo le riacutizzazioni gravi e migliorando la funzionalità polmonare.63 Sebbene l’entità dell’effetto di risparmio dei glucocorticoidi del trattamento con dupilumab era maggiore nei pazienti con una conta ematica di eosinofili più elevata al basale, dupilumab ha fornito benefici anche nel sottogruppo con bassi eosinofili.
Al contrario, né reslizumab sottocutaneo a dose fissa (110 mg ogni 4 settimane) né tezepelumab sottocutaneo a dose fissa (210 mg ogni 4 settimane) hanno ridotto la dose giornaliera di glucocorticoidi orali nei pazienti dipendenti da glucocorticoidi con asma grave.64,65 Sebbene sottogruppo Poiché le analisi suggeriscono che i pazienti con asma grave dipendente da glucocorticoidi orali hanno un migliore controllo dell’asma quando ricevono omalizumab, è necessaria una valutazione prospettica per determinare se omalizumab ha effetti di risparmio dei glucocorticoidi.
| Agenti biologici in bambini e adolescenti con asma grave |
L’anticorpo monoclonale anti-IgE omalizumab è stato ampiamente studiato nell’asma pediatrico da moderato a grave . Una meta-analisi di tre studi randomizzati che hanno coinvolto 1.380 bambini con asma allergico ha mostrato che omalizumab ha ridotto le riacutizzazioni e le ospedalizzazioni, è stato associato a una maggiore riduzione dei glucocorticoidi inalatori rispetto al placebo e ha avuto un profilo di eventi avversi accettabile. 66
Alcuni studi di fase 3 sugli anticorpi anti-citochine di tipo 2 hanno incluso adolescenti (età ≥ 12 anni). Una meta-analisi post hoc che ha coinvolto 34 adolescenti con asma eosinofilico grave inclusi in studi randomizzati ha suggerito effetti simili in questo gruppo e nella popolazione generale studiata, ma il piccolo campione ha impedito di trarre conclusioni.
Il profilo di sicurezza tra gli adolescenti sembrava essere simile a quello degli adulti, anche se, come osservato, il numero di pazienti che potevano essere valutati era piccolo.67 Un recente studio osservazionale in aperto ha confermato la sicurezza di mepolizumab nei bambini (da 6 a 11 anni di età). età) con asma grave e hanno mostrato una riduzione delle riacutizzazioni rispetto al basale.68 Poiché il fenotipo eosinofilo elevato di tipo 2 è spesso osservato in bambini con asma grave e riacutizzazioni ricorrenti,69 sembra probabile che gli anticorpi anti-citochina di tipo 2 sarà efficace nei bambini con asma grave che sono soggetti a riacutizzazioni.70
In uno studio randomizzato condotto su 408 bambini (da 6 a 11 anni di età) con asma da moderato a grave non controllato, dupilumab ha ridotto significativamente le riacutizzazioni dell’asma e ha migliorato la funzionalità polmonare e la qualità della vita correlata all’asma, con effetti più pronunciati nella popolazione. di bambini con asma di tipo 2 elevato e conta eosinofila nel sangue al basale pari o superiore a 150 per microlitro o valori FENO pari o superiori a 20 ppb.71
Il profilo di sicurezza era accettabile. Nelle precedenti analisi dei predittori di risposta a benralizumab o reslizumab, l’età avanzata (≥18 anni vs <18 anni) e l’insorgenza tardiva dell’asma eosinofilo (esordio in età adulta vs. infanzia) sono associati a una maggiore efficacia. 34,38 Queste osservazioni sottolineano la necessità di studi randomizzati che coinvolgano bambini ben caratterizzati con asma grave e includano un follow-up a lungo termine per la valutazione della sicurezza.
| Scelta della terapia biologica iniziale |
Poiché non sono disponibili dati RCT comparativi sull’efficacia, l’efficacia nella vita reale e la sicurezza a lungo termine degli anticorpi monoclonali in pazienti con asma grave, mancano prove di alto livello per guidare il processo decisionale clinico.
Prima di iniziare la terapia biologica, devono essere registrati il numero di riacutizzazioni nell’ultimo anno, lo stato rispetto all’uso di glucocorticoidi orali, i biomarcatori (conta degli eosinofili nel sangue, FENO e IgE sieriche totali e allergene-specifiche), FEV1. , controllo dell’asma e qualità della vita.
Vengono presi in considerazione criteri quali la frequenza di dosaggio, la via di somministrazione (sottocutanea o endovenosa), se la somministrazione del farmaco richiede monitoraggio da parte di personale sanitario, età di insorgenza dell’asma, biomarcatori, condizioni coesistenti (ad esempio dermatite atopica e poliposi nasale ). ), copertura assicurativa, costo e preferenza del paziente nella scelta della terapia disponibile.35
I biomarcatori e le condizioni coesistenti dovrebbero essere integrati con la fenotipizzazione clinica nel processo decisionale riguardante la scelta della terapia biologica iniziale.
| Monitoraggio delle terapie biologiche |
La gestione dovrebbe essere individualizzata in base al ciclo di “valutazione, aggiustamento e revisione della risposta”.1
È necessario un periodo di trattamento da 4 a 6 mesi per valutare l’efficacia di un agente biologico; Potrebbero sorgere problemi di sicurezza all’inizio di tale intervallo (ad esempio, aumento degli eosinofili con dupilumab o reazioni nel sito di iniezione con tutti i trattamenti).
Sebbene attualmente non esistano criteri ben definiti per una buona risposta a un agente biologico, una riduzione del numero di riacutizzazioni e un miglioramento dei sintomi dell’asma e della qualità della vita sono risultati chiave, che dovranno essere definiti in un secondo momento. a priori dal medico e dal paziente insieme.
Nei pazienti con asma grave dipendente da glucocorticoidi orali, la riduzione percentuale della dose di glucocorticoidi con il mantenimento del controllo dell’asma è una misura di esito critica.73 Inoltre, l’uso dei servizi sanitari, il grado di miglioramento della funzionalità polmonare, l’effetto sulle condizioni coesistenti, devono essere presi in considerazione gli effetti collaterali e la soddisfazione del paziente.
Se un paziente ha una risposta inadeguata, con sintomi persistenti o esacerbazioni, deve essere valutata la mancanza di aderenza alla terapia di controllo di base o ai farmaci biologici stessi. Sebbene diversi agenti biologici siano disponibili sotto forma di penna autoiniettore, è necessario considerare la potenziale scarsa aderenza con il dosaggio domiciliare e l’aderenza dovrebbe essere migliorata prima di passare a un diverso agente biologico.
Anche una gestione inadeguata delle condizioni coesistenti (ad esempio, obesità e rinosinusite) e lo sviluppo di anticorpi antifarmaco neutralizzanti possono essere alla base di risposte non ottimali alla terapia biologica.
Infine, il fenotipo dell’asma, compresi i biomarcatori (conta degli eosinofili nel sangue, FENO e livello di IgE nel siero), dovrebbe essere rivalutato prima di passare ad un altro agente biologico. L’aggiunta di un secondo biologico non è attualmente raccomandata a causa dei costi incrementali e della mancanza di prove di alta qualità a supporto di questo approccio.
| Prospettive future |
Per l’asma non controllato, grave, di tipo 2-alto, sono necessari dati per orientare meglio la scelta della terapia biologica.74 C’è un urgente bisogno di biomarcatori che prevedano accuratamente la risposta terapeutica (biomarcatori predittivi) e marcatori precoci di risposta. alla terapia (monitoraggio dei biomarcatori).
Si prevede che la piattaforma di test adattiva faciliti la valutazione rapida di nuovi interventi in sottogruppi di pazienti con asma grave definiti da biomarcatori.75 Inoltre, sono necessarie piattaforme di sperimentazione pragmatiche per condurre studi randomizzati comparativi di diversi farmaci biologici per determinarne l’efficacia comparativa. in pazienti con asma grave.76,77
Le risposte agli agenti biologici in tali pazienti differiscono, da una risposta eccellente a nessuna risposta.33,34,77 Poiché le terapie biologiche sono costose, è giustificato l’uso mirato di questi anticorpi nei pazienti che hanno maggiori probabilità di trarne beneficio.
È necessario porsi molte altre domande di ricerca. Innanzitutto, qual è il rischio di immunogenicità degli anticorpi monoclonali nei pazienti con asma grave? Lo sviluppo di anticorpi antifarmaco neutralizzanti potrebbe influenzare l’efficacia dell’agente.33 Il monitoraggio terapeutico del farmaco dovrebbe essere esplorato nei pazienti con risposte non ottimali.37
In secondo luogo, per quanto tempo i pazienti con asma grave dovrebbero essere trattati con questi agenti biologici? Sono necessari studi a lungo termine che indaghino l’effetto degli agenti sul decorso della malattia, come il cambiamento nell’endotipo sottostante dell’asma, se l’obiettivo della terapia biologica si verifica dopo un evento scatenante, o forse anche il miglioramento della gravità dell’asma o della remissione.78
In terzo luogo, sono necessari più dati sull’efficacia e sulla sicurezza delle terapie biologiche in popolazioni speciali (ad esempio, bambini, adolescenti e donne incinte79,80; popolazioni la cui origine genetica non era ben rappresentata nella registrazione degli studi clinici). ; e nei pazienti anziani). L’asma grave colpisce in modo sproporzionato la popolazione nera che, insieme ad altri gruppi più colpiti, è stata sottorappresentata negli studi clinici. 81,82 Sono necessari studi futuri per migliorare la valutazione di misure appropriate ed eque per la cura di tutte le comunità colpite dall’asma.83
Infine, non sono attualmente disponibili trattamenti biologici per l’asma grave di tipo 2,7 che è caratterizzato da infiammazione neutrofila o paucigranulocitaria delle vie aeree ed è associato ad età avanzata, asma adulto, obesità, sindrome metabolica, ipertensione e aumento della resistenza. al trattamento con glucocorticoidi.84 Sebbene le caratteristiche fisiopatologiche dell’asma di tipo 2-basso debbano ancora essere chiarite, diversi meccanismi molecolari sono stati implicati, tra cui l’interleuchina-6, CXCL8 (ligando 8 della chemochina CXC), l’interleuchina-17A, l’interleuchina-23, interferone -γ, fattore di necrosi tumorale α, interleuchina-33 e TSLP.85
Recentemente, è stato dimostrato che l’anticorpo anti-TSLP tezepelumab riduce i tassi di riacutizzazione tra i pazienti con asma grave e non controllata, indipendentemente dagli eosinofili ematici al basale,51 mentre l’anticorpo monoclonale anti-interleuchina-23 Risankizumab non ha fornito un beneficio clinico nei pazienti con asma grave. .86
Conclusioni
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| Commento |
La presente revisione evidenzia il ruolo essenziale di stabilire una diagnosi adeguata del tipo di asma presentato dai pazienti, differenziando l’asma difficile da trattare dall’asma grave, oltre a determinare il fenotipo dell’asma grave.
È necessario integrare caratteristiche cliniche, biomarcatori e condizioni coesistenti per scegliere la terapia biologica iniziale appropriata e quindi monitorare la risposta terapeutica e gli effetti avversi per decidere se continuare o modificare l’agente somministrato.
I criteri per una buona risposta al trattamento sono una riduzione del numero di riacutizzazioni e un miglioramento dei sintomi dell’asma e della qualità della vita dei pazienti.
Saranno necessari ulteriori studi randomizzati per formulare raccomandazioni generalizzabili a diverse popolazioni di pazienti con asma.
