L’asthme touche plus de 300 millions de personnes dans le monde. Caractérisé par des symptômes variables d’essoufflement, de toux et d’oppression thoracique, l’asthme est associé à une inflammation chronique des voies respiratoires, une limitation réversible du débit d’air expiratoire et une hyperréactivité des voies respiratoires.1
Dans l’asthme difficile à traiter, un mauvais contrôle peut être lié à une mauvaise observance des glucocorticoïdes inhalés, à une technique d’inhalation incorrecte et à des conditions coexistantes, notamment l’exposition à des allergènes et des irritants.2
L’asthme difficile à traiter est considéré comme grave lorsque le contrôle reste faible malgré des mesures qui répondent adéquatement à chacune de ces trois variables.3,4
Jusqu’à 10 % des adultes et 2,5 % des enfants asthmatiques souffrent d’asthme sévère, avec une qualité de vie réduite et un risque accru de limitation fixe du débit aérien, d’exacerbations, d’utilisation des ressources de santé, d’hospitalisation et de décès.5
Les patients souffrant d’asthme sévère présentent des symptômes persistants ou des exacerbations fréquentes nécessitant des glucocorticoïdes répétés, un traitement d’entretien par glucocorticoïdes oraux, ou les deux, malgré un traitement adéquat par des glucocorticoïdes inhalés à forte dose, des β2-agonistes à longue durée d’action et des antagonistes muscariniques à longue durée d’action. prolongée.1 Chez ces patients, un traitement supplémentaire, qui peut inclure des thérapies biologiques, est nécessaire pour réduire la charge de morbidité.
L’asthme sévère est un syndrome hétérogène qui englobe plusieurs phénotypes cliniques qui diffèrent selon l’âge d’apparition de l’asthme (apparition pendant l’enfance ou apparition à l’âge adulte), la présence ou l’absence d’allergies et d’autres affections coexistantes, la gravité de la limitation de l’asthme, le débit aérien, la fréquence des exacerbations, réponse au traitement et pronostic.6
L’asthme sévère est également biologiquement hétérogène, avec des schémas distincts d’inflammation des voies respiratoires définis par des granulocytes prédominants dans les échantillons d’expectorations ou de biopsie bronchique et souvent identifiés par des biomarqueurs sanguins ou respiratoires expirés.
L’asthme de type 2 à inflammation élevée (type 2-forte) est caractérisé par une inflammation éosinophile des voies respiratoires, qui est associée à un nombre élevé d’éosinophiles dans le sang ou à une augmentation de l’oxyde nitrique exhalé fractionné (FENO), tandis que l’asthme de type 2 à faible inflammation (type 2- faible) englobe l’asthme neutrophile et l’asthme paucigranulocytaire ; La coexistence d’inflammations éosinophiles et neutrophiles des voies respiratoires caractérise l’asthme granulocytaire mixte.7
Environ 50 % des cas d’asthme léger à modéré et probablement une proportion plus élevée de cas d’asthme sévère sont des cas d’asthme de type 2 élevé.8,9 Cette revue décrit les connaissances récentes sur l’inflammation de type 2 dans l’asthme et les traitements biologiques. actuellement disponibles, y compris leur mécanisme d’action, leur efficacité et leur sécurité chez les enfants et les adultes souffrant d’asthme sévère.
| Inflammation de type 2 dans l’asthme |
Les cytokines de type 2 comprennent l’interleukine-5, l’interleukine-4 et l’interleukine-13.10 L’interleukine-5 favorise la prolifération, la différenciation, l’activation et la survie des éosinophiles. Le nombre d’éosinophiles dans le sang périphérique, le liquide de lavage broncho-alvéolaire et les échantillons de biopsie bronchique est directement corrélé à la gravité de l’asthme.11
L’interleukine-4 et l’interleukine-13, qui partagent le récepteur α de l’interleukine-4 (interleukine-4Rα), ont de nombreuses fonctions qui se chevauchent. L’interleukine-4 joue un rôle clé dans la différenciation des lymphocytes T auxiliaires CD4+ de type 2 et pilote la commutation des isotypes IgE en lymphocytes B. L’interleukine-13 induit la contraction des cellules musculaires lisses des voies respiratoires et stimule l’oxyde nitrique synthétase inductible dans les cellules épithéliales bronchiques, conduisant à une augmentation du FENO.
L’inflammation de type 2 dans l’asthme est généralement supprimée par les glucocorticoïdes , comme en témoigne une diminution rapide du FENO (médiée par l’interleukine-13 des voies respiratoires) lorsqu’un traitement aux glucocorticoïdes inhalés est initié et qu’une diminution immédiate du nombre se produit. des éosinophiles sanguins (médiatisés par l’interleukine-5 systémique) avec l’utilisation de glucocorticoïdes oraux. Cependant, dans un sous-groupe de patients souffrant d’asthme sévère, l’éosinophilie des voies respiratoires persiste malgré l’utilisation de fortes doses de glucocorticoïdes inhalés ou de glucocorticoïdes oraux.12
Les cytokines de type 2 et les Ig E ont été mises en évidence comme cibles thérapeutiques pour l’asthme sur la base de modèles précliniques d’inflammation allergique des voies respiratoires aux éosinophiles. 10 Cependant, une application réussie dans les traitements de l’asthme nécessitait deux connaissances cruciales sur la pathogenèse de l’asthme : une appréciation de l’hétérogénéité clinique et biologique de la maladie (type 2-élevé versus type 2-faible)7 et la découverte de la forte association entre les maladies éosinophiles. inflammation des voies respiratoires et risque d’exacerbations.13 Ces connaissances ont conduit à la sélection de médicaments pour les patients souffrant d’asthme éosinophile et pour ceux ayant des antécédents d’exacerbations.
| Anticorps monoclonaux anti-IgE |
L’ omalizumab, un anticorps monoclonal anti-IgE, a été le premier agent biologique approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement de l’asthme. En ciblant le fragment Fc des IgE, l’omalizumab réduit les taux d’IgE libres dans le sérum et inhibe la liaison des IgE à son récepteur de haute affinité sur les mastocytes et les basophiles. Dans les modèles de provocation allergénique chez les patients souffrant d’asthme allergique léger, l’omalizumab limite les réponses asthmatiques de phase précoce et tardive induites par les allergènes.14
L’omalizumab est approuvé pour l’administration sous-cutanée chez les personnes âgées de 6 ans ou plus souffrant d’asthme allergique modéré à sévère, avec un test cutané positif ou des IgE spécifiques d’un allergène à un aéroallergène pérenne, et dont les symptômes ne sont pas contrôlés par les glucocorticoïdes inhalés.
Une revue évaluant 25 essais cliniques a conclu que l’omalizumab réduisait les exacerbations et les hospitalisations de l’asthme, avec de légères améliorations de la qualité de vie et de la fonction pulmonaire.15 L’anaphylaxie survient chez 0,1 à 0,2 % des patients, le plus souvent avec l’une des trois premières doses, et une réaction noire L’avertissement encadré recommande des précautions, notamment l’administration de l’agent dans un établissement de soins de santé et la fourniture aux patients d’auto-injecteurs d’épinéphrine.
La plupart des études sur l’omalizumab ont porté sur des patients souffrant d’asthme modéré à sévère et recevant des glucocorticoïdes inhalés, seules quelques études portant sur des patients souffrant d’asthme sévère.
Presque toutes les études incluaient des patients souffrant d’asthme allergique et utilisaient les taux sériques seuils d’IgE totales comme critère d’inclusion. Bien que la dose d’omalizumab (75 à 375 mg administrés par voie sous-cutanée toutes les 2 à 4 semaines) soit basée sur le poids corporel et le taux sérique d’IgE totales avant traitement, le taux absolu d’IgE totales ne permet pas de prédire avec précision une réponse thérapeutique.
Dans une analyse post-hoc, les réductions des exacerbations de l’asthme étaient plus importantes dans les sous-groupes de patients atteints de FENO, d’éosinophiles sanguins et de taux sériques élevés de périostine que dans les sous-groupes présentant des valeurs faibles.16 Cependant, l’identification de biomarqueurs qui prédisent avec précision une réponse thérapeutique à l’omalizumab.17
| Anticorps contre l’Interleukine-5 et l’Interleukine-5R |
Le mépolizumab et le reslizumab , des anticorps monoclonaux humanisés dirigés contre le ligand de l’interleukine-5, et le benralizumab, qui réduit les éosinophiles en se liant au récepteur de l’interleukine-5 (interleukine-5R), sont des agents biologiques approuvés par la FDA pour le traitement des patients souffrant d’asthme sévère. éosinophilie. Bien que les études initiales, portant sur des patients souffrant d’asthme modéré sans signe d’inflammation des voies respiratoires à éosinophiles, n’aient pas réussi à démontrer un bénéfice des anticorps anti-interleukine-5, les essais ultérieurs initiés par les chercheurs ont montré des réductions significatives des exacerbations chez les patients souffrant d’asthme à éosinophiles.12, 18
Dans les études de phase 3, un traitement supplémentaire par le mépolizumab (administré par voie sous-cutanée ou intraveineuse) ou le reslizumab (administré par voie intraveineuse) a réduit les taux d’exacerbations d’environ 50 % et amélioré la qualité de vie liée à la santé des patients souffrant d’asthme éosinophile sévère sujet aux exacerbations (c’est-à-dire les patients présentant asthme sévère à éosinophiles qui présentent des exacerbations récurrentes), indépendamment de la présence ou de l’absence d’allergie.19-21 Bien que différentes valeurs seuils pour le nombre d’éosinophiles sanguins aient été utilisées dans ces études, l’éosinophilie sanguine était un meilleur prédicteur d’une réponse thérapeutique à anti-interleukine-5 que le nombre d’éosinophiles dans les crachats ou FENO. 22,23
Dans des études observationnelles réelles, les adolescents et les adultes souffrant d’asthme éosinophile sévère traités par mépolizumab (100 mg administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines) ont présenté moins d’exacerbations et d’hospitalisations, une charge de glucocorticoïdes oraux plus faible et un meilleur contrôle des symptômes et une meilleure qualité de vie. vie que l’année précédente.24
Chez les adultes souffrant d’asthme éosinophile sévère non contrôlé , le traitement par le reslizumab (3 mg par kilogramme de poids corporel, administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines) a été associé à moins d’exacerbations, à la fois dans les essais contrôlés randomisés (ECR) et dans les études réelles.20,25
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés dans les études d’innocuité à long terme du mépolizumab et du reslizumab étaient les infections respiratoires, les maux de tête et l’aggravation de l’asthme.26,27 Parmi les 1 028 patients recevant du reslizumab par voie intraveineuse, trois cas d’anaphylaxie ont été observés, ce qui a donné lieu à un avertissement en forme de boîte noire. de la FDA.27
Le benralizumab est un anticorps monoclonal humanisé et afucosylé qui cible la sous-unité alpha de l’interleukine-5R dans les éosinophiles, induisant l’apoptose par cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps.
Dans une étude bronchoscopique, le benralizumab a réduit le nombre d’éosinophiles dans la muqueuse des voies respiratoires et les crachats de 90 % ou plus et a complètement supprimé le nombre d’éosinophiles dans le sang.28 Dans deux essais pivots de phase 3 portant sur des adolescents et des adultes ayant tendance à des exacerbations sévères de l’asthme, un traitement supplémentaire par benralizumab (30 mg administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 à 8 semaines) a réduit de manière significative le taux d’exacerbation et amélioré le volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) par prébronchodilatateur, par rapport au placebo, chez les patients présentant un taux d’éosinophiles sanguins de base de 300 par microlitre ou plus .29,30
Étant donné que le traitement par benralizumab toutes les 8 semaines a également amélioré rapidement les symptômes de l’asthme et la qualité de vie liée à la santé,31 ce schéma posologique a été choisi pour l’autorisation de mise sur le marché. Des études de prolongation ouvertes et réelles ont confirmé l’efficacité réelle et l’innocuité à long terme du benralizumab chez les patients souffrant d’asthme éosinophile sévère.32,33
Davantage d’exacerbations au cours de la dernière année et un nombre d’éosinophiles sanguins plus élevé au départ sont des prédicteurs prédominants d’une réponse améliorée aux anticorps anti-interleukine-5 et anti-interleukine-5R.34,35 Cependant, une seule mesure d’éosinophiles, en particulier lorsqu’elle est faible, peut être insuffisant pour établir un diagnostic d’asthme éosinophile sévère.36,37
Des études ont montré que les patients souffrant d’asthme éosinophile chez l’adulte ou de polypose nasale concomitante répondent bien aux anticorps anti-interleukine-5 ou anti-interleukine-5R.38,39 En revanche, chez les patients présentant un phénotype de maladie éosinophile, la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ) et des antécédents d’exacerbations, un traitement supplémentaire par le mépolizumab ne réduit que légèrement les exacerbations, par rapport au placebo ; Le benralizumab ne réduit pas les exacerbations.40,41 Il est donc important de différencier l’asthme sévère de la BPCO.
| Anticorps anti-récepteur de l’interleukine 4 |
Le dupilumab , un anticorps monoclonal entièrement humain, inhibe la signalisation de l’interleukine-4 et de l’interleukine-13 en se liant à l’interleukine-4Rα, qu’elles partagent. Dans l’essai pivot de phase 3 mené auprès de patients souffrant d’asthme modéré à sévère non contrôlé, le dupilumab a réduit de manière significative les exacerbations sévères, y compris celles conduisant à des visites aux urgences ou à une hospitalisation, par rapport au placebo.42
Le dupilumab a également amélioré le contrôle de l’asthme, ainsi que le VEMS pré-bronchodilatateur et post-bronchodilatateur. 43 Les réductions de la fréquence des exacerbations et les améliorations de la fonction pulmonaire étaient plus prononcées chez les patients présentant un nombre d’éosinophiles sanguins de 150 par microlitre ou plus ou des valeurs FENO de 25 parties par milliard (ppb) ou plus au départ. 42.44
Dans les essais de phase 3, les patients présentant un nombre d’éosinophiles supérieur à 1 500 par microlitre au départ ont été exclus. Dans une étude de cohorte rétrospective réelle menée auprès d’adultes souffrant d’asthme sévère (principalement dépendants des glucocorticoïdes oraux), un traitement supplémentaire par dupilumab a été associé à une amélioration du contrôle de l’asthme et de la fonction pulmonaire, ainsi qu’à une réduction de l’utilisation des glucocorticoïdes. l’administration orale et le taux d’exacerbations.45
Les événements indésirables les plus courants avec le dupilumab sont des réactions au site d’injection (survenant chez 15 % des patients).42,45 L’hyperéosinophilie (nombre d’éosinophiles ≥ 1 500 par microlitre) est observée chez 4 à 25 % des patients ; elle persiste après 6 mois chez 14 % de ces patients. Bien que l’hyperéosinophilie induite par le dupilumab soit le plus souvent asymptomatique, de rares cas de granulomatose éosinophile avec polyangéite ont été rapportés.46
Le dupilumab est efficace et approuvé par la FDA pour le traitement de la dermatite atopique et de la rhinosinusite chronique avec polypose nasale, toutes deux provoquées par une inflammation de type 2.47,48. Par conséquent, le dupilumab est un traitement approprié pour les patients présentant l’une de ces affections. et un asthme sévère.
| Anticorps anti-cytokines épithéliales |
Les cytokines épithéliales TSLP (lymphopoïétine stromale thymique), l’interleukine-25 et l’interleukine-33 sont libérées par les cellules épithéliales des voies respiratoires en réponse aux allergènes, aux polluants atmosphériques et aux virus, augmentant ainsi l’inflammation en aval.49
Il a été émis l’hypothèse qu’en intervenant en amont dans la cascade inflammatoire, des agents biologiques ciblant les cytokines épithéliales, par rapport aux anticorps spécifiques des cytokines de type 2, pourraient améliorer les résultats de l’asthme chez une population de patients plus large. .49.50
Des ECR ont récemment démontré l’efficacité d’un anticorps monoclonal humain anti-TSLP (tezepelumab), d’un anticorps monoclonal humain anti-interleukine-33 (itepekimab) et d’un anticorps monoclonal humain qui inhibe le récepteur de l’interleukine-33 (également connu sous le nom de suppresseur de tumorigénicité 2). [ST2]) (astégolimab) chez les patients souffrant d’asthme sévère.51-53
Dans un ECR de phase 3 portant sur des adolescents et des adultes souffrant d’asthme sévère non contrôlé, un traitement d’appoint avec l’anticorps monoclonal humain anti-TSLP tezepelumab , à la dose de 210 mg administré par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, a réduit de manière significative le taux annualisé d’exacerbations de l’asthme de 56 % , et chez les patients présentant un taux d’éosinophiles sanguins inférieur à 300 par microlitre au départ, le taux a été réduit de 41 %.51
Par rapport au placebo, le tezepelumab a réduit les exacerbations chez les patients souffrant d’asthme élevé de type 2 et chez les patients souffrant d’asthme faible de type 2 et a également amélioré la fonction pulmonaire, le contrôle de l’asthme et la qualité de vie liée à la santé. Le tezepelumab a rapidement réduit les taux sanguins d’éosinophiles et de FENO, a progressivement réduit les taux sériques totaux d’IgE et atténué l’hyperréactivité des voies respiratoires au mannitol.54,55
Les résultats en matière d’innocuité étaient similaires pour le traitement actif et le placebo.51 Dans une étude de bronchoscopie mécanique, le tezepelumab a réduit de manière significative le nombre d’éosinophiles, mais pas le nombre de neutrophiles, de mastocytes ou de lymphocytes T, dans la sous-muqueuse des voies respiratoires. 55
L’itépekimab , à la dose de 300 mg administrée par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines, a évité la perte du contrôle de l’asthme et amélioré la fonction pulmonaire, par rapport au placebo, dans une étude de phase 2 impliquant des patients souffrant d’asthme modéré à sévère et réduisant leur traitement d’entretien par glucocorticoïdes inhalés. ainsi que des bêta-agonistes à action prolongée.52
L’association de l’itepékimab et du dupilumab n’a apporté aucun bénéfice au-delà des traitements individuels. L’astegolimab (70 mg ou 490 mg, mais pas 210 mg, administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines) a réduit les exacerbations, par rapport au placebo, dans un ECR de phase 2b impliquant des patients asthmatiques, y compris ceux présentant de faibles niveaux d’asthme. nombre d’éosinophiles.53
L’astégolimab n’a pas amélioré la fonction pulmonaire. Des ECR de confirmation de phase 3 sur les anticorps contre l’interleukine-33 et le ST2 chez les patients souffrant d’asthme sévère, en particulier de type 2-faible, sont nécessaires.
| Thérapies biologiques comme agents d’épargne orale des glucocorticoïdes |
Les glucocorticoïdes systémiques sont couramment utilisés pour le traitement de l’asthme sévère, sous forme de traitements à court terme ou de régimes oraux quotidiens à long terme, mais sont associés à des effets indésirables aigus et chroniques.56
Le fardeau des troubles associés aux glucocorticoïdes oraux augmente avec l’accumulation de dose et augmente le fardeau de l’asthme sévère.
En outre, bien que l’asthme ne soit pas associé à une gravité accrue de la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19),57 l’utilisation de glucocorticoïdes oraux pour traiter l’asthme sévère non contrôlé a été associée à une augmentation de la mortalité liée au Covid. 19h58
Dans les essais cliniques, plusieurs anticorps anticytokines ont permis de réduire progressivement les glucocorticoïdes oraux avec l’utilisation de programmes prédéfinis tandis que le contrôle de l’asthme était maintenu chez les adultes souffrant d’asthme sévère dépendant des glucocorticoïdes.
Le mépolizumab (100 mg administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines) a réduit la dose de glucocorticoïdes d’une médiane de 50 % par rapport au placebo, tout en réduisant le taux d’exacerbation annualisé de 32 % et en améliorant le contrôle de l’asthme,59 résultats étayés par des études observationnelles réelles.60
Le mépolizumab a été approuvé par la FDA à une dose plus élevée (300 mg administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines) pour le traitement de la granulomatose éosinophile avec polyangéite chez les patients souffrant d’asthme non contrôlé.61
Le benralizumab (30 mg administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 à 8 semaines) a réduit de manière significative la dose orale moyenne de glucocorticoïdes entre l’inclusion et 28 semaines par rapport au placebo (réduction de 75 % contre réduction de 25 %). 62 Le taux annuel d’exacerbation a également été réduit, bien qu’il n’y ait eu aucun effet durable sur le VEMS. L’ajout d’un traitement par dupilumab (300 mg administrés par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines) a réduit la dose orale de glucocorticoïdes de 70 %, contre 42 % avec le placebo, tout en réduisant les exacerbations graves et en améliorant la fonction pulmonaire.63 Malgré l’ampleur de l’effet d’épargne des glucocorticoïdes du traitement par dupilumab était plus élevé chez les patients présentant un taux d’éosinophiles sanguins plus élevé au départ, le dupilumab a apporté des bénéfices même dans le sous-groupe à faible taux d’éosinophiles.
En revanche, ni le reslizumab sous-cutané à dose fixe (110 mg toutes les 4 semaines) ni le tezepelumab sous-cutané à dose fixe (210 mg toutes les 4 semaines) n’ont réduit la dose quotidienne de glucocorticoïde oral chez les patients glucocorticoïdes dépendants souffrant d’asthme sévère.64,65 Bien que le sous-groupe Les analyses suggèrent que les patients souffrant d’asthme sévère dépendant des glucocorticoïdes oraux ont un meilleur contrôle de l’asthme lorsqu’ils reçoivent de l’omalizumab. Une évaluation prospective est nécessaire pour déterminer si l’omalizumab a des effets d’épargne des glucocorticoïdes.
| Agents biologiques chez les enfants et adolescents souffrant d’asthme sévère |
L’omalizumab, un anticorps monoclonal anti-IgE, a été largement étudié dans l’asthme pédiatrique modéré à sévère. Une méta-analyse de trois ECR portant sur 1 380 enfants souffrant d’asthme allergique a montré que l’omalizumab réduisait les exacerbations et les hospitalisations, était associé à une plus grande réduction des glucocorticoïdes inhalés par rapport au placebo et présentait un profil d’événements indésirables acceptable. 66
Certains essais de phase 3 sur les anticorps anti-cytokines de type 2 ont inclus des adolescents (≥ 12 ans). Une méta-analyse post-hoc portant sur 34 adolescents souffrant d’asthme éosinophile sévère inclus dans des essais randomisés a suggéré des effets similaires dans ce groupe et dans la population générale étudiée, mais le petit échantillon n’a pas permis de tirer des conclusions.
Le profil d’innocuité chez les adolescents semblait similaire à celui des adultes, même si, comme indiqué, le nombre de patients pouvant être évalués était faible.67 Une étude observationnelle ouverte récente a confirmé l’innocuité du mépolizumab chez les enfants (6 à 11 ans d’âge). âge) souffrant d’asthme sévère et ont montré une réduction des exacerbations par rapport aux valeurs initiales.68 Étant donné que le phénotype éosinophile élevé de type 2 est souvent observé chez les enfants souffrant d’asthme sévère et d’exacerbations récurrentes,69 il semble probable que les anticorps anti-cytokines de type 2 sera efficace chez les enfants souffrant d’asthme sévère et sujets aux exacerbations.70
Dans un ECR portant sur 408 enfants (âgés de 6 à 11 ans) souffrant d’asthme modéré à sévère non contrôlé, le dupilumab a réduit de manière significative les exacerbations de l’asthme et amélioré la fonction pulmonaire et la qualité de vie liée à l’asthme, avec des effets plus prononcés dans la population. d’enfants souffrant d’asthme de type 2 élevé et d’un taux d’éosinophiles sanguins de base de 150 par microlitre ou plus ou de valeurs FENO de 20 ppb ou plus.71
Le profil de sécurité était acceptable. Dans des analyses antérieures des prédicteurs de réponse au benralizumab ou au reslizumab, l’âge plus avancé (≥ 18 ans vs < 18 ans) et l’apparition plus tardive de l’asthme à éosinophiles (apparition à l’âge adulte ou enfance) sont associés à une plus grande efficacité. 34,38 Ces observations soulignent la nécessité de réaliser des ECR impliquant des enfants bien caractérisés souffrant d’asthme sévère et comprenant un suivi à long terme pour l’évaluation de la sécurité.
| Choix de la thérapie biologique initiale |
Comme aucune donnée comparative d’ECR n’est disponible comparant l’efficacité, l’efficacité réelle et l’innocuité à long terme des anticorps monoclonaux chez les patients souffrant d’asthme sévère, il manque des preuves de haut niveau pour guider la prise de décision clinique.
Avant de commencer un traitement biologique, le nombre d’exacerbations au cours de la dernière année, le statut par rapport à l’utilisation de glucocorticoïdes oraux, les biomarqueurs (nombre d’éosinophiles sanguins, FENO et IgE sériques totales et spécifiques à l’allergène), le VEMS doivent être enregistrés. , contrôle de l’asthme et qualité de vie.
Des critères sont pris en compte tels que la fréquence d’administration, la voie d’administration (sous-cutanée ou intraveineuse), si l’administration du médicament nécessite une surveillance par le personnel de santé, l’âge d’apparition de l’asthme, les biomarqueurs, les affections coexistantes (par exemple, dermatite atopique et polypose nasale). ). ), la couverture d’assurance, le coût et la préférence du patient dans le choix d’un traitement disponible.35
Les biomarqueurs et les affections coexistantes doivent être intégrés au phénotypage clinique dans la prise de décision concernant le choix du traitement biologique initial.
| Suivi des thérapies biologiques |
La gestion doit être individualisée selon le cycle « évaluer, ajuster et revoir la réponse ».1
Une période de traitement de 4 à 6 mois est nécessaire pour évaluer l’efficacité d’un agent biologique ; Des problèmes de sécurité peuvent survenir au début de cet intervalle (par exemple, élévations des éosinophiles avec le dupilumab ou réactions au site d’injection avec tous les traitements).
Bien qu’il n’existe actuellement aucun critère bien défini pour une bonne réponse à un agent biologique, une réduction du nombre d’exacerbations et une amélioration des symptômes de l’asthme et de la qualité de vie sont des résultats clés, qui devront être définis ultérieurement. a priori par le médecin et le patient ensemble.
Chez les patients souffrant d’asthme sévère dépendant des glucocorticoïdes oraux, le pourcentage de réduction de la dose de glucocorticoïdes avec le maintien du contrôle de l’asthme est une mesure de résultat critique.73 De plus, l’utilisation des services de santé, le degré d’amélioration de la fonction pulmonaire, l’effet sur les affections coexistantes, les effets secondaires et la satisfaction des patients doivent être pris en compte.
Si un patient présente une réponse inadéquate, avec des symptômes persistants ou des exacerbations, le manque d’observance du traitement de contrôle de fond ou du produit biologique lui-même doit être évalué. Bien que plusieurs agents biologiques soient disponibles sous forme de stylo auto-injecteur, une mauvaise observance potentielle avec le dosage à domicile doit être prise en compte et l’observance doit être améliorée avant de passer à un autre agent biologique.
Une prise en charge inadéquate des affections coexistantes (par exemple, obésité et rhinosinusite) et le développement d’anticorps antimédicaments neutralisants peuvent également être à l’origine de réponses sous-optimales à la thérapie biologique.
Enfin, le phénotype de l’asthme, y compris les biomarqueurs (nombre d’éosinophiles sanguins, FENO et taux sérique d’IgE), doit être réévalué avant de passer à un autre agent biologique. L’ajout d’un deuxième produit biologique n’est actuellement pas recommandé en raison des coûts supplémentaires et du manque de preuves de haute qualité à l’appui de cette approche.
| Perspectives d’avenir |
Pour l’asthme sévère de type 2 non contrôlé, des données sont nécessaires pour mieux éclairer le choix du traitement biologique.74 Il existe un besoin urgent de biomarqueurs qui prédisent avec précision la réponse thérapeutique (biomarqueurs prédictifs) et de marqueurs précoces de la réponse. à la thérapie (surveillance des biomarqueurs).
Les tests adaptatifs sur plateforme devraient faciliter l’évaluation rapide de nouvelles interventions dans des sous-groupes de patients souffrant d’asthme sévère définis par des biomarqueurs.75 De plus, des plateformes d’essais pragmatiques sont nécessaires pour mener des ECR face à face sur différents produits biologiques afin de déterminer leur efficacité comparative. chez les patients souffrant d’asthme sévère.76,77
Les réponses aux agents biologiques chez ces patients diffèrent, d’une excellente réponse à aucune réponse.33,34,77 Les thérapies biologiques étant coûteuses, l’utilisation ciblée de ces anticorps chez les patients les plus susceptibles d’en bénéficier est justifiée.
Plusieurs autres questions de recherche doivent être posées. Premièrement, quel est le risque d’immunogénicité des anticorps monoclonaux chez les patients souffrant d’asthme sévère ? Le développement d’anticorps anti-médicaments neutralisants pourrait affecter l’efficacité de l’agent.33 Une surveillance thérapeutique médicamenteuse devrait être explorée chez les patients présentant des réponses sous-optimales.37
Deuxièmement, pendant combien de temps les patients souffrant d’asthme sévère doivent-ils être traités avec ces agents biologiques ? Des études à long terme sont nécessaires pour étudier l’effet des agents sur l’évolution de la maladie, comme le changement de l’endotype sous-jacent de l’asthme, le fait que la cible du traitement biologique survienne après un événement déclencheur, ou peut-être même l’amélioration de la gravité ou de la rémission de l’asthme.78
Troisièmement, davantage de données sont nécessaires sur l’efficacité et l’innocuité des thérapies biologiques dans des populations particulières (par exemple, les enfants, les adolescents et les femmes enceintes79,80 ; populations dont l’ascendance génétique n’était pas bien représentée dans l’enregistrement des essais cliniques). ; et chez les patients âgés). L’asthme sévère affecte de manière disproportionnée les populations noires qui, ainsi que d’autres groupes plus touchés, ont été sous-représentées dans les études cliniques. 81,82 Des études futures sont nécessaires pour améliorer l’évaluation des mesures appropriées et équitables pour prendre en charge toutes les communautés touchées par l’asthme.83
Enfin, il n’existe actuellement aucun traitement biologique disponible pour l’asthme sévère de type 27, caractérisé par une inflammation neutrophile ou paucigranulocytaire des voies respiratoires et associé à l’âge avancé, à l’asthme adulte, à l’obésité, au syndrome métabolique, à l’hypertension et à une résistance accrue. au traitement par glucocorticoïdes.84 Bien que les caractéristiques physiopathologiques de l’asthme faible de type 2 doivent encore être clarifiées, plusieurs mécanismes moléculaires ont été impliqués, notamment l’interleukine-6, CXCL8 (ligand 8 de la chimiokine CXC), l’interleukine-17A, l’interleukine-23, interféron -γ, facteur de nécrose tumorale α, interleukine-33 et TSLP.85
Récemment, il a été démontré que l’anticorps anti-TSLP, le tezepelumab, réduisait les taux d’exacerbation chez les patients souffrant d’asthme sévère et incontrôlé, quels que soient les taux d’éosinophiles sanguins de base,51 tandis que l’anticorps monoclonal anti-interleukine-23, le risankizumab, n’apportait aucun bénéfice clinique chez les patients souffrant d’asthme sévère. .86
Conclusions
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La présente revue met en évidence le rôle essentiel d’établir un diagnostic adéquat du type d’asthme que présentent les patients, en différenciant l’asthme difficile à traiter de l’asthme sévère, en plus de déterminer le phénotype de l’asthme sévère.
Il est nécessaire d’intégrer les caractéristiques cliniques, les biomarqueurs et les conditions coexistantes pour choisir la thérapie biologique initiale appropriée, puis de surveiller la réponse thérapeutique et les effets indésirables pour décider de poursuivre ou de modifier l’agent administré.
Les critères d’une bonne réponse au traitement sont une réduction du nombre d’exacerbations et une amélioration des symptômes de l’asthme et de la qualité de vie des patients.
Davantage d’ECR seront nécessaires pour formuler des recommandations généralisables à différentes populations de patients asthmatiques.
