| Einführung |
Es gibt zunehmend Hinweise auf einen bidirektionalen Zusammenhang zwischen Demenz, insbesondere der Alzheimer-Demenz (AD), und Epilepsie, basierend auf Beobachtungen, die auf eine Überlappung neuronaler Degenerationsmuster im Hippocampus-Kreislauf hinweisen, die die fortschreitende Verschlechterung der Epilepsie erklären könnte. Kognition und Gedächtnis in beiden Zuständen.
Frühere Studien zeigen ein 2- bis 10-fach erhöhtes Risiko für Anfälle bei Patienten mit Demenz und ein erhöhtes Risiko für Demenz bei Patienten mit Epilepsie.
Die Rolle der Epileptogenese bleibt jedoch unklar. Angesichts der steigenden Lebenserwartung der Bevölkerung ist das Verständnis des epidemiologischen Zusammenhangs zwischen diesen beiden häufigen Erkrankungen von großer Bedeutung für die öffentliche Gesundheit.
Die Autoren bewerteten die Inzidenz von Demenz und Epilepsie in der Framingham Heart Study (FHS), einer großen bevölkerungsbasierten Kohorte, um den Einfluss der einzelnen Erkrankungen auf das Risiko der Entwicklung der anderen zu bestimmen und mögliche modifizierende Faktoren zu bewerten. Das FHS bietet eine prospektive Demenzüberwachung an und führt eine strenge Überprüfung der verfügbaren Studien und Krankenakten durch, um Fälle von Epilepsie retrospektiv zu identifizieren.
| Methoden |
Bei der FHS handelt es sich um eine laufende Längsschnittstudie, die 1948 mit der Einschreibung von 5.209 Teilnehmern (Gen-1-Kohorte) begann, um prospektiv kardiovaskuläre Risikofaktoren zu untersuchen. Im Jahr 1971 wurden die Nachkommen der Kohorte und deren Ehepartner (n = 5124) in die Nachkommenkohorte (Gen 2) aufgenommen. Die Überwachung beider Kohorten basiert auf Kontrollen alle 2 bzw. 4 Jahre.
Das FHS verwaltet bei jeder Untersuchung Überwachungsformulare und hat Zugriff auf Krankenakten von ambulanten, Krankenhaus- und Notfallbesuchen. Um Epilepsiefälle zu identifizieren, wurden beide Kohorten anhand von (1) einer Überprüfung der Aufzeichnungen auf neurologische Erkrankungen, die im Rahmen der Schlaganfall- und Demenzstudie durchgeführt wurden, oder auf Vorgeschichte von Erkrankungen mit hohem Anfallsrisiko (Hirnverletzung, traumatische Hirnverletzung [TBI] und Hirntumoren) untersucht ), (2) Selbstbericht über Anfälle oder Synkopen auf dem Fragebogen jeder Kontrolle, (3) Codes der Internationalen Klassifikation von Krankheiten (ICD-9) im Zusammenhang mit Epilepsie, Myoklonus, Anfällen/Anfällen, Synkopen oder Bewusstlosigkeit und ( 4) Verwendung von Antiepileptika (AE).
Nach der Konsensprüfung wurden die Fälle als (1) definitiv, (2) wahrscheinlich oder (3) vermutet, dass Epilepsie vorliegt; (4) eindeutiger/wahrscheinlicher/vermuteter einzelner, nicht provozierter Anfall; (5) akuter symptomatischer Anfall; (6) keine Epilepsie oder Anfälle; oder (7) Fälle mit unzureichenden Daten, um eine Diagnose auf der Grundlage der Definition von Epilepsie der Internationalen Liga gegen Epilepsie zu stellen. Demenzfälle erfüllen die DSM-IV-Kriterien.
Das Screening auf Demenz begann bei Kontrolle 17 (1981–1984) und Kontrolle 5 (1991–1995) in Gen 1 bzw. Gen 2 und das Screening auf Epilepsie bei Kontrolle 21 (1988–1992) in Gen 1 und bei Kontrolle 5 in Gen 2. Ein Fall-Kontroll-Design wurde verwendet, um Fälle von Epilepsie nach der Diagnose einer Demenz zu untersuchen. Jeder Demenzfall wurde im Jahr der Diagnose (Matchjahr) mit 3 Kontrollpersonen aus derselben Kohorte (Gen 1 oder Gen 2) und vom gleichen Geschlecht abgeglichen, die in diesem Jahr keine Demenz hatten und innerhalb von 2 Jahren nach der Diagnose alt waren Alter des entsprechenden Falles.
Die Epilepsie-Nachbeobachtung dauerte bis 2016, wobei Fälle bis zum Jahr der Diagnose und Kontrollen bis zum letzten Jahr ohne bekannte Epilepsie verfolgt wurden. Jeder Epilepsiefall wurde im Jahr der Diagnose (Matchjahr) mit 3 Kontrollpersonen aus derselben Kohorte (Gen 1 oder Gen 2) und vom gleichen Geschlecht verglichen, die in diesem Jahr keine Epilepsie hatten und innerhalb von 2 Jahren nach der Diagnose alt waren Alter des Falles.
Demenzfälle wurden bis zum Jahr der Diagnose und Kontrollen bis zum Alter von mindestens 65 Jahren und bis zum letzten bekannten demenzfreien Jahr beobachtet. Epilepsiefälle wurden mit Nicht-Epilepsie-Kontrollen hinsichtlich der Häufigkeit von Demenz und Demenzfälle mit Nicht-Demenz-Kontrollen hinsichtlich der Häufigkeit von Epilepsie verglichen. Die Modelle wurden hinsichtlich Bildung und Vorhandensein des APOE e4 (APOE4)-Allels angepasst und die Effektmodifikation nach Alter, Geschlecht, APOE4 und Bildungsniveau wurde untersucht.
| Ergebnisse |
Insgesamt 4906 Teilnehmer wurden bis zum Alter von mindestens 65 Jahren beobachtet und hatten Informationen zu Epilepsie und Demenz. Es gab 888 Fälle von Demenz (815 mit Screening auf Epilepsie) und 90 Fälle von Epilepsie (43 mit Screening auf Demenz ab dem 65. Lebensjahr).
Unter den 815 Patienten mit Demenz und Follow-up wegen Epilepsie gab es 3 Kontrollpersonen, die nach Kohorte, Geschlecht und Alter für jeden der 660 Demenzfälle (78 % mit AD, 10 % Demenz mit Lewy-Körpern [LCD], 5 % vaskuläre Demenz [VaD], 1 % frontotemporale Demenz [FTD] und 6 % andere) bei insgesamt 2.640 Teilnehmern.
Während der Nachuntersuchung traten 58 Fälle von Epilepsie auf, 19 (2,9 %) bei denen mit vorherrschender Demenz und 39 (2 %) bei den Kontrollpersonen ohne Demenz. Es wurden keine signifikanten Wechselwirkungen zwischen Demenz und Alter, Geschlecht, APOE4 oder Bildungsniveau hinsichtlich ihrer Auswirkung auf Epilepsie beobachtet. Der Ausschluss von Teilnehmern mit Demenz und Schlaganfall sowie deren Kontrollpersonen zeigte ein leicht erhöhtes Risiko für eine nachfolgende Epilepsie.
Die 43 Patienten mit Epilepsie und verfügbarer kognitiver Bewertung wurden nach Geschlecht, Alter und Kohorte drei epilepsiefreien Kontrollpersonen zugeordnet, was insgesamt 172 Teilnehmern ergab. Bei der Nachuntersuchung gab es 51 Fälle von Demenz (84 % mit AD-Typ), 18 (41,9 %) bei Patienten mit Epilepsie und 33 (25,6 %) bei den Kontrollpersonen. Es wurden keine signifikanten Wechselwirkungen zwischen Epilepsie und Alter, Geschlecht oder APOE4 in ihrer Wirkung auf Demenz beobachtet. Eine auf Fälle von Epilepsie unbekannter Ursache beschränkte Sensitivitätsanalyse ergab ähnliche Ergebnisse.
Es wurde eine signifikante Wechselwirkung zwischen vorherrschender Epilepsie und Bildung hinsichtlich ihrer Auswirkung auf Demenz festgestellt.
Fast die Hälfte der Teilnehmer (n = 80) hatte über die High School hinaus keine Ausbildung; Von diesen erkrankten 29 an Demenz, und Epilepsie erhöhte das Demenzrisiko im Vergleich zu Kontrollpersonen ohne Epilepsie nicht signifikant. Von den 90 Teilnehmern mit einem höheren Bildungsniveau entwickelten 22 Demenz, und Epilepsie war mit einem fast fünfmal höheren Risiko für die Entwicklung einer Demenz verbunden als Kontrollpersonen mit demselben Bildungsniveau.
In einer zusätzlichen Analyse zeigte der Zusammenhang zwischen Epilepsie und nachfolgender Demenz beim Ausschluss von vermuteter Epilepsie und einzelnen unprovozierten Anfällen eine identische Effektgröße, jedoch mit einem breiteren Konfidenzintervall. Das Gleiche galt für Teilnehmer mit vorherrschender Demenz, wenn Verdachtsfälle von Epilepsie/Anfällen ausgeschlossen wurden.
| Diskussion |
Diese Studie liefert starke Beweise dafür, dass Epilepsie und Demenz miteinander verbunden sind und dass Patienten ein doppelt so hohes Risiko haben, eine Erkrankung zu entwickeln, wenn gleichzeitig eine andere vorliegt.
Epileptische Anfälle treten häufiger bei Patienten mit Demenz auf, wobei das Risiko bei AD, aber auch bei DVaD, DLB, Demenz im Zusammenhang mit Down-Syndrom und FTD um das 2- bis 10-fache erhöht ist. Eine Verschlechterung der Demenz wird mit einem erhöhten Risiko für Anfälle in Verbindung gebracht, allerdings haben die Dauer und das Alter des Ausbruchs zu widersprüchlichen Daten geführt. Die Ergebnisse der Autoren belegen ein nahezu verdoppeltes Risiko, nach der Diagnose einer Demenz (hauptsächlich AD) an Epilepsie zu erkranken.
Der Anteil der Patienten mit AD, die mindestens einen unprovozierten Anfall hatten, schwankt in verschiedenen prospektiven und retrospektiven Krankenhausstudien zwischen 1,5 % und 64 %. Die in dieser Studie beobachteten niedrigeren Raten könnten auf Unterschiede in den Methoden zur Beurteilung von Epilepsie-/Anfallsfällen, im Studiendesign, in den Methoden zur Demenzüberwachung und in der rassischen Zusammensetzung der Studienpopulationen zurückzuführen sein. Bei den FHS-Teilnehmern handelt es sich größtenteils um Kaukasier, bei schwarzen Patienten wurde jedoch eine höhere Anfallsrate festgestellt.
Der Mechanismus, der die Epileptogenese bei Demenz antreibt, ist nicht genau definiert. Bei Mäusen ist eine übermäßige Ablagerung von β-Amyloidpeptid (Aβ) mit neuronalem Verlust und Übererregbarkeit des Hippocampus, beeinträchtigter synaptischer Plastizität und der Entstehung interiktaler epileptiformer Aktivität verbunden, die einem Gedächtnisverlust vorausgehen kann.
Beim Menschen wird die direkte Amyloid-Epileptogenität durch Beobachtungen eines sehr hohen Anfallsrisikos bei Patienten mit früh einsetzender AD als Folge autosomal-dominanter Mutationen im Amyloid-Vorläuferprotein (APP), Presenilin 1 (PSEN1) und in geringerem Maße Presenilin gestützt 2 (PSEN2).
Das APOE4-Allel wurde auch mit spät einsetzender Epilepsie, auch bei Menschen ohne Demenz, sowie mit posttraumatischer Epilepsie in Verbindung gebracht. Neben der modulierenden Wirkung des Tau-Proteins auf die Amyloid-Exzitotoxizität scheint eine direkte proepileptische Toxizität vorzuliegen, da Anfälle auch bei Tauopathien ohne Amyloidablagerung (FTD) beobachtet werden.
Obwohl das Risiko von Anfällen bei Demenz umfassend untersucht wurde, gibt es nur sehr wenige Studien, die über das Risiko von Demenz bei Patienten mit Epilepsie berichten. In einer niederländischen Studie wurde gezeigt, dass eine Vorgeschichte von Epilepsie ein mäßiges Risiko für die Entwicklung einer Demenz birgt. Dieses Ergebnis ähnelt dem in der vorliegenden Studie beobachteten zweifach erhöhten Risiko, allerdings wird erstmals über die Wechselwirkung mit dem Bildungsniveau berichtet. Unter besser gebildeten Teilnehmern war das Demenzrisiko bei Epilepsiekranken fast fünfmal höher als bei Kontrollpersonen mit demselben Bildungsniveau.
Die Rotterdam-Studie zeigte, dass die Prävalenz von AD bei weniger gebildeten Teilnehmern trotz Anpassung an Herz-Kreislauf-Erkrankungen höher war, und es wurde argumentiert, dass frühe Demenz bei gut gebildeten Menschen möglicherweise übersehen wird.
Eine aktuelle Studie von Horvath et al. zeigten, dass eine höhere Bildung mit einem höheren Risiko für komorbide Anfälle verbunden war, ein Befund, der bei Menschen mit höherem Bildungsniveau möglicherweise mit einer fortgeschritteneren Erkrankung zum Zeitpunkt der Demenzdiagnose verbunden ist. Eine mögliche Erklärung ist, dass gebildetere Patienten einen hohen Grad an AD oder einer neurodegenerativen Pathologie aufweisen, bevor sie offensichtliche kognitive Symptome zeigen, die eher zu Anfällen als zu klinischer Demenz führen. Neue Studien werden erforderlich sein, um den Dosiseffekt der Aufklärung auf das Demenzrisiko bei Patienten mit Epilepsie zu untersuchen.
Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass Epilepsie bei bestimmten Personen im Frühstadium der Demenz gleichzeitig auftreten und deren Verlauf beschleunigen kann.
In einer retrospektiven Studie, in der die Prävalenz von kryptogenen Anfällen im Erwachsenenalter vor der klinischen Manifestation der AD untersucht wurde, wurde festgestellt, dass die Anfälle etwa 4,6 Jahre vor dem Einsetzen der kognitiven Symptome begannen und der kognitive Rückgang 3 bis 6 Jahre früher erfolgte als bei Patienten mit AD ohne Anfälle . Es gibt auch Hinweise darauf, dass diese schädliche Wirkung durch bestimmte unerwünschte Ereignisse wie Levetiracetam teilweise umgekehrt werden kann, was bei Patienten mit AD und Krampfanfällen trotz ähnlicher Anfallskontrolle mit einer besseren kognitiven Leistung im Vergleich zu Lamotrigin und Phenobarbital verbunden war.
Diese Studie ist eine der wenigen großen, prospektiven, bevölkerungsbasierten Studien, die einen bidirektionalen Zusammenhang zwischen Demenz und Epilepsie nachweist. Zur Definition von Fällen neu aufgetretener Epilepsie wurde eine strenge Methode angewendet, bei der akute symptomatische Anfälle, von denen angenommen wird, dass sie auf akute Stoffwechselstörungen zurückzuführen sind, sowie andere Anfallsnachahmer ausgeschlossen wurden. Die Sensitivitätsanalyse nach Ausschluss von Verdachtsfällen zeigte in beiden Assoziationsrichtungen ein mit dem Primärmodell identisches Risiko.
Bei der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Epilepsie und Demenz ist das Vorliegen eines Schlaganfalls, der einen Risikofaktor für beide Erkrankungen darstellt, ein möglicher Störfaktor. In dieser Studie kam es trotz der höheren Anzahl von Schlaganfällen zwischen Teilnehmern mit Demenz und ihren Kontrollpersonen nur bei drei zu einer nachfolgenden Epilepsie. Daher konnten keine weiteren Mediationsanalysen abgeschlossen werden, aber Sensitivitätsanalysen unter Ausschluss von Demenz- und Schlaganfallpatienten zeigten ähnliche Ergebnisse. Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass mögliche Wirkungen von Antiepileptika bei der Demenzdiagnose nicht berücksichtigt wurden. Frühere Studien zeigten einen Zusammenhang zwischen E-Zigaretten-Konsum und Demenz, jedoch ohne nachgewiesenen Kausalzusammenhang.
Zu den möglichen Störfaktoren gehört die zugrunde liegende Indikation zur E-Zigaretten-Anwendung, die ausschlaggebend für die Entstehung einer Demenz sein kann, oder die Tatsache, dass einige dieser Indikationen tatsächlich Symptome einer frühen Demenz widerspiegeln. Die Anfallshäufigkeit, die mit schlechteren kognitiven Ergebnissen verbunden ist, wurde bei Epilepsiefällen nicht erfasst und konnte daher nicht beurteilt werden, ob es einen Einfluss der Anfallslast auf den positiven Zusammenhang zwischen Epilepsie und späterer Demenz gibt. Schließlich konzentriert sich das FHS auf eine hauptsächlich kaukasische Bevölkerung, was die Anwendbarkeit dieser Ergebnisse auf andere Bevölkerungsgruppen einschränkt.
Das Verständnis der Epidemiologie von Epilepsie und Demenz kann dazu beitragen, die Gesundheitspolitik zu gestalten und die Krankheitslast zu verringern. Weitere Studien sind erforderlich, um zu definieren, ob zwischen diesen beiden Entitäten ein bidirektionaler Kausalzusammenhang besteht oder ob gemeinsame zugrunde liegende pathophysiologische Mechanismen beides verursachen.
