Esistono prove emergenti di un’associazione bidirezionale tra demenza, in particolare demenza di Alzheimer (AD), ed epilessia sulla base di osservazioni che supportano una sovrapposizione nei modelli di degenerazione neuronale nel circuito dell’ippocampo che può spiegare il progressivo peggioramento dell’epilessia. cognizione e memoria in entrambe le condizioni.
Studi precedenti mostrano un rischio di convulsioni aumentato da 2 a 10 volte nei pazienti con demenza e un aumento del rischio di demenza nei pazienti con epilessia.
Tuttavia, il ruolo dell’epilettogenesi rimane poco chiaro. Considerata la crescente aspettativa di vita della popolazione, comprendere il legame epidemiologico tra queste due condizioni comuni è di grande importanza per la salute pubblica.
Gli autori hanno valutato l’incidenza della demenza e dell’epilessia nel Framingham Heart Study (FHS), un’ampia coorte basata sulla popolazione, per determinare l’influenza di ciascuna condizione sul rischio di sviluppare l’altra e per valutare potenziali fattori modificanti. L’FHS fornisce sorveglianza prospettica sulla demenza e conduce una revisione rigorosa degli studi disponibili e delle cartelle cliniche per identificare retrospettivamente i casi di epilessia.
| Metodi |
L’FHS è uno studio longitudinale in corso iniziato nel 1948 con l’arruolamento di 5.209 partecipanti (coorte di prima generazione) per indagare in modo prospettico i fattori di rischio cardiovascolare. Nel 1971, i figli della coorte e i loro coniugi (n = 5124) furono arruolati nella coorte dei figli (Gen 2). La sorveglianza di entrambe le coorti si basa su controlli rispettivamente ogni 2 e 4 anni.
L’FHS amministra i moduli di sorveglianza ad ogni controllo e ha accesso alle cartelle cliniche delle visite ambulatoriali, ospedaliere e di emergenza. Per identificare i casi di epilessia, entrambe le coorti sono state sottoposte a screening utilizzando (1) la revisione dei dati per qualsiasi condizione neurologica eseguita come parte dello studio Stroke and Dementia Study o storia di condizioni con un alto rischio di convulsioni (lesione cerebrale traumatica [TBI] e tumori cerebrali ), (2) auto-segnalazione di convulsioni o sincope sul questionario di ciascun controllo, (3) codici della Classificazione Internazionale delle Malattie (ICD-9) associati a epilessia, mioclono, convulsioni/convulsioni, sincope o perdita di coscienza e ( 4) uso di antiepilettici (AE).
Dopo la revisione consensuale, i casi sono stati giudicati come (1) epilessia certa, (2) probabile o (3) sospetta; (4) crisi singola non provocata certa/probabile/sospetta; (5) crisi epilettica sintomatica acuta; (6) nessuna epilessia o convulsioni; o (7) casi con dati insufficienti per raggiungere una diagnosi basata sulla definizione di epilessia della International League Against Epilepsy. I casi di demenza soddisfano i criteri del DSM-IV.
Lo screening per la demenza è iniziato al controllo 17 (1981-1984) e al controllo 5 (1991-1995) rispettivamente nella Gen 1 e nella Gen 2, e lo screening per l’epilessia nel controllo 21 (1988-1992) nella Gen 1 e nel controllo 5 nella Gen 2. È stato utilizzato un disegno caso-controllo per indagare i casi di epilessia dopo la diagnosi di demenza. Ciascun caso di demenza è stato abbinato nell’anno della diagnosi (match year) con 3 controlli della stessa coorte (Gen 1 o Gen 2) e dello stesso sesso, che non avevano demenza in quell’anno e avevano un’età entro i 2 anni successivi alla diagnosi. età del caso corrispondente.
Il follow-up dell’epilessia è stato fino al 2016, con casi seguiti fino all’anno della diagnosi e controlli seguiti fino all’ultimo anno senza epilessia nota. Ciascun caso di epilessia è stato confrontato nell’anno della diagnosi (anno della corrispondenza) con 3 controlli della stessa coorte (Gen 1 o Gen 2) e dello stesso sesso, che non avevano avuto epilessia in quell’anno e avevano un’età entro 2 anni dalla diagnosi. età del caso.
I casi di demenza sono stati seguiti fino all’anno della diagnosi, e i controlli almeno fino all’età di 65 anni e fino all’ultimo anno libero da demenza noto. I casi di epilessia sono stati confrontati con controlli non epilettici rispetto alla demenza incidente e casi di demenza con controlli non dementi rispetto all’epilessia incidente. I modelli sono stati adattati per l’istruzione e la presenza dell’allele APOE e4 (APOE4) ed è stata studiata la modifica dell’effetto in base all’età, al sesso, all’APOE4 e al livello di istruzione.
| Risultati |
Un totale di 4.906 partecipanti sono stati seguiti fino ad almeno 65 anni e avevano informazioni su epilessia e demenza. Si sono verificati 888 casi di demenza (815 con screening per epilessia) e 90 casi di epilessia (43 con screening per demenza oltre i 65 anni).
Tra gli 815 pazienti con demenza e follow-up per epilessia, c’erano 3 controlli abbinati per coorte, sesso ed età per ciascuno dei 660 casi di demenza (78% con AD, 10% demenza a corpi di Lewy [LCD], 5% demenza vascolare [VaD], 1% demenza fronto-temporale [FTD] e 6% altri) per un totale di 2.640 partecipanti.
Ci sono stati 58 casi di epilessia durante il follow-up, 19 (2,9%) in quelli con demenza prevalente e 39 (2%) tra i controlli senza demenza. Non sono state osservate interazioni significative tra demenza ed età, sesso, APOE4 o livello di istruzione nel loro effetto sull’epilessia. L’esclusione dei partecipanti con demenza e ictus e dei loro controlli ha mostrato un rischio leggermente aumentato di successiva epilessia.
I 43 pazienti con epilessia e valutazione cognitiva disponibile sono stati abbinati a 3 controlli liberi da epilessia per sesso, età e coorte, per un totale di 172 partecipanti. Ci sono stati 51 casi incidenti di demenza al follow-up (84% con tipo AD), 18 (41,9%) tra i pazienti con epilessia e 33 (25,6%) tra i controlli. Non sono state osservate interazioni significative tra epilessia ed età, sesso o APOE4 nel loro effetto sulla demenza. L’analisi di sensibilità limitata ai casi di epilessia di causa sconosciuta ha prodotto risultati simili.
È stata riscontrata un’interazione significativa tra l’epilessia prevalente e l’educazione nei suoi effetti sulla demenza.
Quasi la metà dei partecipanti (n = 80) non aveva alcun titolo di studio oltre la scuola superiore; di questi, 29 hanno sviluppato demenza e l’epilessia non ha aumentato significativamente il rischio di demenza rispetto ai controlli senza epilessia. Tra i 90 partecipanti con un livello di istruzione più elevato, 22 hanno sviluppato demenza e l’epilessia era associata a un rischio quasi 5 volte maggiore di sviluppare demenza rispetto ai controlli con lo stesso livello di istruzione.
In un’analisi aggiuntiva, escludendo la sospetta epilessia e le singole crisi non provocate, l’associazione tra epilessia e successiva demenza ha mostrato una dimensione dell’effetto identica, ma con un intervallo di confidenza più ampio. Lo stesso valeva tra i partecipanti con demenza prevalente quando venivano esclusi casi sospetti di epilessia/convulsioni.
| Discussione |
Questo studio fornisce prove evidenti del fatto che l’epilessia e la demenza sono correlate e che i pazienti hanno il doppio del rischio di sviluppare una condizione in presenza dell’altra.
Le crisi epilettiche sono più comuni nei pazienti affetti da demenza, con un rischio aumentato da 2 a 10 volte nell’AD, ma anche nel DVaD, nella DLB, nella demenza associata alla sindrome di Down e nella FTD. Il peggioramento della demenza è stato collegato a un aumento del rischio di convulsioni, ma la durata e l’età di insorgenza hanno prodotto dati contrastanti. I risultati degli autori supportano un rischio quasi raddoppiato di sviluppare epilessia dopo la diagnosi di demenza (principalmente AD).
La percentuale di pazienti con AD che hanno avuto almeno una crisi epilettica non provocata varia tra l’1,5% e il 64% in diversi studi ospedalieri prospettici e retrospettivi. I tassi più bassi osservati in questo studio possono riflettere differenze nei metodi di valutazione dei casi di epilessia/convulsioni, nel disegno dello studio, nei metodi di sorveglianza della demenza e nella composizione razziale delle popolazioni dello studio. I partecipanti all’FHS sono per lo più caucasici, ma è stato riscontrato un tasso più elevato di convulsioni tra i pazienti neri.
Il meccanismo che guida l’epilettogenesi nella demenza non è ben definito. Nei topi, l’eccessiva deposizione del peptide β-amiloide (Aβ) è associata a perdita neuronale e ipereccitabilità dell’ippocampo, ridotta plasticità sinaptica e generazione di attività epilettiforme interictale che può precedere il declino della memoria.
Nell’uomo, l’epilettogenicità diretta dell’amiloide è supportata dall’osservazione di un rischio molto elevato di convulsioni in pazienti con AD a esordio precoce secondario a mutazioni autosomiche dominanti nella proteina precursore dell’amiloide (APP), presenilina 1 (PSEN1) e, in misura minore, presenilina 2 (PSEN2).
L’allele APOE4 è stato collegato anche all’epilessia a esordio tardivo, anche in persone senza demenza, così come all’epilessia post-traumatica. Oltre all’effetto modulante della proteina tau sull’eccitotossicità dell’amiloide, sembra esserci una tossicità proepilettica diretta, poiché le convulsioni sono osservate anche nelle tauopatie prive di deposizione di amiloide (FTD).
Sebbene il rischio di convulsioni nella demenza sia stato ampiamente studiato, pochissimi studi hanno riportato il rischio di demenza in pazienti con epilessia. In uno studio olandese, è stato dimostrato che una storia di epilessia comporta un rischio moderato di sviluppare demenza. Questo risultato è simile al rischio raddoppiato osservato nel presente studio, ma per la prima volta viene segnalata l’interazione con il livello di istruzione. Tra i partecipanti più istruiti, il rischio di demenza era quasi 5 volte più alto nei soggetti con epilessia rispetto ai controlli dello stesso livello di istruzione.
Lo studio di Rotterdam ha dimostrato che la prevalenza dell’AD era più alta tra i partecipanti meno istruiti, nonostante l’aggiustamento per le malattie cardiovascolari, e si è sostenuto che la demenza precoce potrebbe non essere riscontrata nelle persone con un alto livello di istruzione.
Un recente studio di Horvath et al. hanno dimostrato che l’istruzione superiore era associata a un rischio più elevato di crisi epilettiche in comorbilità, un risultato che potrebbe essere associato a una malattia più avanzata al momento della diagnosi di demenza tra le persone più istruite. Una possibile spiegazione è che i pazienti più istruiti presentano un alto grado di AD o patologia neurodegenerativa prima di mostrare evidenti sintomi cognitivi, che portano a convulsioni piuttosto che a demenza clinica. Saranno necessari nuovi studi per esaminare l’effetto dose dell’educazione sul rischio di demenza nei pazienti con epilessia.
Esistono prove sempre più evidenti che l’epilessia può coesistere in alcuni individui nelle prime fasi della demenza e accelerarne il processo.
In uno studio retrospettivo che ha esaminato la prevalenza delle crisi criptogeniche ad esordio in età adulta prima della manifestazione clinica dell’AD, è stato riscontrato che le crisi iniziano circa 4,6 anni prima della comparsa dei sintomi cognitivi e il declino cognitivo 3, 6 anni prima rispetto a quelli con AD senza crisi . Le prove suggeriscono anche che questo effetto dannoso può essere parzialmente invertito da alcuni eventi avversi, come il levetiracetam, che è stato associato a una migliore prestazione cognitiva nei pazienti con AD e convulsioni rispetto a lamotrigina e fenobarbital, nonostante un simile controllo delle crisi.
Questo studio è uno dei pochi studi ampi, prospettici, basati sulla popolazione a dimostrare un legame bidirezionale tra demenza ed epilessia. È stato utilizzato un metodo rigoroso per definire i casi di epilessia di nuova insorgenza escludendo le crisi sintomatiche acute, che si ritiene derivino da disordini metabolici acuti, così come da altri sintomi di crisi epilettiche. L’analisi di sensibilità dopo l’esclusione dei casi sospetti ha mostrato un rischio identico a quello osservato nel modello primario in entrambe le direzioni di associazione.
Quando si studia l’associazione tra epilessia e demenza, un possibile fattore di confusione è la presenza di ictus, che è un fattore di rischio per entrambe le condizioni. In questo studio, nonostante il maggior numero di ictus tra i partecipanti con demenza e i loro controlli, solo 3 hanno avuto successivamente epilessia. Pertanto, non è stato possibile completare ulteriori analisi di mediazione, ma le analisi di sensibilità che escludevano i pazienti con demenza e ictus hanno mostrato risultati simili. Un’altra limitazione è che non sono stati presi in considerazione i possibili effetti dei farmaci antiepilettici nella diagnosi di demenza. Studi precedenti hanno mostrato un’associazione tra uso di CE e demenza, ma senza un nesso causale dimostrato.
Possibili fattori confondenti includono l’indicazione di base per l’uso dell’EC, che può essere il determinante della demenza, o che alcune di queste indicazioni riflettono effettivamente i sintomi della demenza precoce. La frequenza delle crisi, che è associata a esiti cognitivi peggiori, non è stata raccolta nei casi di epilessia e pertanto non è stato possibile valutare se esiste un effetto del carico convulsivo sull’associazione positiva tra epilessia e successiva demenza. Infine, l’FHS si concentra su una popolazione prevalentemente caucasica, il che limita l’applicabilità di questi risultati ad altre popolazioni.
Comprendere l’epidemiologia dell’epilessia e della demenza può aiutare a definire le politiche sanitarie e a ridurre il peso della malattia. Sono necessari ulteriori studi per definire se esiste un’associazione causale bidirezionale tra queste 2 entità o se i meccanismi patofisiologici sottostanti condivisi causano entrambi.
