| Höhepunkte |
- Altersbezogene Diagnosen sind wichtige Überlegungen. Schließen Sie zunächst androgensekretierende Tumoren aus. - Hirsutismus ist das am häufigsten auftretende Symptom - Gesamttestosteron ist der beste Parameter für Hyperandrogenismus. Es sollte nicht bei Patienten untersucht werden, die irgendeine Form der hormonellen Empfängnisverhütung anwenden. - Nicht-tumorbedingter Hyperandrogenismus kann medizinisch behandelt werden und eine chirurgische Resektion ist bei Tumorätiologien kurativ. |
| Einführung |
Hyperandrogenismus ist jeder Zustand mit einer übermäßigen Produktion „männlicher“ Hormone, obwohl diese Hormone bei Frauen normalerweise in geringeren Mengen vorkommen. Das klinisch relevanteste Hormon bei Hyperandrogenismus ist Testosteron , das peripher in Dihydrotestosteron (DHT), seine biologisch aktive Form, umgewandelt wird.
Das häufigste Symptom von Hyperandrogenismus bei Frauen ist Hirsutismus und die häufigste Ursache ist das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS). Der Umgang mit Hyperandrogenismus bei Frauen unterscheidet sich je nach Lebensphase.
Dieser Artikel dient als prägnanter Überblick über Hyperandrogenismus bei Frauen in verschiedenen Phasen des Erwachsenenlebens.
| Androgenphysiologie _ |
Bei Frauen sind die beiden Androgenquellen während der Fortpflanzungsjahre die Nebennieren und die Eierstöcke.
33 % des zirkulierenden Testosterons werden von Thekazellen der Eierstöcke produziert. Das restliche Testosteron wird aus Androstendion (A4) gewonnen, das sowohl in den Eierstöcken als auch in den Nebennieren produziert wird. Testosteron wird dann durch 5-Alpha-Reduktase sowohl in der Granulosazelle des Eierstocks als auch in peripheren Geweben wie der Haut in DHT umgewandelt.
A4 und Dehydroepiandrosteron (DHEA) werden von den Eierstöcken und Nebennieren ausgeschüttet. Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S) wird nur in der Zona reticularis der Nebenniere produziert. DHEA wird in A4 umgewandelt. Die Androgenproduktion der Nebennieren steht unter der Kontrolle des adrenocorticotropen Hormons (ACTH), während die Androgenproduktion der Eierstöcke unter der Kontrolle des luteinisierenden Hormons (LH) steht.
DHEA, DHEA-S und A4 gelten als Präandrogene, da ihre Wirkung auf den Androgenrezeptor viel weniger stark ist als die von Testosteron. Bei Frauen können sie bei hyperandrogenen Symptomen und Anzeichen eine Rolle spielen, da der Testosteronspiegel insgesamt relativ niedrig ist.
Androgene haben direkte Auswirkungen auf die Fortpflanzung über den Androgenrezeptor und indirekte Auswirkungen über die Umwandlung in Östrogene. Der Androgenrezeptor ist in Zellen entlang der Hypothalamus-Hypophysen-Eierstock-Achse vorhanden. Daher können hohe Androgenspiegel die hypothalamische und hypophysäre Sekretion von GnRH, LH und follikelstimulierendem Hormon (FSH) direkt und durch Aromatisierung zu Östradiol unterdrücken.
| Genetik |
PCOS ist mit Abstand die häufigste Ursache für Hyperandrogenismus bei Frauen, daher stammen die meisten genetischen Daten zum weiblichen Hyperandrogenismus aus PCOS-Studien.
Es handelt sich um eine vererbte polygene Erkrankung mit mehreren Risikofaktoren, die zur Erkrankung beitragen. Der genaue zugrunde liegende Mechanismus, durch den es die Androgenkonzentrationen und -wirkungen beeinflusst, ist jedoch unklar.
| Klinikgeschichte |
Die drei wichtigsten Aspekte bei der Anamneseerhebung bei Frauen mit Hyperandrogenismus sind Alter, ethnische Herkunft und Dauer der Symptome. Abhängig von diesen Merkmalen ändern sich die wesentlichen Differenzialdiagnosen.
> Alter
Bei prämenopausalen Frauen ist die Wahrscheinlichkeit eines polyzystischen Ovarialsyndroms oder einer nichtklassischen angeborenen Nebennierenhyperplasie (NCCAH) höher. Die Hauptdiagnosen würden sich zu Ovarialhyperthekose und androgenproduzierenden Tumoren bei postmenopausalen Frauen ändern. Wenn die Frau schwanger ist, wäre wahrscheinlich ein Schwangerschaftshyperandrogenismus die Ursache.
> Ethnizität
Frauen mediterraner, nahöstlicher, südasiatischer und hispanischer Abstammung haben im Vergleich zu Ostasiaten und Kaukasiern nordeuropäischer Abstammung höhere Grenzwerte für Hirsutismus-Bewertungsskalen.
> Dauer der Symptome
Im Vergleich zu PCOS ist bei einem androgenproduzierenden Tumor das schnelle (über Monate hinweg einsetzende) vermehrte Haarwachstum besorgniserregend. Die häufigsten Symptome von Hyperandrogenismus bei Frauen sind die folgenden:
- Hirsutismus: definiert als das Wachstum männlicher Terminalhaare bei einer Frau. Sowohl der Ort des Haarwuchses, der die Frau stört, als auch die Art der Haarentwicklung beeinflussen den Behandlungsplan.
- Alopezie: Das typische Muster des Haarausfalls bei Frauen mit Hyperandrogenismus folgt einem männlichen Modell mit dünner werdendem Haarausfall/Scheitelkahlheit (männlicher Haarausfall oder MPHL). MPHL oder androgene Alopezie geht häufig mit erhöhten Spiegeln zirkulierender Androgene einher. Der weibliche Haarausfall (FPHL) tritt meist auf der zentralen Kopfhaut auf, wobei der vordere Haaransatz erhalten bleibt.
- Akne: Die Talgbildung wird bei Vorhandensein eines proandrogenen Milieus begünstigt.
- Oligomenorrhoe/Amenorrhoe: Die Dokumentation des Menarchealters, der Vorgeschichte des Menstruationszyklus und der Verwendung hormoneller Kontrazeptiva sind wichtige Aspekte, um die zugrunde liegende Ätiologie des Hyperandrogenismus weiter aufzuklären. Symptome und Anzeichen einer Virilisierung weisen eher auf einen Eierstock- oder Nebennierentumor hin. Zu diesen Anzeichen gehören eine Vertiefung der Stimme, Klitoromegalie und eine erhöhte Muskelmasse.
| Diagnostische Bewertung |
Der nützlichste Labortest ist die Gesamttestosteronkonzentration. Die Prüfmethode hat jedoch Einfluss auf die Präzision dieser Messung. Flüssigkeitschromatographie/Massenspektrometrie (LC-MS/MS) ist die zuverlässigste Methode zur Quantifizierung überschüssiger Androgene bei Frauen.
Die Messung des Gesamttestosterons mittels direktem Radioimmunoassay (RIA) ist die am weitesten verbreitete Methode. Freies Testosteron korreliert stark mit Hyperandrogenismus. Allerdings ist die Messung mit Ungenauigkeiten behaftet.
Es ist zu beachten, dass Labortests frühestens 3 Monate nach Beendigung der hormonellen Empfängnisverhütung jeglicher Art und in Abwesenheit von gestagenbeschichteten Spiralen durchgeführt werden sollten. Die Hormone unterdrücken endogene Androgene und machen Messungen für klinische Diagnosezwecke ungenau.
Niedrige Werte an Sexualhormon-bindendem Globulin (SHBG) können als Ersatzmarker für höhere Werte an freiem Testosteron verwendet werden.
> Bilder
Wenn die körperliche Untersuchung eine Virilisierung ergibt oder Labormessungen einen schweren biochemischen Androgenüberschuss zeigen (Gesamttestosteron laut LC/MS -150 ng/dl bei einer Frau vor der Menopause oder -64 ng/dl bei einer Frau nach der Menopause), sollte eine Bildgebung des Beckens durchgeführt werden. der nächste Schritt in der Bewertung sein.
Aufgrund der geringeren Kosten sollte die transvaginale Farbdoppler-Sonographie die erste Wahl der Bildgebung sein. Eierstocktumoren sind jedoch im Allgemeinen klein (Leydig-Zelltumoren <3 cm) und isoechoisch. Bei der transabdominalen Ultraschalluntersuchung sind sie leicht zu übersehen.
Wenn der Beckenultraschall negativ ausfällt, wäre eine MRT der nächstbeste Schritt. 18-Fluordesoxyglucose (18FDG)-PET ist im Allgemeinen ausgewählten Fällen vorbehalten.
Wenn die Bildgebung des Beckens negativ ist oder die Androgenwerte auf eine Nebennieren-Ätiologie hinweisen (DHEA-S > 700 µg/dl), wäre die Nebennieren-Computertomographie (CT) der nächste Schritt. Die Nebennieren-CT sollte mit und ohne Kontrastmittel durchgeführt werden, um Hounsfield-Einheiten sowie den absoluten und relativen Washout zu berechnen. Wenn eine CT kontraindiziert ist, kann eine MRT mit Messung der chemischen Verschiebung durchgeführt werden. In ausgewählten Fällen kann auch die 18FDG-PET/CT als Zweitlinientherapie in Betracht gezogen werden.
| Differentialdiagnosen |
Die wesentlichen Differenzialdiagnosen unterscheiden sich je nach Lebensphase der Frau.
Wir listen die 3 häufigsten Diagnosen bei prämenopausalen und postmenopausalen Frauen auf. Darüber hinaus wird kurz auf den Schwangerschaftshyperandrogenismus eingegangen.
> Prämenopausaler Hyperandrogenismus
- Polyzystisches Ovarialsyndrom: PCOS ist die häufigste endokrine Störung bei Frauen im gebärfähigen Alter und betrifft etwa 10 % der Bevölkerung. Für die Diagnose sind zwei der drei Rotterdam-Kriterien erforderlich: (1) Oligomenorrhoe/Amenorrhoe, (2) klinischer oder biochemischer Hyperandrogenismus und/oder (3) polyzystische Ovarien im Ultraschall, definiert als 20 oder mehr Antralfollikel und/oder oder Eierstockvolumen größer als 10 cm3.
- Idiopathischer Hirsutismus: Wenn bei der Untersuchung keine Auffälligkeiten festgestellt werden, d. h. erhöhtes Testosteron oder DHEA-S und normale Eierstöcke im Ultraschall bei einer Frau unter 40 Jahren, die keine hormonellen Verhütungsmittel einnimmt und keine Menstruationsstörungen vorliegen, der Vorgang wird durchgeführt. Diagnose idiopathischer Hirsutismus.
- Nicht-klassische angeborene Nebennierenhyperplasie: NCCAH ist auf einen 21-Hydroxylase (P450c21)-Mangel zurückzuführen, der zu einem Anstieg der für den Androgenweg verfügbaren 17-Hydroxyprogesteron-Vorstufe mit erhöhter Produktion von Androstendion und Testosteron führt. Anders als bei der klassischen Form kommt es bei NCCAH selten zu einem Cortisolmangel und daher ist kein Glukokortikoidersatz oder eine ACTH-Unterdrückung erforderlich, es sei denn, die Fruchtbarkeit ist erwünscht.
> Postmenopausaler Hyperandrogenismus
- Hyperthekose der Eierstöcke: Hierbei handelt es sich um eine histologische Diagnose, die beobachtet wird, wenn im gesamten Stroma der Eierstöcke Nester luteinisierter Thekazellen vorhanden sind. Postmenopausale Frauen weisen langsam fortschreitende Symptome eines Hyperandrogenismus auf. In schweren Fällen kann es zu einer Virilisierung kommen. In der Regel liegen typische Anzeichen einer Insulinresistenz vor (Acanthosis nigricans, Hautanhängsel, zentrales Übergewicht).
- Neoplasien der Eierstöcke und Nebennieren: Androgenproduzierende Tumoren kommen häufiger bei Frauen nach der Menopause vor. Die meisten Eierstockquellen sind gutartig, während Nebennierentumoren gutartig oder bösartig sein können. Bei Frauen treten schnell und fortschreitend Symptome eines Hyperandrogenismus auf, häufig mit einer Virilisierung. Eine chirurgische Resektion führt zu einer schnellen Beseitigung der Symptome.
- Iatrogener Hyperandrogenismus: Androgene, einschließlich DHEA, werden häufig zur Behandlung postmenopausaler Symptome verschrieben. Derzeit verfügbare Testosteronersatzstoffe wurden für männlichen Hypogonadismus entwickelt, können jedoch eine Ursache für Hyperandrogenismus bei Frauen sein, die dem topischen Testosteron ihres Partners ausgesetzt sind.
> Schwangerschaftshyperandrogenismus
Hyperandrogenismus in der Schwangerschaft ist äußerst selten. Während einer normalen Schwangerschaft steigen die Testosteron- und A4-Konzentrationen mit jedem Trimester schrittweise an und kehren nach der Entbindung wieder zu den Ausgangskonzentrationen zurück.
In seltenen Fällen führt ein Schwangerschaftsluteom, der physiologische Überrest des Gelbkörpers aus dem Menstruationszyklus der Empfängnis, zu erhöhten Testosteronspiegeln und führt zu Hyperandrogenismus.
| Behandlung |
Die Behandlung verfolgt zwei Ziele: (1) schwere Virilisierung erkennen und chirurgisch behandeln und (2) alle wahrgenommenen Symptome/Anzeichen von Hyperandrogenismus verringern.
Ovarial- und Nebennierentumoren sollten nach Möglichkeit einer vollständigen chirurgischen Resektion unterzogen werden. Die bilaterale Oophorektomie ist die Therapie der Wahl bei Ovarialhyperthekose. Wenn bei postmenopausalen Frauen kein Tumor festgestellt wird, sollte aufgrund der hohen Wahrscheinlichkeit eines ovariellen Ursprungs eine bilaterale Oophorektomie durchgeführt werden. Bei prämenopausalen Frauen sollte eine fruchtbarkeitserhaltende zytoreduktive Operation in Betracht gezogen werden.
Bei Nebennierentumoren können nicht-chirurgische Techniken eingesetzt werden, wenn eine Operation kontraindiziert oder nicht erwünscht ist. Radiofrequenzablation und CT-gesteuerte Kryoablation wurden bei funktionellen Nebennierenadenomen eingesetzt und erzielten im Vergleich zur chirurgischen Resektion ähnliche Ergebnisse.
> Medizinisches Management
Lebensstil: Bei adipösen Frauen mit PCOS führt Gewichtsverlust zu einem leichten Rückgang des Testosterons, gemessen am freien Androgenindex. Es hat nur begrenzte Auswirkungen auf die Verbesserung des Hyperandrogenismus und sollte nicht die einzige Behandlungsstrategie sein.
Orale Kontrazeptiva : Orale Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol (EE) enthalten, unterdrücken die LH-Produktion und erhöhen die SHBG-Konzentration, was zu einer verringerten Androgenproduktion der Eierstöcke bzw. einer verringerten Konzentration an freiem Testosteron führt.
Antiandrogene: Nach 6-monatiger Anwendung oraler Kontrazeptiva kann ein Antiandrogen hinzugefügt werden, um die Symptome des Hyperandrogenismus zu lindern.
Spironolacton: Es ist wirksam bei der Reduzierung der Hirsutismuswerte. Es ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da es die Wirkung von Androgenen blockiert.
Finasterid: senkt den lokalen DHT-Spiegel in den Haarfollikeln mit vergleichbaren Wirkungen wie andere Antiandrogene. Die Wirkung hängt von der Dosis ab.
Cyproteronacetat – ist ein kompetitiver Androgenrezeptor-Inhibitor und wird häufig außerhalb der Vereinigten Staaten verwendet. Es ist in Kombination mit EE in Form kombinierter oraler Kontrazeptiva erhältlich. Es besteht die Gefahr einer venösen Thromboembolie.
Lokale/topische Behandlung : Wenn eine medizinische Behandlung kontraindiziert ist oder die Symptome für die Frau nicht besorgniserregend genug sind, um eine systemische Therapie zu rechtfertigen, sollten lokale Behandlungsmöglichkeiten besprochen werden. Die direkte Haarentfernung kann durch Rasieren, Bleichen, chemische Cremes, Photoepilation oder Elektrolyse erfolgen.
Glukokortikoide: Bei der klassischen angeborenen 21-Hydroxylase-Nebennierenhyperplasie sind Glukokortikoide wirksam bei der Unterdrückung der ACTH-stimulierten adrenalen Androgenproduktion.
GnRH-Agonisten: Sie sind bei der Reduzierung von Hirsutismus ebenso wirksam wie orale Kontrazeptiva. Der Einsatz sollte seltenen Fällen von Virilisierung vorbehalten bleiben, die anderen Therapien nicht zugänglich sind.
Medikamente, die den Insulinspiegel senken oder die Insulinwirkung verbessern: waren bei der Behandlung von Hyperandrogenismus bei PCOS nicht wirksamer als Placebo. Daher sollte Metformin der Behandlung von Prädiabetes oder Typ-2-Diabetes bei Frauen mit PCOS vorbehalten bleiben, da es aufgrund ästhetischer Probleme oder zum Uterusschutz bei unregelmäßiger Menstruation nicht so wirksam ist wie andere Medikamente.
