| Punti salienti |
- Le diagnosi basate sull’età sono considerazioni importanti. Innanzitutto escludere i tumori secernenti androgeni. - L’irsutismo è il sintomo di presentazione più comune - Il testosterone totale è il miglior parametro per l’iperandrogenismo. Non deve essere valutato in pazienti che utilizzano qualsiasi forma di contraccezione ormonale. - L’iperandrogenismo non tumorale può essere trattato con la terapia medica e la resezione chirurgica è curativa nelle eziologie tumorali. |
L’iperandrogenismo è qualsiasi stato caratterizzato da un’eccessiva produzione di ormoni "maschili", sebbene questi ormoni si trovino normalmente nelle donne a livelli più bassi. L’ormone clinicamente più rilevante nell’iperandrogenismo è il testosterone , che viene convertito perifericamente in diidrotestosterone (DHT), la sua forma biologicamente attiva.
Il sintomo più comune dell’iperandrogenismo nelle donne è l’irsutismo e la causa più comune è la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS). L’approccio all’iperandrogenismo nelle donne differisce a seconda della fase della vita.
Questo articolo servirà come una rassegna concisa dell’iperandrogenismo nelle donne in vari periodi della vita adulta.
| Fisiologia degli androgeni |
Nelle donne, le due fonti di androgeni durante gli anni riproduttivi sono le ghiandole surrenali e le ovaie.
Il 33% del testosterone circolante è prodotto dalle cellule della teca delle ovaie. Il testosterone rimanente deriva dall’androstenedione (A4), prodotto sia nelle ovaie che nelle ghiandole surrenali. Il testosterone viene poi convertito dalla 5-alfa reduttasi in DHT sia nella cellula della granulosa dell’ovaio che nei tessuti periferici come la pelle.
A4 e deidroepiandrosterone (DHEA) sono secreti dalle ovaie e dalle ghiandole surrenali. Il deidroepiandrosterone solfato (DHEA-S) è prodotto solo nella zona reticolare della ghiandola surrenale. Il DHEA viene convertito in A4. La produzione di androgeni surrenalici è sotto il controllo dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH), mentre la produzione di androgeni ovarici è sotto il controllo dell’ormone luteinizzante (LH).
DHEA, DHEA-S e A4 sono considerati pre-androgeni poiché la loro azione sul recettore degli androgeni è molto meno potente del testosterone. Nelle donne, possono svolgere un ruolo nei sintomi e nei segni iperandrogeni perché i livelli complessivi di testosterone sono relativamente bassi.
Gli androgeni hanno effetti diretti sulla riproduzione attraverso il recettore degli androgeni ed effetti indiretti attraverso la conversione in estrogeni. Il recettore degli androgeni è presente nelle cellule lungo l’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. Pertanto, livelli elevati di androgeni possono sopprimere la secrezione ipotalamica e ipofisaria di GnRH, LH e dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) direttamente e attraverso l’aromatizzazione in estradiolo.
| Genetica |
La PCOS è di gran lunga la causa più comune di iperandrogenismo nelle donne, quindi la maggior parte dei dati genetici sull’iperandrogenismo femminile provengono da studi sulla PCOS.
È una malattia poligenica ereditaria con molteplici fattori di rischio che contribuiscono alla malattia. Tuttavia, l’esatto meccanismo sottostante attraverso il quale influenza le concentrazioni e le azioni degli androgeni non è chiaro.
| Storia della clinica |
I tre aspetti più importanti quando si analizza l’anamnesi di donne con iperandrogenismo sono l’età, l’origine etnica e la durata dei sintomi. Le principali diagnosi differenziali cambiano a seconda di queste caratteristiche.
> Età
Le donne in premenopausa hanno maggiori probabilità di avere la sindrome dell’ovaio policistico o l’iperplasia surrenale congenita non classica (NCCAH). Le diagnosi principali cambierebbero in ipertecosi ovarica e tumori produttori di androgeni nelle donne in postmenopausa. Se la donna è incinta, il probabile colpevole sarebbe l’iperandrogenismo gestazionale.
> Etnia
Le donne di etnie mediterranee, mediorientali, dell’Asia meridionale e ispaniche hanno punti limite più elevati per le scale di valutazione dell’irsutismo rispetto alle donne dell’Asia orientale e ai caucasici di origine nordeuropea.
> Durata dei sintomi
La rapida insorgenza (nel corso di mesi) di una maggiore crescita dei capelli è preoccupante per un tumore che produce androgeni rispetto alla PCOS. I sintomi più comuni di iperandrogenismo nelle donne sono i seguenti:
- Irsutismo: definito come la crescita dei peli terminali di tipo maschile nella donna. Sia la posizione della crescita dei capelli che disturba la donna, sia il tipo di sviluppo dei capelli influenzano il piano di trattamento.
- Alopecia: il modello tipico di perdita di capelli nelle donne con iperandrogenismo segue un modello maschile con diradamento/calvizie al vertice (perdita di capelli maschile o MPHL). La MPHL o alopecia androgenetica è comunemente associata a livelli elevati di androgeni circolanti. La caduta dei capelli di tipo femminile (FPHL) si verifica solitamente sul cuoio capelluto centrale con conservazione dell’attaccatura frontale.
- Acne: la formazione di sebo è favorita in presenza di un ambiente proandrogenico.
- Oligomenorrea/amenorrea: la documentazione dell’età al menarca, l’anamnesi del ciclo mestruale e l’uso di eventuali contraccettivi ormonali sono aspetti importanti per chiarire ulteriormente l’eziologia sottostante dell’iperandrogenismo. I sintomi e i segni di virilizzazione hanno maggiori probabilità di indicare un tumore ovarico o surrenale. Questi segni includono l’approfondimento della voce, la clitoromegalia e l’aumento della massa muscolare.
| Valutazione diagnostica |
Il test di laboratorio più utile è la concentrazione totale di testosterone. Il metodo di prova, tuttavia, influenza la precisione di questa misurazione. La cromatografia liquida/spettrometria di massa (LC-MS/MS) è il metodo più affidabile per quantificare gli androgeni in eccesso nelle donne.
La misurazione del testosterone totale mediante dosaggio radioimmunologico diretto (RIA) è il metodo più ampiamente disponibile. Il testosterone libero è fortemente correlato all’iperandrogenismo. Tuttavia, la sua misurazione è piena di imprecisioni.
Va notato che i test di laboratorio non devono essere eseguiti prima che siano trascorsi almeno 3 mesi dall’interruzione della contraccezione ormonale di qualsiasi tipo e in assenza di IUD rivestiti con progestinico. Gli ormoni sopprimono gli androgeni endogeni e rendono le misurazioni imprecise per scopi diagnostici clinici.
Bassi livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) possono essere utilizzati come marcatore surrogato per livelli più elevati di testosterone libero.
> Immagini
Se l’esame obiettivo rivela virilizzazione o le misurazioni di laboratorio mostrano un grave eccesso biochimico di androgeni (testosterone totale mediante LC/MS -150 ng/dL in una donna in premenopausa o -64 ng/dL in una donna in postmenopausa), deve essere eseguita l’imaging pelvico. essere il passo successivo nella valutazione.
A causa del costo inferiore, l’ecografia color Doppler transvaginale dovrebbe essere la prima linea di imaging. Tuttavia, i tumori ovarici sono generalmente di piccole dimensioni (tumori a cellule di Leydig <3 cm) e isoecogeni. Si perdono facilmente con l’ecografia transaddominale.
La risonanza magnetica sarebbe il miglior passo successivo se l’ecografia pelvica fosse negativa. Il 18fluorodesossiglucosio (18FDG)-PET è generalmente riservato a casi selezionati.
Quando l’imaging pelvico è negativo o se i livelli di androgeni suggeriscono un’eziologia surrenalica (DHEA-S >700 µg/dL), la tomografia computerizzata (TC) surrenale sarebbe il passo successivo. La TC del surrene deve essere eseguita con e senza contrasto per calcolare le unità Hounsfield e il washout assoluto e relativo. Se la TC è controindicata, è possibile eseguire la RM con misurazione del Chemical Shift. In casi selezionati anche la 18FDG-PET/CT può essere considerata di seconda linea.
| Diagnosi differenziali |
Le principali diagnosi differenziali differiscono a seconda dello stadio della vita della donna.
Elenchiamo le 3 diagnosi più comuni nelle donne in premenopausa e postmenopausa. Inoltre, viene brevemente esplorato l’iperandrogenismo gestazionale.
> Iperandrogenismo premenopausale
- Sindrome dell’ovaio policistico: la PCOS è il disturbo endocrino più comune nelle donne in età riproduttiva e colpisce circa il 10% della popolazione. Per ottenere la diagnosi sono necessari due dei tre criteri di Rotterdam: (1) oligomenorrea/amenorrea, (2) iperandrogenismo clinico o biochimico e/o (3) ovaie policistiche all’ecografia, definite come 20 o più follicoli antrali e/o o volume ovarico superiore a 10 cm3.
- Irsutismo idiopatico: quando dall’indagine non vengono rilevate anomalie, cioè testosterone o DHEA-S elevati e ovaie normali all’ecografia in una donna di età inferiore a 40 anni e che non assume contraccettivi ormonali e non sono presenti disturbi mestruali, la procedura viene eseguita. diagnosi di irsutismo idiopatico.
- Iperplasia surrenalica congenita non classica: la NCCAH è dovuta al deficit di 21-idrossilasi (P450c21) che porta ad un aumento del precursore 17-idrossiprogesterone disponibile per la via degli androgeni con aumento della produzione di androstenedione e testosterone. A differenza della forma classica, la NCCAH raramente si presenta con deficit di cortisolo e pertanto non è necessaria la terapia sostitutiva con glucocorticoidi o la soppressione dell’ACTH a meno che non si desideri la fertilità.
> Iperandrogenismo postmenopausale
- Ipertecosi ovarica: è una diagnosi istologica che si osserva quando si riscontra la presenza di nidi di cellule della teca luteinizzate in tutto lo stroma ovarico. Le donne in postmenopausa presentano sintomi di iperandrogenismo a esordio lentamente progressivo. Nei casi più gravi può verificarsi virilizzazione. Sono solitamente presenti i tipici segni di insulino-resistenza (acanthosis nigricans, fibromi cutanei, obesità centrale).
- Neoplasie ovariche e surrenali: i tumori che producono androgeni sono più comuni nelle donne in postmenopausa. La maggior parte delle origini ovariche sono benigne, mentre i tumori surrenalici possono essere benigni o maligni. Le donne presentano sintomi rapidi e progressivi di iperandrogenismo, spesso con virilizzazione. La resezione chirurgica determina una rapida risoluzione dei sintomi.
- Iperandrogenismo iatrogeno: gli androgeni, incluso il DHEA, sono spesso prescritti per trattare i sintomi postmenopausali. I sostituti del testosterone attualmente disponibili sono stati sviluppati per l’ipogonadismo maschile, ma potrebbero essere una causa di iperandrogenismo nelle donne esposte al testosterone topico del proprio partner.
> Iperandrogenismo gestazionale
L’iperandrogenismo in gravidanza è estremamente raro. Durante la gravidanza normale, le concentrazioni di testosterone e A4 aumentano progressivamente ad ogni trimestre, ritornando alle concentrazioni iniziali dopo il parto.
Raramente, un luteoma in gravidanza, il residuo fisiologico del corpo luteo dal ciclo mestruale del concepimento, produce livelli elevati di testosterone e provoca iperandrogenismo.
| Trattamento |
Gli obiettivi del trattamento sono duplici: (1) identificare e trattare chirurgicamente la virilizzazione grave e (2) ridurre eventuali sintomi/segni percepiti di iperandrogenismo.
I tumori ovarici e surrenali dovrebbero essere sottoposti a resezione chirurgica completa, se possibile. L’ovariectomia bilaterale è il trattamento di scelta per l’ipertecosi ovarica. Se non viene identificato un tumore nelle donne in postmenopausa, è necessario eseguire un’ovariectomia bilaterale, data l’elevata probabilità di origine ovarica. Nelle donne in premenopausa, dovrebbe essere presa in considerazione la chirurgia citoriduttiva con risparmio di fertilità.
Per i tumori surrenalici, possono essere utilizzate tecniche non chirurgiche se l’intervento chirurgico è controindicato o non desiderato. L’ablazione con radiofrequenza e la crioablazione guidata da TC sono state utilizzate negli adenomi surrenalici funzionali con risultati simili rispetto alla resezione chirurgica.
> Gestione medica
Stile di vita: nelle donne obese con PCOS, la perdita di peso produce una piccola diminuzione del testosterone misurata dall’indice degli androgeni liberi. Ha un impatto limitato sul miglioramento dell’iperandrogenismo e non dovrebbe essere l’unica strategia di gestione.
Contraccettivi orali : i contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo (EE) sopprimono la produzione di LH e aumentano le concentrazioni di SHBG, con conseguente diminuzione rispettivamente della produzione di androgeni ovarici e delle concentrazioni di testosterone libero.
Antiandrogeni: dopo 6 mesi di uso di contraccettivi orali, è possibile aggiungere un antiandrogeno per migliorare i sintomi dell’iperandrogenismo.
Spironolattone: è efficace nel ridurre i punteggi di irsutismo. È controindicato in gravidanza perché blocca l’azione degli androgeni.
Finasteride: diminuisce i livelli locali di DHT nei follicoli piliferi con effetti paragonabili ad altri antiandrogeni. L’effetto dipende dalla dose.
Ciproterone acetato – è un inibitore competitivo del recettore degli androgeni ed è comunemente usato al di fuori degli Stati Uniti. È disponibile in combinazione con EE sotto forma di pillole contraccettive orali combinate. Presenta il rischio di tromboembolismo venoso.
Trattamento locale/topico : se la gestione medica è controindicata o i sintomi non sono sufficientemente preoccupanti da giustificare una terapia sistemica, è necessario discutere le opzioni di trattamento locale. La depilazione diretta può essere utilizzata mediante rasatura, decolorazione, creme chimiche, fotoepilazione o elettrolisi.
Glucocorticoidi: nell’iperplasia surrenale congenita classica 21-idrossilasi, i glucocorticoidi sono efficaci nel sopprimere la produzione di androgeni surrenalici stimolata dall’ACTH.
Agonisti del GnRH: sono altrettanto efficaci dei contraccettivi orali nel ridurre l’irsutismo. Il suo utilizzo dovrebbe essere riservato a rari casi di virilizzazione che non sono suscettibili di altre terapie.
Farmaci che riducono i livelli di insulina o migliorano l’azione dell’insulina: non sono risultati più efficaci del placebo nel trattamento dell’iperandrogenismo nella PCOS. Pertanto, la metformina dovrebbe essere riservata al trattamento del prediabete o del diabete di tipo 2 nelle donne con PCOS, poiché non è efficace come altri farmaci a causa di problemi estetici o per la protezione uterina in caso di mestruazioni irregolari.
