Entwicklung von Teixobactin-Analoga mit hochwirksamen hydrophoben und nicht-proteogenen Aminosäuren gegen multiresistente Bakterien und Biofilme Zusammenfassung Teixobactin ist ein zyklisches Undecadapsipeptid, das eine hervorragende Wirksamkeit gegen multiresistente Krankheitserreger wie Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) und Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) gezeigt hat. In diesem Artikel stellen wir das Design, die Synthese und die antibakteriellen Bewertungen von 16 verschiedenen Teixobactin-Analoga vor. Diese vereinfachten Analoga enthalten im Handel erhältliche hydrophobe, nicht-proteogene Aminosäurereste anstelle der teuren und synthetisch anspruchsvollen L-Alo-Enduracididin-Aminosäurereste an Position 10 sowie verschiedene Kombinationen von Argininen an den Positionen 3, 4 und 9. Die neuen Analoga von Teixobactin zeigten starke antibakterielle Aktivität gegen eine breite Palette grampositiver Bakterien, einschließlich MRSA- und VRE-Stämme. Unsere Arbeit präsentiert auch den ersten Nachweis der starken Antibiofilmaktivität von Teixobactin-Analoga gegen Staphylococcus-Arten, die mit schweren chronischen Infektionen assoziiert sind. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Verwendung nicht-proteogener hydrophober Aminosäuren an Position 10 in Kombination mit Arginin an den Positionen 3, 4 und 9 der Schlüssel zur Synthese einer neuen Generation hochwirksamer Teixobactin-Analoga zur Bekämpfung resistenter bakterieller Infektionen und Biofilme ist. |
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Universität Liverpool
Studie zeigt die Wirksamkeit eines synthetischen Antibiotikums gegen schwere chronische Infektionen
Ein neues synthetisches Antibiotikum, das von Forschern der Universität Liverpool entwickelt wurde, ist wirksamer als etablierte Medikamente gegen „Superbakterien“ wie MRSA, wie eine neue Studie zeigt.
Die Studie zeigt die starke Wirkung des Antibiotikums Teixobactin gegen bakterielle Biofilme. Biofilme sind Gruppen von Bakterien, die an einer Oberfläche und/oder aneinander haften und beim Menschen mit schweren chronischen Infektionen in Verbindung gebracht werden.
Fast fünf Millionen Menschen verlieren ihr Leben aufgrund von Infektionen, die mit Antibiotikaresistenzen einhergehen , und Millionen weitere leben aufgrund von Behandlungsfehlern mit schlechter Lebensqualität. Die antimikrobielle Resistenz (AMR) nimmt zu und eine von der britischen Regierung in Auftrag gegebene Überprüfung der AMR hat vorausgesagt, dass bis 2050 jedes Jahr weitere 10 Millionen Menschen arzneimittelresistenten Infektionen zum Opfer fallen werden. Die Entwicklung neuer Antibiotika, die als letztes Mittel eingesetzt werden können, wenn andere Medikamente unwirksam sind, ist ein entscheidender Forschungsbereich für Gesundheitsforscher auf der ganzen Welt.
Diese Arbeit basiert auf der bahnbrechenden Forschung von Dr. Ishwar Singh von der Universität, einem Experten für die Entdeckung und Entwicklung antimikrobieller Arzneimittel sowie für medizinische Chemie. Ein Forscherteam unter der Leitung von Dr. Singh entwickelte vereinfachte synthetische Versionen des natürlichen Moleküls Teixobactin, das produzierende Bakterien nutzen, um andere Bakterien im Boden abzutöten.
Sie haben eine einzigartige Bibliothek synthetischer Versionen des „bahnbrechenden“ Antibiotikums getestet und dabei Schlüsselmerkmale des Medikaments optimiert, um seine Wirksamkeit und Sicherheit zu verbessern und seine wirtschaftliche Produktion im großen Maßstab zu ermöglichen.
Für diese neueste Studie entwarfen und synthetisierten die Forscher sehr wirksame Teixobactin-Analoga , ersetzten jedoch den Schlüsselbaustein L-Allo-Enduracididin durch kommerziell erhältliche, kostengünstige vereinfachte Bausteine wie nicht-proteogene Aminosäuren. Infolgedessen sind Analoga heute gegen ein breites Spektrum resistenter bakterieller Krankheitserreger wirksam, darunter Bakterienisolate von Patienten und bakterielle Biofilme.
Dies ist ein weiterer wichtiger Schritt, um das natürliche Teixobactin-Molekül so anzupassen, dass es für den menschlichen Gebrauch geeignet ist.
Dr. Ishwar Singh sagte: „Teixobactin-Moleküle haben das Potenzial, neue Behandlungsmöglichkeiten gegen multiresistente bakterielle Infektionen und Biofilme zu bieten, um Leben auf der ganzen Welt zu verbessern und zu retten.“ „Unsere Studie bietet eine vielversprechende Grundlage für zukünftige Forschung und eröffnet Möglichkeiten zur Erforschung der Anwendung von Teixobactin in verschiedenen gesundheitsbezogenen Biofilmkontexten, einschließlich Infektionen der Operationsstelle, implantatbezogenen Operationen und Patienten mit Mukoviszidose.“
Diese Arbeit wird von Innovate UK, dem Ministerium für Gesundheit und Soziales und dem Rosetrees Trust finanziert. Zusätzlich zum Team der Universität Liverpool sind Forscher des Singapore Eye Research Institute, der Nanyang Technological University (Singapur), der Universität Gent (Belgien), der Universität Utrecht (Niederlande) und der Lincoln University (Vereinigtes Königreich) beteiligt.
