Développement d’analogues de la teixobactine contenant des acides aminés hydrophobes et non protéogènes très puissants contre les bactéries et les biofilms multirésistants Résumé La teixobactine est un undécadapsipeptide cyclique qui a démontré une excellente efficacité contre les agents pathogènes multirésistants tels que le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) et les entérocoques résistants à la vancomycine (ERV). Dans cet article, nous présentons la conception, la synthèse et les évaluations antibactériennes de 16 analogues différents de la teixobactine. Ces analogues simplifiés contiennent des résidus d’acides aminés hydrophobes non protéogènes disponibles dans le commerce au lieu de résidus d’acides aminés L-alo-enduracididine coûteux et synthétiquement difficiles en position 10 ainsi que différentes combinaisons d’arginines en positions 3, 4 et 9. Les nouveaux analogues de la teixobactine ont montré activité antibactérienne puissante contre un large éventail de bactéries à Gram positif, y compris les souches de SARM et d’ERV. Nos travaux présentent également la première démonstration de la puissante activité antibiofilm des analogues de la teixobactine contre les espèces de Staphylococcus associées à des infections chroniques graves. Nos résultats suggèrent que l’utilisation d’acides aminés hydrophobes non protéogènes en position 10 en combinaison avec de l’arginine en positions 3, 4 et 9 est la clé de la synthèse d’une nouvelle génération d’analogues de teixobactine très puissants pour lutter contre les infections bactériennes résistantes et les biofilms. |
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Université de Liverpool
Une étude démontre la puissance d’un antibiotique synthétique contre les infections chroniques graves
Un nouvel antibiotique synthétique développé par des chercheurs de l’Université de Liverpool est plus efficace que les médicaments établis contre les « superbactéries » telles que le SARM, selon une nouvelle étude.
L’étude démontre la puissante activité de l’antibiotique teixobactine contre les biofilms bactériens. Les biofilms sont des groupes de bactéries attachées à une surface et/ou entre elles, associées à des infections chroniques graves chez l’homme.
Près de cinq millions de personnes perdent la vie à cause d’infections associées à la résistance aux antibiotiques et des millions d’autres vivent avec une mauvaise qualité de vie en raison de l’échec des traitements. La résistance aux antimicrobiens (RAM) augmente et une étude sur la RAM commandée par le gouvernement britannique prévoit que d’ici 2050, 10 millions de personnes supplémentaires succomberont chaque année à des infections résistantes aux médicaments. Le développement de nouveaux antibiotiques pouvant être utilisés en dernier recours lorsque d’autres médicaments sont inefficaces est un domaine d’étude crucial pour les chercheurs en soins de santé du monde entier.
Ce travail s’appuie sur les recherches pionnières du Dr Ishwar Singh de l’université, expert en découverte et développement de médicaments antimicrobiens et en chimie médicinale. Une équipe de chercheurs dirigée par le Dr Singh a développé des versions synthétiques simplifiées de la molécule naturelle teixobactine, que les bactéries productrices utilisent pour tuer d’autres bactéries présentes dans le sol.
Ils ont testé une bibliothèque unique de versions synthétiques de cet antibiotique « révolutionnaire », optimisant les caractéristiques clés du médicament pour améliorer son efficacité et sa sécurité, ainsi que permettant sa production économique à grande échelle.
Pour cette dernière étude, les chercheurs ont conçu et synthétisé des analogues très puissants de la teixobactine , mais ont remplacé l’élément constitutif clé, la L-allo-enduracididine, par des éléments constitutifs simplifiés à faible coût disponibles dans le commerce, tels que des acides aminés non protéogènes. En conséquence, les analogues sont désormais efficaces contre un large éventail d’agents pathogènes bactériens résistants, notamment les isolats bactériens provenant de patients et les biofilms bactériens.
Il s’agit d’une autre étape importante dans l’adaptation de la molécule naturelle de teixobactine pour la rendre adaptée à l’usage humain.
Le Dr Ishwar Singh a déclaré : « Les molécules de teixobactine ont le potentiel de fournir de nouvelles options de traitement contre les infections bactériennes multirésistantes et les biofilms afin d’améliorer et de sauver des vies dans le monde. « Notre étude constitue une base prometteuse pour de futures recherches et ouvre des voies pour explorer l’application de la teixobactine dans divers contextes de biofilms liés à la santé, notamment les infections du site opératoire, les chirurgies liées aux implants et les patients atteints de mucoviscidose. »
Ce travail est financé par Innovate UK, le ministère de la Santé et des Affaires sociales et le Rosetrees Trust. Outre l’équipe de l’Université de Liverpool, des chercheurs du Singapore Eye Research Institute, de la Nanyang Technological University (Singapour), de l’Université de Gand (Belgique), de l’Université d’Utrecht (Pays-Bas) et de la Lincoln University (Royaume-Uni).
