Une étude révèle un nouveau mécanisme d’évolution rapide des infections multirésistantes chez les patients
L’UNIVERSITÉ D’OXFORD
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Résumé
La résistance aux antibiotiques représente une menace mondiale pour la santé, mais les facteurs de résistance chez l’hôte restent mal compris. On suppose souvent que les populations pathogènes sont clonales au sein des hôtes et que la résistance apparaît en raison de la sélection de novo de variants. Nous montrons ici que les populations de souches mixtes sont courantes chez le pathogène opportuniste P. aeruginosa . Surtout, la résistance évolue rapidement chez les patients colonisés par plusieurs souches grâce à la sélection de souches résistantes préexistantes.
En revanche, la résistance évolue sporadiquement chez les patients colonisés par des souches uniques en raison de la sélection de nouvelles mutations de résistance. Cependant, de forts compromis entre la résistance et le taux de croissance se produisent dans les populations de souches mixtes, ce qui suggère que la diversité au sein de l’hôte peut également entraîner une perte de résistance en l’absence de traitement antibiotique. En résumé , nous montrons que la diversité des populations d’agents pathogènes au sein de l’hôte joue un rôle clé dans l’émergence de résistances en réponse au traitement.
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Une étude menée par l’Université d’Oxford fournit de nouvelles informations transformatrices sur la façon dont la résistance aux antimicrobiens (RAM) apparaît chez les patients atteints d’infections bactériennes. Les résultats, publiés dans la revue Nature Communications , pourraient aider à développer des interventions plus efficaces pour prévenir le développement d’infections RAM chez les patients vulnérables.
Les résultats de l’étude remettent en question l’opinion traditionnelle selon laquelle les gens sont généralement infectés par un seul clone génétique (ou « souche ») de bactérie pathogène et que la résistance au traitement antibiotique évolue en raison de la sélection naturelle à mesure que de nouvelles mutations génétiques se produisent. lors d’une infection. Les résultats suggèrent qu’au lieu de cela, les patients sont souvent co-infectés par plusieurs clones d’agents pathogènes et que la résistance résulte de la sélection de clones résistants préexistants , plutôt que de nouvelles mutations.
Les chercheurs ont utilisé une nouvelle approche qui a étudié les changements dans la diversité génétique et la résistance aux antibiotiques d’une espèce de bactérie pathogène (Pseudomonas aeruginosa) collectée auprès de patients avant et après un traitement antibiotique. Des échantillons ont été isolés de 35 patients en unité de soins intensifs (USI) dans 12 hôpitaux européens. Pseudomona aeruginosa est un pathogène opportuniste qui est une cause majeure d’infections nosocomiales, en particulier chez les patients immunodéprimés et gravement malades, et on estime qu’il est à l’origine de plus de 550 000 décès chaque année dans le monde.
Chaque patient a été dépisté pour Pseudomona aeruginosa peu de temps après son admission à l’unité de soins intensifs, puis des échantillons ont été prélevés à intervalles réguliers par la suite. Les chercheurs ont utilisé une combinaison d’analyses génomiques et de tests de provocation aux antibiotiques pour quantifier la diversité bactérienne et la résistance aux antibiotiques chez le patient.
La majorité des patients de l’étude (environ les deux tiers) étaient infectés par une seule souche de Pseudomonas. La RAM a évolué chez certains de ces patients en raison de la propagation de nouvelles mutations de résistance survenues au cours de l’infection, confortant ainsi le modèle conventionnel d’acquisition de résistance. Étonnamment, les auteurs ont découvert que le tiers restant des patients étaient en réalité infectés par plusieurs souches de Pseudomona.
Surtout, la résistance a augmenté d’environ 20 % de plus lorsque les patients atteints d’infections à souches mixtes étaient traités avec des antibiotiques, par rapport aux patients atteints d’ infections à souche unique . L’augmentation rapide de la résistance chez les patients atteints d’infections à souches mixtes était due à la sélection naturelle de souches résistantes préexistantes déjà présentes au début du traitement antibiotique. Ces souches constituaient généralement une minorité de la population pathogène présente au début du traitement antibiotique, mais les gènes de résistance aux antibiotiques qu’elles portaient leur conféraient un fort avantage sélectif sous traitement antibiotique.
Cependant, bien que la RAM soit apparue plus rapidement dans les infections multisouches, les résultats suggèrent qu’elle pourrait également disparaître plus rapidement dans ces conditions. Lorsque les échantillons de patients étaient cultivés avec des souches uniques et des souches mixtes en l’absence d’antibiotiques, les souches RAM se développaient plus lentement que les souches non RAM. Cela conforte l’hypothèse selon laquelle les gènes RAM impliquent des compromis en matière de fitness, de sorte qu’ils sont sélectionnés lorsque les antibiotiques ne sont pas présents. Ces compromis étaient plus forts dans les populations à souches mixtes que dans les populations à souche unique, ce qui suggère que la diversité au sein de l’hôte peut également entraîner une perte de résistance en l’absence de traitement antibiotique.
Selon les chercheurs, les résultats suggèrent que les interventions visant à limiter la propagation des bactéries entre les patients (telles que des mesures améliorées d’assainissement et de contrôle des infections) pourraient être une intervention plus efficace dans la lutte contre la résistance aux antimicrobiens que les interventions visant à prévenir de nouvelles mutations de résistance qui surviennent lors d’une infection. , comme les médicaments qui diminuent le taux de mutation bactérienne. Cela sera probablement particulièrement important dans les contextes où le taux d’infection est élevé, comme chez les patients dont l’immunité est compromise.
Les résultats suggèrent également que les tests cliniques devraient s’orienter vers la capture de la diversité des souches pathogènes présentes dans les infections, plutôt que de tester uniquement un petit nombre d’isolats pathogènes (en partant de l’hypothèse que la population pathogène est effectivement clonale). Cela pourrait permettre de prédire plus précisément si les traitements antibiotiques réussiront ou non chez des patients individuels, de la même manière que les mesures de la diversité des populations de cellules cancéreuses peuvent aider à prédire le succès de la chimiothérapie.
Le chercheur principal, le professeur Craig Maclean, du département de biologie de l’université d’Oxford, a déclaré : « La principale conclusion de cette étude est que la résistance évolue rapidement chez les patients colonisés par diverses populations de Pseudomona aeruginosa en raison de la sélection de souches résistantes préexistantes. ". "La vitesse à laquelle la résistance évolue chez les patients varie considérablement selon les agents pathogènes, et nous pensons que des niveaux élevés de diversité au sein de l’hôte peuvent expliquer pourquoi certains agents pathogènes, tels que Pseudomona, s’adaptent rapidement au traitement antibiotique."
Il a ajouté : « Les méthodes de diagnostic que nous utilisons pour étudier la résistance aux antibiotiques dans les échantillons de patients ont changé très lentement au fil du temps, et nos résultats soulignent l’importance de développer de nouvelles méthodes de diagnostic qui faciliteront l’évaluation de la diversité des populations d’agents pathogènes dans les échantillons de patients.
L’Organisation mondiale de la santé a déclaré la RAM comme l’une des 10 principales menaces mondiales pour la santé publique auxquelles l’humanité est confrontée.
La RAM survient lorsque les bactéries, virus, champignons et parasites ne répondent plus aux médicaments tels que les antibiotiques, ce qui rend les infections de plus en plus difficiles, voire impossibles, à traiter. La propagation rapide de bactéries pathogènes multirésistantes, qui ne peuvent être traitées avec aucun des médicaments antimicrobiens existants, est particulièrement préoccupante. En 2019, la RAM était associée à près de 5 millions de décès dans le monde.
Le professeur Willem van Schaik, directeur de l’Institut de microbiologie et d’infections de l’Université de Birmingham (qui n’a pas été directement impliqué dans l’étude) a déclaré : « Cette étude suggère fortement que les procédures de diagnostic clinique pourraient devoir être élargies pour inclure plus qu’une souche. " d’un patient, pour capturer avec précision la diversité génétique et le potentiel de résistance aux antibiotiques des souches colonisant les patients gravement malades. Il souligne également l’importance des efforts continus de prévention des infections visant à réduire le risque que les patients hospitalisés soient colonisés puis infectés par des agents pathogènes opportunistes pendant leur séjour à l’hôpital.
Sharon Peacock, professeur de microbiologie et de santé publique à l’Université de Cambridge (qui n’a pas été directement impliquée dans l’étude), a déclaré : « Les infections multirésistantes causées par divers organismes, notamment Pseudomona aeruginosa, constituent un défi majeur pour le "
