Lo studio rivela un nuovo meccanismo per la rapida evoluzione delle infezioni multiresistenti nei pazienti
UNIVERSITÀ DI OXFORD
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Riepilogo
La resistenza agli antibiotici rappresenta una minaccia per la salute globale, ma i fattori che determinano la resistenza all’interno dell’ospite rimangono poco compresi. Si presume spesso che le popolazioni degli agenti patogeni siano clonali all’interno degli ospiti e si ritiene che la resistenza possa insorgere a causa della selezione de novo delle varianti. Qui mostriamo che popolazioni di ceppi misti sono comuni nel patogeno opportunistico P. aeruginosa . Fondamentalmente, la resistenza si evolve rapidamente nei pazienti colonizzati da più ceppi attraverso la selezione di ceppi resistenti preesistenti.
Al contrario, la resistenza si evolve sporadicamente nei pazienti colonizzati da singoli ceppi a causa della selezione di nuove mutazioni di resistenza. Tuttavia, nelle popolazioni di ceppi misti si verificano forti compromessi tra resistenza e tasso di crescita, suggerendo che la diversità all’interno dell’ospite può anche portare alla perdita di resistenza in assenza di trattamento antibiotico. In sintesi , mostriamo che la diversità all’interno dell’ospite delle popolazioni di agenti patogeni gioca un ruolo chiave nel modellare l’emergenza della resistenza in risposta al trattamento.
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Uno studio di ricerca condotto dall’Università di Oxford fornisce nuove informazioni rivoluzionarie su come emerge la resistenza antimicrobica (AMR) nei pazienti con infezioni batteriche. I risultati, pubblicati sulla rivista Nature Communications , potrebbero aiutare a sviluppare interventi più efficaci per prevenire lo sviluppo di infezioni da resistenza antimicrobica nei pazienti vulnerabili.
I risultati dello studio mettono in discussione la visione tradizionale secondo cui le persone vengono solitamente infettate da un singolo clone genetico (o “ceppo”) di batteri patogeni e che la resistenza al trattamento antibiotico si evolve a causa della selezione naturale man mano che si verificano nuove mutazioni genetiche. durante l’infezione. I risultati suggeriscono che, invece, i pazienti sono spesso coinfettati da più cloni patogeni e la resistenza nasce come risultato della selezione di cloni resistenti preesistenti , piuttosto che di nuove mutazioni.
I ricercatori hanno utilizzato un nuovo approccio che ha studiato i cambiamenti nella diversità genetica e nella resistenza agli antibiotici di una specie di batteri patogeni (Pseudomonas aeruginosa) raccolti dai pazienti prima e dopo il trattamento antibiotico. I campioni sono stati isolati da 35 pazienti delle unità di terapia intensiva (ICU) in 12 ospedali europei. Pseudomona aeruginosa è un patogeno opportunistico che costituisce una delle principali cause di infezioni contratte in ospedale, in particolare nei pazienti immunocompromessi e in condizioni critiche, e si ritiene che causi più di 550.000 decessi ogni anno in tutto il mondo.
Ciascun paziente è stato sottoposto a screening per Pseudomona aeruginosa subito dopo il ricovero in terapia intensiva e successivamente sono stati raccolti campioni a intervalli regolari. I ricercatori hanno utilizzato una combinazione di analisi genomiche e test di provocazione antibiotica per quantificare la diversità batterica e la resistenza agli antibiotici nel paziente.
La maggior parte dei pazienti coinvolti nello studio (circa due terzi) erano infetti da un singolo ceppo di Pseudomonas. La resistenza antimicrobica si è evoluta in alcuni di questi pazienti a causa della diffusione di nuove mutazioni di resistenza verificatesi durante l’infezione, supportando il modello convenzionale di acquisizione della resistenza. Sorprendentemente, gli autori hanno scoperto che il restante terzo dei pazienti era in realtà infetto da più ceppi di Pseudomona.
Fondamentalmente, la resistenza è aumentata di circa il 20% in più quando i pazienti con infezioni da ceppi misti sono stati trattati con antibiotici, rispetto ai pazienti con infezioni da ceppi singoli . Il rapido aumento della resistenza nei pazienti con infezioni da ceppi misti è stato determinato dalla selezione naturale di ceppi resistenti preesistenti che erano già presenti all’inizio del trattamento antibiotico. Questi ceppi generalmente costituivano una minoranza della popolazione patogena presente all’inizio del trattamento antibiotico, ma i geni di resistenza agli antibiotici di cui erano portatori davano loro un forte vantaggio selettivo durante il trattamento antibiotico.
Tuttavia, sebbene la resistenza antimicrobica sia emersa più rapidamente nelle infezioni multi-ceppo, i risultati suggeriscono che potrebbe anche scomparire più rapidamente in queste condizioni. Quando i campioni dei pazienti venivano coltivati con ceppi singoli e ceppi misti in assenza di antibiotici, i ceppi RAM crescevano più lentamente rispetto ai ceppi non RAM. Ciò supporta l’ipotesi che i geni RAM comportino compromessi in termini di fitness, in modo tale da essere selezionati quando gli antibiotici non sono presenti. Questi compromessi erano più forti nelle popolazioni a ceppo misto che in quelle a ceppo singolo, suggerendo che la diversità all’interno dell’ospite può anche determinare la perdita di resistenza in assenza di trattamento antibiotico.
Secondo i ricercatori, i risultati suggeriscono che gli interventi volti a limitare la diffusione dei batteri tra i pazienti (come il miglioramento delle misure igienico-sanitarie e di controllo delle infezioni) potrebbero essere un intervento più efficace nella lotta alla resistenza antimicrobica rispetto agli interventi che mirano a prevenire nuove mutazioni della resistenza che insorgono durante l’infezione. , come i farmaci che riducono il tasso di mutazione batterica. Ciò potrebbe essere particolarmente importante in contesti in cui il tasso di infezione è elevato, come i pazienti con un’immunità compromessa.
I risultati suggeriscono anche che i test clinici dovrebbero muoversi verso l’acquisizione della diversità dei ceppi patogeni presenti nelle infezioni, piuttosto che testare solo un piccolo numero di isolati patogeni (sulla base del presupposto che la popolazione patogena sia effettivamente clonale). Ciò potrebbe consentire previsioni più accurate sull’efficacia o meno dei trattamenti antibiotici nei singoli pazienti, in modo simile a come le misurazioni della diversità nelle popolazioni di cellule tumorali possono aiutare a prevedere il successo della chemioterapia.
Il ricercatore capo, il professor Craig Maclean, del Dipartimento di Biologia dell’Università di Oxford, ha dichiarato: “La scoperta chiave di questo studio è che la resistenza si evolve rapidamente nei pazienti colonizzati da diverse popolazioni di Pseudomona aeruginosa a causa della selezione di ceppi resistenti preesistenti. ." "La velocità con cui la resistenza si evolve nei pazienti varia ampiamente tra i patogeni e ipotizziamo che alti livelli di diversità all’interno dell’ospite possano spiegare perché alcuni patogeni, come Pseudomona, si adattano rapidamente al trattamento antibiotico".
Ha aggiunto: “I metodi diagnostici che utilizziamo per studiare la resistenza agli antibiotici nei campioni dei pazienti sono cambiati molto lentamente nel tempo e i nostri risultati sottolineano l’importanza di sviluppare nuovi metodi diagnostici che faciliteranno la valutazione della diversità delle popolazioni di agenti patogeni nei campioni dei pazienti.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha dichiarato la resistenza antimicrobica una delle 10 principali minacce globali alla salute pubblica che l’umanità deve affrontare.
La resistenza antimicrobica si verifica quando batteri, virus, funghi e parassiti non rispondono più a farmaci come gli antibiotici, rendendo le infezioni sempre più difficili o impossibili da trattare. Di particolare preoccupazione è la rapida diffusione di batteri patogeni multiresistenti, che non possono essere trattati con nessuno dei farmaci antimicrobici esistenti. Nel 2019, la resistenza antimicrobica è stata associata a quasi 5 milioni di decessi in tutto il mondo.
Il professor Willem van Schaik, direttore dell’Istituto di microbiologia e infezioni dell’Università di Birmingham (che non è stato direttamente coinvolto nello studio) ha dichiarato: "Questo studio suggerisce fortemente che potrebbe essere necessario ampliare le procedure diagnostiche cliniche per includere più di un ceppo " da un paziente, per catturare con precisione la diversità genetica e il potenziale di resistenza agli antibiotici dei ceppi che colonizzano pazienti critici. Sottolinea inoltre l’importanza di continui sforzi di prevenzione delle infezioni che mirano a ridurre il rischio che i pazienti ospedalizzati vengano colonizzati e successivamente infettati da agenti patogeni opportunistici durante la loro degenza ospedaliera”.
Sharon Peacock, professoressa di microbiologia e sanità pubblica presso l’Università di Cambridge (che non è stata direttamente coinvolta nello studio), ha dichiarato: “Le infezioni multiresistenti causate da una varietà di organismi, tra cui Pseudomona aeruginosa, rappresentano una sfida importante per il gestione dei pazienti in terapia intensiva in tutto il mondo. I risultati di questo studio aggiungono ulteriori prove dell’importanza vitale delle misure di prevenzione e controllo delle infezioni nelle unità di terapia intensiva e nelle strutture ospedaliere più in generale che riducono il rischio di contrarre P. aeruginosa e altri organismi patogeni.
