Studie enthüllt neuen Mechanismus für die schnelle Entwicklung multiresistenter Infektionen bei Patienten
UNIVERSITÄT OXFORD
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Zusammenfassung
Antibiotikaresistenzen stellen eine globale Gesundheitsbedrohung dar, aber die Ursachen der Resistenz innerhalb des Wirts sind nach wie vor kaum bekannt. Es wird oft angenommen, dass Pathogenpopulationen innerhalb von Wirten klonal sind und es wird angenommen, dass Resistenzen aufgrund der De-novo- Selektion von Varianten entstehen. Hier zeigen wir, dass Populationen gemischter Stämme beim opportunistischen Erreger P. aeruginosa häufig vorkommen . Entscheidend ist, dass sich bei Patienten, die mit mehreren Stämmen kolonisiert sind , durch Selektion bereits bestehender resistenter Stämme schnell Resistenzen entwickeln.
Im Gegensatz dazu entwickelt sich die Resistenz bei Patienten, die mit einzelnen Stämmen kolonisiert sind , aufgrund der Selektion auf neue Resistenzmutationen sporadisch. Bei gemischten Stammpopulationen treten jedoch starke Kompromisse zwischen Resistenz und Wachstumsrate auf, was darauf hindeutet, dass die Diversität innerhalb des Wirts auch zum Verlust der Resistenz führen kann, wenn keine Antibiotikabehandlung erfolgt. Zusammenfassend zeigen wir, dass die Vielfalt der Pathogenpopulationen innerhalb des Wirts eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Resistenzen als Reaktion auf die Behandlung spielt .
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Eine von der Universität Oxford geleitete Forschungsstudie liefert transformative neue Erkenntnisse darüber, wie Antibiotikaresistenzen (AMR) bei Patienten mit bakteriellen Infektionen entstehen. Die in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlichten Ergebnisse könnten dazu beitragen, wirksamere Interventionen zu entwickeln, um die Entwicklung von AMR-Infektionen bei gefährdeten Patienten zu verhindern.
Die Ergebnisse der Studie stellen die traditionelle Ansicht in Frage, dass Menschen normalerweise von einem einzigen genetischen Klon (oder „Stamm“) pathogener Bakterien infiziert werden und dass sich Resistenzen gegen eine Antibiotikabehandlung aufgrund natürlicher Selektion entwickeln, wenn neue genetische Mutationen auftreten. während einer Infektion. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten stattdessen häufig von mehreren Pathogenklonen koinfiziert werden und Resistenzen durch die Selektion bereits vorhandener resistenter Klone und nicht durch neue Mutationen entstehen.
Die Forscher verwendeten einen neuartigen Ansatz, um Veränderungen in der genetischen Vielfalt und Antibiotikaresistenz einer Art pathogener Bakterien (Pseudomonas aeruginosa) zu untersuchen, die von Patienten vor und nach einer Antibiotikabehandlung gesammelt wurden. Es wurden Proben von 35 Intensivpatienten in 12 europäischen Krankenhäusern isoliert. Pseudomona aeruginosa ist ein opportunistischer Erreger, der eine Hauptursache für im Krankenhaus erworbene Infektionen darstellt, insbesondere bei immungeschwächten und schwerkranken Patienten, und Schätzungen zufolge jedes Jahr weltweit mehr als 550.000 Todesfälle verursacht.
Jeder Patient wurde kurz nach seiner Aufnahme auf die Intensivstation auf Pseudomona aeruginosa untersucht und anschließend wurden in regelmäßigen Abständen Proben entnommen. Die Forscher verwendeten eine Kombination aus Genomanalysen und Antibiotika-Challenge-Tests, um die Bakterienvielfalt und Antibiotikaresistenz innerhalb des Patienten zu quantifizieren.
Die Mehrheit der Patienten in der Studie (ungefähr zwei Drittel) waren mit einem einzigen Pseudomonas-Stamm infiziert. AMR entwickelte sich bei einigen dieser Patienten aufgrund der Ausbreitung neuer Resistenzmutationen, die während der Infektion auftraten, was das herkömmliche Modell des Resistenzerwerbs unterstützte. Überraschenderweise stellten die Autoren fest, dass das verbleibende Drittel der Patienten tatsächlich mit mehreren Pseudomona-Stämmen infiziert war.
Entscheidend ist, dass die Resistenz um etwa 20 % stärker zunahm, wenn Patienten mit Infektionen mit gemischten Stämmen mit Antibiotika behandelt wurden, verglichen mit Patienten mit Infektionen mit nur einem Stamm . Der rasche Anstieg der Resistenzen bei Patienten mit Infektionen mit gemischten Stämmen wurde durch die natürliche Selektion bereits bestehender resistenter Stämme verursacht, die bereits zu Beginn der Antibiotikabehandlung vorhanden waren. Diese Stämme stellten im Allgemeinen eine Minderheit der zu Beginn der Antibiotikabehandlung vorhandenen Krankheitserregerpopulation dar, aber die Antibiotikaresistenzgene, die sie trugen, verschafften ihnen einen starken Selektionsvorteil bei der Antibiotikabehandlung.
Obwohl AMR bei Infektionen mit mehreren Stämmen schneller auftrat, deuten die Ergebnisse darauf hin, dass sie unter diesen Bedingungen möglicherweise auch schneller verloren gehen. Wenn Patientenproben mit einzelnen Stämmen und gemischten Stämmen ohne Antibiotika kultiviert wurden, wuchsen RAM-Stämme langsamer als Nicht-RAM-Stämme. Dies stützt die Hypothese, dass RAM-Gene Fitness-Kompromisse mit sich bringen, so dass sie ausgewählt werden, wenn keine Antibiotika vorhanden sind. Diese Kompromisse waren in Populationen gemischter Stämme stärker als in Populationen einzelner Stämme, was darauf hindeutet, dass die Diversität innerhalb des Wirts auch zu einem Resistenzverlust führen kann, wenn keine Antibiotikabehandlung erfolgt.
Den Forschern zufolge deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Interventionen, die darauf abzielen, die Ausbreitung von Bakterien zwischen Patienten zu begrenzen (z. B. verbesserte Hygiene- und Infektionskontrollmaßnahmen), eine wirksamere Intervention zur Bekämpfung antimikrobieller Resistenzen sein könnten als Interventionen, die darauf abzielen, neue Resistenzmutationen zu verhindern entstehen während einer Infektion. , wie zum Beispiel Medikamente, die die bakterielle Mutationsrate verringern. Dies ist wahrscheinlich besonders wichtig in Umgebungen, in denen die Infektionsrate hoch ist, beispielsweise bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem.
Die Ergebnisse legen auch nahe, dass klinische Tests darauf ausgerichtet sein sollten, die Vielfalt der bei Infektionen vorhandenen Krankheitserregerstämme zu erfassen, anstatt nur eine kleine Anzahl von Krankheitserregerisolaten zu testen (basierend auf der Annahme, dass die Krankheitserregerpopulation tatsächlich klonal ist). Dies könnte genauere Vorhersagen darüber ermöglichen, ob Antibiotikabehandlungen bei einzelnen Patienten erfolgreich sein werden oder nicht, ähnlich wie Messungen der Diversität in Krebszellpopulationen dabei helfen können, den Erfolg einer Chemotherapie vorherzusagen.
Der leitende Forscher Professor Craig Maclean vom Fachbereich Biologie der Universität Oxford sagte: „Das wichtigste Ergebnis dieser Studie ist, dass sich bei Patienten, die mit verschiedenen Populationen von Pseudomona aeruginosa besiedelt sind, aufgrund der Auswahl bereits vorhandener resistenter Stämme schnell Resistenzen entwickeln.“ ." „Die Geschwindigkeit, mit der sich bei Patienten Resistenzen entwickeln, ist je nach Krankheitserreger sehr unterschiedlich, und wir spekulieren, dass ein hohes Maß an Diversität innerhalb des Wirts erklären könnte, warum sich einige Krankheitserreger wie Pseudomona schnell an eine Antibiotikabehandlung anpassen.“
Er fügte hinzu: „Die diagnostischen Methoden, die wir zur Untersuchung der Antibiotikaresistenz in Patientenproben verwenden, haben sich im Laufe der Zeit sehr langsam verändert, und unsere Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Entwicklung neuer diagnostischer Methoden, die die Beurteilung der Vielfalt der Pathogenpopulationen in Patientenproben erleichtern.“
Die Weltgesundheitsorganisation hat AMR zu einer der zehn größten globalen Gesundheitsbedrohungen für die Menschheit erklärt.
AMR tritt auf, wenn Bakterien, Viren, Pilze und Parasiten nicht mehr auf Medikamente wie Antibiotika ansprechen, wodurch die Behandlung von Infektionen zunehmend schwieriger oder unmöglich wird. Besonders besorgniserregend ist die schnelle Ausbreitung multiresistenter pathogener Bakterien, die mit keinem der vorhandenen antimikrobiellen Medikamente behandelt werden können. Im Jahr 2019 war AMR weltweit mit fast 5 Millionen Todesfällen verbunden.
Professor Willem van Schaik, Direktor des Instituts für Mikrobiologie und Infektionen an der Universität Birmingham (der nicht direkt an der Studie beteiligt war), sagte: „Diese Studie weist stark darauf hin, dass klinische Diagnoseverfahren möglicherweise auf mehr als nur einen Stamm ausgeweitet werden müssen.“ „von einem Patienten, um die genetische Vielfalt und das Antibiotikaresistenzpotenzial von Stämmen, die kritisch kranke Patienten besiedeln, genau zu erfassen. Er betont auch die Bedeutung kontinuierlicher Infektionspräventionsbemühungen, die darauf abzielen, das Risiko einer Kolonisierung und anschließenden Infektion von Krankenhauspatienten während ihres Krankenhausaufenthalts mit opportunistischen Krankheitserregern zu verringern.“
Sharon Peacock, Professorin für Mikrobiologie und öffentliche Gesundheit an der Universität Cambridge (die nicht direkt an der Studie beteiligt war), sagte: „Multiresistente Infektionen, die durch eine Vielzahl von Organismen, einschließlich Pseudomona aeruginosa, verursacht werden, sind eine große Herausforderung für die.“ Management von Intensivpatienten weltweit. Die Ergebnisse dieser Studie sind ein weiterer Beleg für die entscheidende Bedeutung von Maßnahmen zur Infektionsprävention und -kontrolle auf Intensivstationen und im Krankenhausbereich im weiteren Sinne, die das Risiko einer Ansteckung mit P.aeruginosa und anderen pathogenen Organismen verringern.“
