Neuere Studien haben die Rolle von Lipoprotein (a) [Lp(a)] im Vergleich zu anderen Lipoproteinen bei der Atherogenese geklärt. In diesem Artikel werden mehrere klinische Aspekte von Lp(a) erörtert, darunter der Zusammenhang mit dem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Überlegungen zur Messung, Leitlinienempfehlungen und neue Therapien.
Lp(a) ist ein Low-Density-Lipoprotein (LDL)-ähnliches Lipoprotein, bei dem Apolipoprotein (a) [apo(a)] über eine Disulfidbindung kovalent an Apolipoprotein B gebunden ist. Herkömmliche Lipidtests können Lp(a) nicht messen oder abschätzen und erfordern daher einen separaten Test zur Messung.
Lp(a) ist ein Risikofaktor für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD), einschließlich Myokardinfarkt und ischämischem Schlaganfall, sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärpräventionspopulation sowie für das Auftreten einer verkalkenden Aortenstenose. Das mit Lp(a) verbundene erhöhte Risiko wird auf eine Kombination verstärkter gerinnungsfördernder Wirkungen von Apo(a) zurückgeführt, wobei die atherogenen und proinflammatorischen Wirkungen auf die mit Apolipoprotein B verbundenen oxidierten Phospholipide zurückzuführen sind.
Etwa 1 von 5 Menschen hat erhöhte Lp(a)-Werte (>50 mg/dL [oder >125 nmol/L]). Die Lp(a)-Spiegel sind zu 75 % bis 95 % vererbbar und werden hauptsächlich durch einzelne Nukleotidvarianten sowie Varianten der Kopienzahl der Kringle-Domäne IV Typ 2 im LPA-Gen bestimmt, das für Apo(a) kodiert. Das LPA-Gen entstand aus einem Duplikationsereignis des Plasminogen-Gens, das auch über Kringle- Domänen verfügt.
Hinweise auf ein erhöhtes ursächliches Risiko
Obwohl derzeit placebokontrollierte Studien die Hypothese testen, dass eine Senkung des Lp(a)-Spiegels das kardiovaskuläre Risiko verringert, stützt eine große Menge präklinischer Daten diese wissenschaftliche Annahme.
Mendelsche Randomisierungsmethoden nutzen die außergewöhnlich hohe Heritabilität von Lp(a) und eignen sich zur Bereitstellung unterstützender Beweise. Um potenzielle Störfaktoren zu minimieren, die die Lp(a)-Konzentrationen und das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen separat beeinflussen können, ist es möglich, die klinischen Risiken zu untersuchen, die durch die zufällige Zuordnung von Lp(a)-erzeugenden Allelen bei LPA entstehen; Diese Allele sind mit verschiedenen ASCVD und kalkhaltiger Aortenstenose verbunden.
Monoklonale Antikörper gegen Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK-9) senken den Lp(a)-Spiegel um etwa 25 %.
Post-hoc- Analysen abgeschlossener Studien zu kardiovaskulären Ergebnissen mit monoklonalen PCSK-9-Antikörpern legen nahe, dass die Senkung des Lp(a)-Spiegels durch diese Arzneimittelklasse mit einer größeren Senkung des kardiovaskulären Risikos über die Senkung des LDL-Cholesterins hinaus verbunden war. nur.
Lp(a)-Messung
Lp(a)-Werte werden typischerweise als Masse des gesamten Lp(a)-Partikels in mg/dL oder als Anzahl der Apo(a)-Partikel in nmol/L angegeben. Gelegentlich kann Lp(a) als Cholesterin-Lp(a) in mg/dl ausgedrückt werden. Eine Kreuzreaktivität von Assay-Antikörpern mit Kringle -IV-Typ-2-Repeats kann bei Patienten mit kleineren Isoformen zu einer Unterschätzung der Lp(a)-Konzentrationen und bei Patienten mit größeren Isoformen zu einer Überschätzung der Konzentrationen führen.
Die meisten klinischen Labore können zumindest Hochrisikopatienten identifizieren (dh >50 mg/dL oder >125 nmol/L).
Da klinische Studien mittlerweile jedoch häufig Personen mit höheren Lp(a)-Konzentrationen umfassen, ist eine bessere Standardisierung und Konsistenz erforderlich. Da Lp(a) in hohem Maße vererbbar ist , sind wiederholte Lp(a)-Tests in der Regel nicht erforderlich, wenn keine Medikamente vorhanden sind, von denen bekannt ist, dass sie den Lp(a)-Spiegel nach der ersten Messung erheblich verändern.
Genetische Varianten am LPA-Locus können ähnliche prognostische Informationen wie die Lp(a)-Konzentration liefern, haben jedoch unklaren zusätzlichen klinischen Nutzen, wenn die Lp(a)-Konzentration bereits verfügbar ist.
Das Versagen von cholesterinsenkenden Medikamenten, LDL zu senken, kann manchmal auf eine Ungenauigkeit der LDL-Cholesterinschätzung aufgrund erhöhter Lp(a)-Konzentrationen zurückzuführen sein; Um dieses Problem zu lösen, muss Lp(a)-Cholesterin vom berechneten LDL-Cholesterin abgezogen werden. Wenn Lp(a)-Cholesterin nicht direkt analysiert wird, kann Lp(a)-Cholesterin durch Multiplikation von 0,3 mit der Masse von Lp(a) geschätzt werden.
Guide-Empfehlungen
Aktuelle US-Richtlinien deuten darauf hin, dass Lp(a) zusammen mit anderen Faktoren und der gemeinsamen Entscheidungsfindung bei Primärpräventionspatienten als „risikoerhöhender Faktor“ zur Unterstützung der Statinverschreibung verwendet werden kann . im Alter von 40 bis 75 Jahren mit einem geschätzten 10-Jahres-ASCVD-Risiko von 5,0 % bis 19,9 %.
Obwohl Statine Lp(a) moderat erhöhen können, wurde dieses Phänomen nicht mit einem erhöhten Risiko in Verbindung gebracht. Darüber hinaus kann Lp(a) bei Patienten mit ASCVD gemessen werden, die offenbar nicht durch herkömmliche Risikofaktoren erklärt werden können.
Europäische Richtlinien empfehlen eine einzige umfassende Messung von Lp(a) für alle Erwachsenen, um Personen mit sehr hohem Risiko mit Lp(a) über 180 mg/dL (oder > 430 nmol/L) zu identifizieren, die klinische Wirksamkeit dieser Strategie ist jedoch gering derzeit unbekannt. Diese Personen haben möglicherweise ein ähnliches Lebenszeitrisiko für ASCVD wie Personen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, aber im Gegensatz zu LDL-Cholesterin wurden klinisch wirksame Lp(a)-senkende Therapien prospektiv noch nicht nachgewiesen.
Obwohl angenommen wird, dass Lp(a) prothrombotisch ist, wurde nicht ausreichend untersucht, ob Aspirin das mit Lp(a) verbundene ASCVD-Risiko mindert, und daher wird Aspirin allein derzeit in den Leitlinien für erhöhtes Lp(a) nicht empfohlen.
Neue Therapien zur Reduzierung der Lp(a)-Konzentrationen
Derzeit gibt es keine zugelassenen pharmakologischen Therapien zur Reduzierung der Lp(a)-Konzentrationen und des ASCVD-Risikos. Obwohl monoklonale PCSK-9-Antikörper Lp(a) reduzieren, sind sie nicht für die Verwendung bei Menschen zugelassen, die die LDL-Cholesterinziele erreichen.
Niacin reduziert Lp(a) geringfügig, kann jedoch zusätzlich zu Statinen das ASCVD-Risiko möglicherweise nicht weiter senken.
Humangenetik
Studien gehen davon aus, dass eine erhebliche Reduzierung von Lp(a) erforderlich sein könnte, um eine signifikante Verbesserung der klinischen Ergebnisse zu erzielen.
Neue Medikamente, die die Lp(a)-Konzentration deutlich senken sollen, befinden sich derzeit in der klinischen Entwicklung. In einer Phase-2a-Studie aus dem Jahr 2020 führte bei 286 Patienten mit ASCVD und erhöhtem Lp(a) ein Hepatozyten-zielendes Antisense-Oligonukleotid, das auf LPA-mRNA abzielt, zu einer 80-prozentigen Senkung des Lp(a).
Dieses Mittel, TQJ230, wird in einer subkutanen Dosierung von 80 mg monatlich verabreicht und in einer entscheidenden Phase-3-Studie zu kardiovaskulären Ergebnissen an 7.680 Patienten mit früherem Myokardinfarkt, Schlaganfall oder peripherer arterieller Erkrankung und einem Lp-Wert (a) von mehr als 70 mg mit Placebo verglichen /dl (NCT04023552).
Olpasiran, früher AMG890, ist eine kleine interferierende RNA, die auf LPA-mRNA abzielt, weniger häufige Injektionen erfordert und derzeit an etwa 240 Patienten untersucht wird (NCT04270760).
Implikationen für die klinische Praxis
Mehrere Hinweise deuten darauf hin, dass Lp(a)-Konzentrationen über die herkömmlichen Risikofaktoren hinaus mit ASCVD und kalkhaltiger Aortenstenose verbunden sind und dass eine Reduzierung der Lp(a)-Konzentrationen diese Risiken verringern kann.
In Ermangelung prospektiv validierter Strategien zur Bewältigung des mit Lp(a) verbundenen übermäßigen Risikos können hohe Lp(a)-Spiegel zur Verschreibung von Statinen und aggressiveren LDL-Cholesterinzielen in der Primärprävention führen.
Bei der Bewertung der LDL-Cholesterin-Ziele für Patienten, die zur Primär- und Sekundärprävention behandelt werden, könnten Lp(a)-Konzentrationen in Betracht gezogen werden, um die Schätzung des LDL-Cholesterins zu verbessern. Darüber hinaus kann die Messung von Lp(a) bei Patienten, die zur Sekundärprävention behandelt werden, die Teilnahme an laufenden klinischen Studien erleichtern.
