Des études récentes ont clarifié le rôle de la lipoprotéine (a) [Lp(a)], par rapport à d’autres lipoprotéines, dans l’athérogenèse. Cet article aborde plusieurs aspects cliniques de la Lp(a), notamment son association avec le risque de maladie cardiovasculaire, les considérations concernant la mesure, les recommandations et les thérapies émergentes.
Lp(a) est une lipoprotéine de type lipoprotéine de basse densité (LDL) avec l’apolipoprotéine (a) [apo(a)] liée de manière covalente à l’apolipoprotéine B via une liaison disulfure. Les dosages lipidiques conventionnels ne peuvent pas mesurer ou estimer la Lp(a), nécessitant un test distinct pour sa mesure.
La Lp(a) est un facteur de risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD), y compris l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral ischémique, dans les populations de prévention primaire et secondaire, ainsi que pour la sténose aortique calcifiante incidente. Le risque accru associé à la Lp(a) est attribué à une dyade d’ effets procoagulants accrus de l’apo(a), avec des effets athérogènes et proinflammatoires attribués à ses phospholipides oxydés liés à l’apolipoprotéine B.
Environ 1 personne sur 5 a des taux élevés de Lp(a) (> 50 mg/dL [ou > 125 nmol/L]). Les niveaux de Lp(a) sont héréditaires de 75 % à 95 % , principalement déterminés par des variantes de nucléotide unique ainsi que par des variantes du nombre de copies du domaine kringle IV de type 2 dans le gène LPA, qui code pour l’apo(a). Le gène LPA a évolué à partir d’un événement de duplication du gène du plasminogène, qui possède également des domaines kringle .
Preuves étayant un risque causal accru
Bien que des essais contrôlés par placebo testant l’hypothèse selon laquelle la réduction des taux de Lp(a) réduirait le risque cardiovasculaire soient en cours, un grand nombre de données précliniques soutiennent cette prémisse scientifique.
Tirant parti de l’héritabilité exceptionnellement élevée de la Lp(a), les méthodes de randomisation mendéliennes conviennent pour fournir des preuves à l’appui. Pour minimiser les facteurs de confusion potentiels pouvant influencer séparément les concentrations de Lp(a) et le risque de maladie cardiovasculaire, il est possible d’examiner les risques cliniques conférés par l’attribution aléatoire d’allèles générateurs de Lp(a) dans le LPA ; Ces allèles sont associés à diverses sténoses ASCVD et aortiques calcifiées.
Les anticorps monoclonaux proprotéine convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK-9) réduisent le niveau de Lp(a) d’environ 25 %.
Des analyses post-hoc des essais cardiovasculaires terminés sur les anticorps monoclonaux PCSK-9 suggèrent que la réduction du niveau de Lp(a) de cette classe de médicaments était associée à une plus grande réduction du risque cardiovasculaire au-delà de la réduction du cholestérol LDL. seulement.
Mesure Lp(a)
Les niveaux de Lp(a) sont généralement indiqués sous forme de masse de la particule entière de Lp(a) en mg/dL ou sous forme de nombre de particules d’apo(a) en nmol/L. Parfois, la Lp(a) peut être exprimée en cholestérol Lp(a) en mg/dL. La réactivité croisée des anticorps du test avec les répétitions du kringle IV de type 2 peut conduire à une sous-estimation des concentrations de Lp(a) chez les patients présentant des isoformes plus petites et à une surestimation des concentrations chez les patients présentant des isoformes plus grandes.
La plupart des laboratoires cliniques peuvent au moins identifier les patients à haut risque (c’est-à-dire > 50 mg/dL ou > 125 nmol/L).
Cependant, étant donné que les essais cliniques incluent désormais souvent des individus présentant des concentrations de Lp(a) plus élevées, une meilleure standardisation et cohérence seront nécessaires. Étant donné que la Lp(a) est hautement héréditaire , il est généralement inutile de répéter le test de Lp(a) en l’absence de médicaments connus pour modifier considérablement le niveau de Lp(a) après la mesure initiale.
Les variantes génétiques au locus LPA peuvent fournir des informations pronostiques similaires à la concentration de Lp(a), mais ont une utilité clinique supplémentaire peu claire lorsque la concentration de Lp(a) est déjà disponible.
L’ échec des médicaments hypocholestérolémiants à réduire le LDL peut parfois refléter une imprécision de l’estimation du cholestérol LDL en raison de concentrations élevées de Lp(a) ; Pour résoudre ce problème, le cholestérol Lp(a) doit être soustrait du cholestérol LDL calculé. Si le cholestérol Lp(a) n’est pas analysé directement, le cholestérol Lp(a) peut être estimé en multipliant 0,3 par la masse de Lp(a).
Recommandations du guide
Les lignes directrices américaines actuelles suggèrent que la Lp(a) peut être utilisée comme « facteur d’augmentation du risque » pour soutenir la prescription de statines , ainsi que d’autres facteurs et une prise de décision partagée, entre les patients en prévention primaire. âgés de 40 à 75 ans avec un risque estimé d’ASCVD sur 10 ans de 5,0 % à 19,9 %.
Bien que les statines puissent augmenter modérément la Lp(a), ce phénomène n’a pas été associé à un risque accru. De plus, la Lp(a) peut être mesurée chez les patients atteints d’ASCVD, ce qui n’est apparemment pas expliqué par des facteurs de risque conventionnels.
Les lignes directrices européennes recommandent une mesure unique et large de la Lp(a) pour tous les adultes afin d’identifier les individus à très haut risque avec une Lp(a) supérieure à 180 mg/dL (ou > 430 nmol/L), mais l’efficacité clinique de cette stratégie est actuellement inconnu. Ces personnes peuvent avoir un risque à vie similaire à celui des personnes atteintes d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, mais, contrairement au cholestérol LDL, les thérapies cliniquement efficaces réduisant la Lp(a) n’ont pas encore été démontrées de manière prospective.
Bien que la Lp(a) soit considérée comme prothrombotique, la question de savoir si l’aspirine atténue le risque d’ASCVD associé à la Lp(a) n’a pas été bien étudiée et, par conséquent, l’aspirine seule n’est actuellement pas recommandée dans les lignes directrices pour une Lp(a) élevée.
Thérapies émergentes pour réduire les concentrations de Lp(a)
Il n’existe actuellement aucun traitement pharmacologique approuvé pour réduire les concentrations de Lp(a) et le risque d’ASCVD. Bien que les anticorps monoclonaux PCSK-9 réduisent la Lp(a), leur utilisation n’est pas approuvée chez les personnes atteignant les objectifs de cholestérol LDL.
La niacine réduit légèrement la Lp(a), mais ne peut pas réduire davantage le risque d’ASCVD en plus des statines.
génétique humaine
Des études prévoient qu’une réduction considérable de la Lp(a) pourrait être nécessaire pour obtenir une amélioration significative des résultats cliniques.
De nouveaux médicaments visant à réduire considérablement les concentrations de Lp(a) sont actuellement en développement clinique. Dans un essai de phase 2a réalisé en 2020, parmi 286 patients atteints d’ASCVD et de Lp(a) élevée, un oligonucléotide antisens ciblant les hépatocytes ciblant l’ARNm du LPA a entraîné une diminution de 80 % de la Lp(a).
Cet agent, le TQJ230, administré à raison de 80 mg par voie sous-cutanée par mois, est comparé à un placebo dans le cadre d’un essai pivot de phase 3 sur les résultats cardiovasculaires mené auprès de 7 680 patients ayant déjà subi un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou une maladie artérielle périphérique et un taux de Lp (a) supérieur à 70 mg. /dl (NCT04023552).
L’Olpasiran, anciennement AMG890, est un petit ARN interférent ciblant l’ARNm du LPA qui nécessite des injections moins fréquentes et est actuellement étudié chez environ 240 patients (NCT04270760).
Implications pour la pratique clinique
Plusieurs sources de données suggèrent que les concentrations de Lp(a) sont associées à l’ASCVD et à la sténose aortique calcifiée au-delà des facteurs de risque traditionnels, et qu’une réduction des concentrations de Lp(a) peut réduire ces risques.
En l’absence de stratégies prospectivement validées pour traiter le risque excessif associé à la Lp(a), des taux élevés de Lp(a) peuvent inciter à la prescription de statines et d’objectifs de cholestérol LDL plus agressifs dans le cadre de la prévention primaire.
Lors de l’évaluation des objectifs de cholestérol LDL pour les patients traités en prévention primaire et secondaire, les concentrations de Lp(a) pourraient être prises en compte pour améliorer l’estimation du cholestérol LDL. De plus, la mesure de la Lp(a) chez les patients traités en prévention secondaire pourrait faciliter la participation aux essais cliniques en cours.
