Die Entwicklung der Chirurgie bei kolorektalen Lebermetastasen

Einführung

Darmkrebs ist die dritthäufigste Krebsart und die dritthäufigste Todesursache weltweit [1]. Etwa die Hälfte der an Darmkrebs erkrankten Patienten entwickeln im Verlauf der Erkrankung Lebermetastasen [1,2]. Die palliative Chemotherapie war viele Jahre lang die einzige Option für Patienten mit Lebermetastasen aufgrund eines kolorektalen Karzinoms (MHCC) [2,3].

Leider ist die alleinige systemische Behandlung mit verheerenden Folgen verbunden, mit 5-Jahres-Überlebensraten < 5 % [3-5]. Im Laufe der Zeit führten Fortschritte in der Chemotherapie und der chirurgischen Technik dazu, dass die Leberresektion zu einer gültigen Option für Patienten mit MHCC wurde, was zu langfristigen Überlebensraten mit 5-Jahres-Raten von 30 % bis 40 % führte. [6-8].

Die Behandlung von MHCCs muss als multidisziplinäre Anstrengung betrachtet werden, und die Entwicklung eines wirksamen Chemotherapieschemas ist ein wesentlicher Faktor, der die Nutzung größerer Lebertransplantationen und -resektionen ermöglicht [9].

Trotz der herausragenden Rolle der Chemotherapie bei der Behandlung von MHCC besteht das Ziel dieser Übersicht darin, sich auf die Entwicklung zentraler chirurgischer Strategien im Kampf gegen MHCC zu konzentrieren, einem langen und ereignisreichen Weg, von der alleinigen Linderung bis hin zur Lebertransplantation bei sehr ausgewählten Patienten .

Historische Leberresektionen bei MHCCs: Die ersten Schritte

Die ersten Berichte über Leberresektionen bei metastasierten Erkrankungen stammen aus dem Ende des 19. Jahrhunderts und wurden 1899 von Keen et al. beschrieben [10]. Die ersten detaillierten Berichte über Leberoperationen bei MHCCs werden häufig Richard Cattel aus dem Jahr 1940 zugeschrieben [11,12]. In einer umfassenden Übersicht haben Fineberg et al. erkannte auch bahnbrechende Ergebnisse in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts von Wendel (1911), Honjo und Wangesteen (1949) und Lortat-Jacob (1952) an [13].

Trotz der damals weitgehend ablehnenden Haltung gegenüber Resektionen bei systemischen Erkrankungen zeigten diese frühen Studien überraschend vielversprechende Ergebnisse. In diesem Zusammenhang haben Foster et al. veröffentlichten 1970 eine Übersicht über 132 Leberresektionen, darunter mehr als 80 Patienten mit MHCC [14].

Eine perioperative Mortalität von 6 % sowie eine 2- und 5-Jahres-Überlebensrate von 47 % bzw. 21 % waren für die damalige Zeit außergewöhnliche Ergebnisse und gaben Anlass zur Hoffnung, dass eine Resektion bei MHCC akzeptiert werden könnte. Ermutigt durch diese Ergebnisse reproduzierten mehrere Gruppen diese günstigen Ergebnisse in den folgenden zwei Jahrzehnten weiter und zeigten 5-Jahres-Überlebensraten nach Resektion von MHCCs von bis zu 40 % [4,13–19].

Diese Studien stellten zunehmend das vorherrschende Paradigma in Frage, dass Palliation die einzige Option für Patienten mit MHCC sei. Doch die entscheidende Frage, ob eine Operation einen Überlebensvorteil für den natürlichen Krankheitsverlauf darstellte, blieb unbeantwortet. Eine kritische Bewertung von Wagner et al. äußerte Bedenken: „Der natürliche Verlauf von unbehandeltem Krebs ist der Maßstab, an dem die Wirksamkeit jeder Behandlung gemessen werden muss“ [4]. Diese Gruppe postulierte nicht nur, dass Patienten mit einem einzigen unbehandelten MHCC eine 3-Jahres-Überlebensrate von 20 % haben könnten, sondern betonte auch die wesentliche Rolle einer genauen Stadieneinteilung und einer sorgfältigen Auswahl von Patienten, die sich einer Leberresektion unterziehen [4].

Mehrere Vergleichsstudien stellten die Behauptungen von Wagner et al. in Frage und fanden eine äußerst schlechte 5-Jahres-Überlebensrate für unbehandeltes MHCC, zwischen 0 % und 4 % [20-26]. Es zeigte sich, dass die Interpretation und Validität all dieser Studien durch ihr retrospektives Design stark eingeschränkt war, was auf die Notwendigkeit randomisierter Studien hinweist [27].

Ermutigende Berichte über das Langzeitüberleben nach Leberresektionen bei MHCC hatten bereits die Erwartungen von Chirurgen und Patienten geweckt. Daher wurde eine Randomisierung der Patienten, bei der die Behandlung einer Patientengruppe vorenthalten wurde, als unethisch angesehen und nie durchgeführt [28]. Daher war die Leberchirurgie – zumindest in einigen Zentren – eine valide Option im Behandlungsspektrum des MHCC.

Beginn der Ära der großen Leberresektionen

Die Entwicklung der Leberresektionen bei MHCC hing weitgehend von technischen Errungenschaften in der Leberchirurgie ab, insbesondere der Blutungskontrolle und Kenntnissen der Anatomie.

Während sich die frühe Sterblichkeitsrate bei Hepatektomien einer dramatischen Marke von 20 % näherte, konnte der technische Fortschritt die Zahlen auf unter 5 % senken, ein akzeptabler Zielwert in Zentren, die sich auf hepatobiliäre Chirurgie spezialisiert haben [29]. Dieser enorme Fortschritt ermutigte die damaligen Chirurgen und motivierte sie, den Umfang der Resektionen zu erweitern.

Obwohl zu Beginn des 20. Jahrhunderts größere Leberresektionen bei MHCC beschrieben wurden, herrschte die Meinung vor, dass Patienten mit einzelnen Lebermetastasen idealerweise von einer Operation profitieren würden [17].

Im Jahr 1970 präsentierten Wilson et al. günstige Ergebnisse für Patienten, bei denen nur ein MHCC reseziert worden war, und schlechte onkologische Ergebnisse, wenn mehrere Metastasen reseziert worden waren [17]. Obwohl die Rolle der Operation bei MHCC weithin akzeptiert wurde, stellte sich die relevante Frage: Welcher Patient sollte reseziert werden?

Mit zunehmend präziserer Querschnittsbildgebung verlagerte sich der Schwerpunkt von technischen Einschränkungen hin zur sorgfältigen Patientenauswahl. Die ursprünglich verwendeten Resektabilitätskriterien bestanden hauptsächlich aus dem Ausbreitungsmuster und der Größe der Metastasen.

In der Ära der „krankheitsorientierten Resektabilitätskriterien“ galten die Tumorgröße, mehr als 4 Läsionen sowie multilobäre und extrahepatische Erkrankungen als Kontraindikationen für eine Operation [30,31]. Die Erfüllung dieses Kriteriums wurde darauf zurückgeführt, dass die Resektionsraten mit freiem Rand (R0) zunahmen und dadurch eine 5-Jahres-Überlebensrate von mehr als 20 % ermöglicht wurde [31].

Parallel zu diesen chirurgischen Fortschritten entwickelte sich ein weiteres entscheidendes Element im Kampf gegen MHCC, die systemische Chemotherapie, ständig weiter. Im Jahr 1996 verschob die Gruppe um Henri Bismuth die Grenzen der Resektabilität, indem sie zuvor inoperable Erkrankungen mithilfe von Chemotherapien auf der Basis von 5-Fluoruracil und Oxyplatin „herabstufte“ [30].

Diese multimodale Behandlung einer zuvor inoperablen Erkrankung führte zu einer günstigen Überlebensrate von 40 %. Diese vielversprechenden Ergebnisse kombinierter Behandlungsmodalitäten gegen MHCC, Operation und systemische Behandlung führten dazu, dass die Resektabilitätskriterien überdacht werden mussten [18,32].

Traditionell wurde ein Abstand von 1 cm als entscheidend für eine R0-Resektion angesehen [31]. Im Laufe der Zeit wurde klar, dass „Subzentimeter“-Ränder ähnlich günstige Ergebnisse zeigen und Patienten nicht von einer Leberresektion ausschließen sollten [33,34]. Diese neue Interpretation der R0-Resektion hat das Ausmaß der Resektionen noch weiter vorangetrieben, und die Resektabilität hat sich von einer „krankheitsorientierten“ Perspektive hin zu einem Fokus auf den zukünftigen Leberrest (FHR) verändert.

Unabhängig von der Anzahl und Größe der Metastasen stellte ein funktionell ausreichender RHF mit erhaltenem Zu- und Abfluss sowie Gallendrainage die einzige Einschränkung für Leberresektionen dar [35,36].

In der Lebervolumetrie hat sich ein RHF von etwa 30 % des anfänglichen Lebervolumens weithin als Grenzwert für sichere Leberresektionen in einer gesunden Leber durchgesetzt [37]. Bei Lebern mit intensiver Chemotherapiebelastung und/oder zugrunde liegender Lebererkrankung (Steatose, Fibrose, Zirrhose) sollte ein RHF von 40 % oder 50 % in Betracht gezogen werden [37].

Der Beginn der regenerativen Leberchirurgie: Pfortaderembolisation, Pfortaderligatur und zweistufige Hepatektomie

Leider leidet ein erheblicher Teil der Patienten an einer ausgedehnten bilobären Erkrankung, die die Grenzen einer ausreichenden RHF überschreitet. Innovative Chirurgen versuchten, dieses Hindernis zu überwinden, indem sie sich die Regenerationsfähigkeit der Leber zunutze machten.

Wie seit dem Mythos des Prometheus bekannt ist, kannten bereits die alten Griechen das Phänomen der Leberregeneration [38]. Es dauerte jedoch bis 1920, bis der erste experimentelle Beweis dafür erbracht wurde, dass die Leberregeneration in Lebern stattfindet, in denen eine kontralaterale Pfortaderligatur (PVL) verfügbar war [39].

Rous und Larimore vom Rockefeller Institute , New York, konnten anhand eines Tiermodells (Kaninchen) das kompensatorische Wachstum der rechten Leber nach der Unterbindung der linken Pfortader und die entsprechende Schrumpfung der linken Leber innerhalb von a deutlich nachweisen einige Wochen [ 39]. Da die Leberchirurgie zu dieser Zeit mit technischen Problemen und nicht mit Einschränkungen aufgrund unzureichender RHF zu kämpfen hatte, wurde dieses Konzept viele Jahrzehnte lang nicht weiterverfolgt.

In den späten 1980er Jahren machte Masatoshi Makuuchi vom National Cancer Center in Tokio eine ähnliche Beobachtung bei Patienten mit perihilärem Cholangiokarzinom und Pfortaderinvasion [40]. Er beobachtete eine ipsilaterale Atrophie der betroffenen Hemiliver und eine entsprechende kontralaterale Hypertrophie als Reaktion der Leber auf den Erhalt der Leberfunktion.

Diese Gruppe schlug den absichtlichen Einsatz eines solchen Pfortaderfluss-Shunting präoperativ durch Embolisierung der Pfortader vor, um eine Leberhypertrophie auszulösen, was allgemein als Pfortaderembolisation (PVE) bekannt ist [40].

Derzeit gilt die perkutane PVE als sicherer Eingriff mit geringer Komplikationsrate und wird in der Regel von interventionellen Radiologen durchgeführt. Der volumetrische Anstieg der RHF liegt normalerweise zwischen 30 % und 40 % [41,42]. Die Gruppe um Henri Bismuth präsentierte im Jahr 2000 ihre 10-jährige Erfahrung mit EVP im Kontext von MHCC [43].

Mit einer Mischung aus Enbucrylat und Lipiodol wurde die PVE bei 30 Patienten erfolgreich durchgeführt. Trotz einer Erfolgsquote von 100 % und einem mittleren Hypertrophieintervall von 7 Wochen wurde letztendlich nur 63 % (n = 19) der Patienten einer Resektion unterzogen. Patienten, die reseziert wurden, erreichten jedoch eine 5-Jahres-Überlebensrate von 40 %, vergleichbar mit der von initial resezierbaren Patienten.

Die zweistufige Hepatektomie (HDE) mit und ohne Pfortaderverschluss (EVP oder LVP) ist eine Strategie, die eingeführt wurde, um die hohe Tumorlast durch MHCCs und unzureichende RHF zu bekämpfen. Diese Strategie wurde erstmals im Jahr 2000 von Adam et al. beschrieben und besteht aus einer zweistufigen Operation. Im ersten Schritt der Operation werden möglichst viele Metastasen entfernt. Nach einem Zeitraum von 2 bis 14 Monaten, in dem sich die Leber regenerieren kann, wird der zweite Schritt der Operation durchgeführt [44].

Die meisten Fälle erhielten in diesem Zeitraum eine Chemotherapie, und die Autoren berichteten von einer mittleren Gesamtüberlebenszeit von 31 Monaten nach HDE [44]. Im Gegensatz zu einer solchen „gestuften Tumorentfernung“ ohne Pfortaderverschluss haben Jaeck et al. EVP wurde erstmals im Jahr 2004 als regenerativer Boost nach Metastasektomien im Rahmen einer schrittweisen Resektion von MHCCs implementiert. [Viertens. Fünf].

Belghiti et al. schlugen ein HDE-Konzept vor, bei dem kontralaterale Metastasektomien (später „Cleanup“ genannt) mit einem ipsilateralen LVP im Stadium I kombiniert werden [46]. Diese Gruppe kombinierte sogar die LVP- und RHF-Clearance mit der Resektion des Primärtumors kolorektalen oder neuroendokrinen Ursprungs.

Diese Studie umfasste 20 Patienten (12 mit MHCC und 8 mit neuroendokrinen Lebermetastasen), von denen 15 Patienten (75 %) im zweiten Stadium einer vollständigen Hepatektomie unterzogen wurden. Da keine größeren Komplikationen auftraten, schien diese neue Strategie sicher und machbar zu sein [46].

Beim Vergleich des Grades der Hypertrophie von EVP und LVP vor der zweistufigen Operation betrug die Zunahme des Lebervolumens 35 % nach EVP und 38 % nach LVP [41]. Der Einsatz von HDE inspirierte schnell hepatobiliäre Chirurgen auf der ganzen Welt, und diese Ergebnisse wurden anschließend in mehreren Studien reproduziert [43,45,47–58]. Insgesamt schlossen etwa 70 % der Patienten die Resektion ab, was zu einer 5-Jahres-Überlebensrate von 42 % führte [59].

Die Entwicklung von HDE war ein großer Erfolg und hat die Grenzen der Resektabilität weiter verschoben. Im Gegensatz dazu sind bei einer Resektionsrate von 70 % immer noch 30 % der Patienten nicht resezierbar. Die Hauptgründe dafür, dass ein HDE nicht abgeschlossen werden kann, sind das Wachstum der Lebertumormasse während des Intervalls und eine unzureichende Zunahme des RHF-Volumens [59].

In den meisten Berichten liegt der Zeitraum zwischen Pfortaderverschluss und -resektion zwischen 6 und 8 Wochen. Mehrere Autoren äußerten Bedenken, dass die Auslösung einer Leberhypertrophie über einen regenerativen Stimulus auch das Tumorwachstum während des Intervalls steigern könnte [60-62].

Zwar haben die meisten dieser Studien kleine Stichprobengrößen und sind retrospektiver Natur, dennoch wurde das Konzept der Chemotherapie nach Pfortaderverschluss etabliert, um ein mögliches Tumorwachstum während der Intervalle zu verhindern [43,63].

Dennoch äußerten einige Gruppen Bedenken, dass eine „Intervall“-Chemotherapie die Leberregeneration beeinträchtigen könnte [64-66]. Dies konnte jedoch nicht nachgewiesen werden, da die Resektionsraten für HDE sowohl bei denjenigen, die eine Intervall-Chemotherapie erhielten, als auch bei denen, die keine Intervall-Chemotherapie erhielten, in einem ähnlichen Bereich blieben [43,59].

Zusammenhang zwischen Leberteilung und Pfortaderligatur bei stufenweiser Hepatektomie

Im Jahr 2007 entwickelte eine Gruppe in Deutschland eine neuartige Strategie zur Behandlung von MHCC, die die Ligation der rechten Pfortader mit einer Parenchymresektion im Stadium 1 einer stufenweisen Hepatektomie kombiniert [67]. Diese zusätzliche Parenchymresektion führte zu einer beschleunigten Leberhypertrophie und ermöglichte den Abschluss der Hepatektomie innerhalb einer Woche nach dem ersten Eingriff [68,69].

Innerhalb der hepatobiliopankreatischen (HBP) Gemeinschaft weckte eine solche neuartige Strategie die Hoffnung, dass viele Patienten im Vergleich zur konventionellen HDE für eine Resektion geeignet sein könnten [68]. Lang et al. stellten 2011 drei Fälle vor, die diese neue Strategie nutzten [67].

Kurz darauf wurden von Schnitzbauer et al. die Ergebnisse der ersten multizentrischen Studie veröffentlicht, die die Ergebnisse des zunächst „ in situ Division“ genannten Verfahrens untersuchte. [68].

Diese bahnbrechende Studie zeigte eine RHF-Hypertrophie von 74 % nach durchschnittlich 9 Tagen und eine stufenweise Resektabilitätsrate von 100 % bei ansonsten nicht resezierbaren Neoplasien [68]. Anschließend schlugen de Santibáñez und Clavien das Akronym ALPPS (für Associating Liver Partition and Portal Vein Ligation for Staged Hepatectomy ) für dieses neuartige Verfahren vor, das schließlich in die HBP-Literatur übernommen wurde [69].

Trotz der Aufregung, die sich aus der beispiellosen Leberregeneration nach ALPPS ergab, standen einige dem Verfahren aufgrund erster Berichte über eine hohe Mortalität skeptisch gegenüber [68–70].

Daher wurden Anstrengungen unternommen, um das Verfahren weniger invasiv zu gestalten und Sicherheitsbedenken auszuräumen. Die Durchtrennung des Parenchyms oder Ansätze zum Ersetzen des Abschnitts durch ein Tourniquet zeigten vielversprechende Ergebnisse mit deutlich geringeren Komplikationsraten und einer vergleichbaren Leberhypertrophie [71–75]. Alternativ wurden laparoskopische Varianten und der Einsatz von Hochfrequenz zur Nachahmung der Parenchymdurchtrennung, das sogenannte R-ALPPS, mit ermutigenden Ergebnissen berichtet [76,77].

Diese technischen Verbesserungen, kombiniert mit einer sorgfältigen Patientenauswahl, könnten die Rolle von ALPPS im Arsenal gegen MHCC festigen [78–80]. Die einzige verfügbare randomisierte Studie zum Vergleich von ALPPS mit HDE im MHCC-Umfeld ist die LIGRO-Studie [78,81].

Die Autoren berichten von einer beeindruckenden Resektionsrate von 92 % bei Patienten, die sich einer ALPPS unterzogen, verglichen mit 80 % bei Patienten, die sich einer konventionellen HDE unterzogen, darunter 12 Patienten, die aufgrund einer unbefriedigenden Hypertrophie in die ALPPS-Gruppe wechselten.

Die perioperativen Mortalitätsraten blieben in beiden Gruppen vergleichbar. Die Autoren berichteten von einem signifikanten Überlebensvorteil für Patienten, die sich einer ALPPS unterzogen, mit einer mittleren Überlebenszeit von 46 Monaten, verglichen mit 26 Monaten bei Patienten, die randomisiert einer HDE zugeteilt wurden [81]. Eine aktuelle Studie aus dem internationalen ALPPS-Register, an der 510 Patienten teilnahmen, ergab, dass ALPPS bei zuvor inoperablem MHCC mit einer Sterblichkeitsrate von unter 5 % durchgeführt wurde und eine mittlere Überlebenszeit von 39 Monaten erreichte [82].

Basierend auf den verfügbaren Beweisen scheint das ALPPS-Verfahren die Resektionsrate bei anfänglich inoperablem MHCC um mehr als 90 % zu erhöhen und hat das Potenzial, das Intervall zwischen den Stadien auf etwa 2 Wochen zu verkürzen [78,83–89]. Letztendlich kann für ausgewählte Patienten in spezialisierten Tertiärzentren eine akzeptable Sterblichkeitsrate erreicht werden.

Aktuelle Modifikationen der regenerativen Leberchirurgie

Aufgrund der anfänglich hohen Sterblichkeitsraten des ALPPS-Verfahrens wurden alternative Methoden entwickelt. Die Idee, dass ein zusätzliches Trauma die Leberhypertrophie verstärkt, wurde von einer anderen Strategie übernommen, der sogenannten Portalembolisation in Verbindung mit einer Arterienligatur [90].

In einer Machbarkeitsstudie fand eine Pioniergruppe eine effiziente Regeneration des RHF und erreichte eine Resektionsrate von 100 % bei Patienten mit bilobarem MHCC [90]. Das Konzept der vollständigen Devaskularisierung des Leberlappens mit der Möglichkeit einer Nekrose verhinderte jedoch, dass sich diese Methode allgemein durchsetzte.

Guiu et al. beschrieben 2016 eine Technik zur Lebervenendeprivation [91]. Bei diesem Verfahren handelt es sich um eine gleichzeitige Embolisation der Pfortader und der entsprechenden Lebervenen. Vorläufige Ergebnisse in einer kleinen, heterogenen Kohorte sind ermutigend und zeigen Hypertrophieraten, die mit denen von ALPPS vergleichbar sind [92].

Der minimalinvasive Charakter dieses Verfahrens war der Hauptvorteil gegenüber ALPPS, da in der ersten Phase ausschließlich ein endovaskulärer Ansatz zum Einsatz kommt. Nach Kenntnis der Autoren bewerten derzeit zwei multizentrische prospektive Studien, eine französische (HYPER-LIV01-Studie) und eine niederländische (DRAGON-Studie), den Wert der hepatischen Venendeprivationstechnik in der regenerativen Leberchirurgie.

Parenchymschonende Hepatektomie

Ein anderes Konzept zur Behandlung von MHCCs besteht nicht in der präoperativen Erhöhung der RHF, sondern darin, so viel Leberparenchym wie möglich zu erhalten. Durch zunehmende anatomische Kenntnisse und den Einsatz von intraoperativem Ultraschall konnten Minagawa et al. vielversprechende Ergebnisse für begrenzte multiple Leberresektionen vorzulegen [94].

Sie fanden heraus, dass Patienten mit MHCC ≥4 eine 10-Jahres-Überlebensrate von 29 % hatten, wenn eine parenchymschonende Hepatektomie durchgeführt wurde. Ebenso haben Kokudo et al. zeigten vergleichbare onkologische Ergebnisse zwischen begrenzten nichtanatomischen Leberresektionen und größeren anatomischen Resektionen bei MHCC [95]. Anfang der 2000er Jahre entwickelten Torzilli et al. ein weiteres Konzept der Parenchymkonservierung unter Verwendung von intraoperativem Ultraschall [96].

Die Technik folgt den Mindestanforderungen an Resektionsrändern (1 mm) bei MHCC und maximiert somit die Erhaltung des Leberparenchyms. Tatsächlich ist der Ersatz einer stufenweisen großen Hepatektomie durch mehrere kleinere Hepatektomien eine vernünftige Strategie und erfordert fundierte Kenntnisse der intrahepatischen Anatomie.

Aus technischer Sicht wurden die Ablösung des Tumors von den intrahepatischen Gefäßstrukturen [96,97] sowie die Erkennung der Verbindungsvenen, die den Leberabfluss bestimmen, als entscheidende Elemente für einen erfolgreichen Eingriff angesehen [98]. .

Die Entwicklung mehrerer nichtanatomischer Leberresektionen anstelle einer großen Hepatektomie führte auch zum Einsatz hochauflösender 3D-Bildgebungssoftware bei der strategischen Planung hochkomplexer Eingriffe. Einige Zentren stellen sogar 3D-Druckmodelle her, um den chirurgischen Eingriff besser planen zu können. In Zukunft könnte die stereotaktische Leberchirurgie in Echtzeit eine ebenso große Bedeutung erlangen wie heute in der Neurochirurgie [99–101].

Lebertransplantation bei MHCC: Ist das die Heilung?

Diese komplexen chirurgischen Strategien zeigten in Kombination mit perioperativer Chemotherapie vorteilhafte onkologische Ergebnisse bei reseziertem MHCC. Theoretisch wäre jedoch bei einem Austausch der gesamten Leber die Wahrscheinlichkeit einer R0-Resektion am höchsten.

In den letzten Jahrzehnten hat sich die Indikation zur Lebertransplantation (LT) unter strengen Auswahlkriterien auf eine Untergruppe primär maligner Erkrankungen der Leber ausgeweitet [102]. Dennoch zögern Transplantationsdienste, eine LT für Patienten mit metastasierenden Erkrankungen wie MHCC in Betracht zu ziehen.

Es ist offensichtlich, dass das Problem des Organmangels und der historisch schlechten Ergebnisse nach wie vor ein großes Hindernis dafür darstellt, MHCCs als mögliche Indikation für LT in Betracht zu ziehen [103]. In einem eher experimentellen Umfeld untersuchten einige Pioniere vor drei Jahrzehnten die Rolle von TH für MHCCs [104]. Daten aus dem Europäischen Lebertransplantationsregister , einschließlich n = 50 Patienten, die sich vor 1995 einer LT wegen MHCC unterzogen, deuten auf eine 5-Jahres-Überlebensrate von 18 % hin [103].

Die glückliche Spendersituation in Norwegen und verbesserte LT-Ergebnisse führten zu einer Wiederbelebung der Transplantation von MHCCs [105]. In der SECA-I-Studie, an der 21 Patienten teilnahmen, die sich zwischen 2006 und 2011 einer LT wegen MHCC unterzogen, haben Hagness et al. berichteten über eine 5-Jahres-Überlebensrate von 60 %.

Die Rezidivraten blieben jedoch weiterhin bei 91 % (n = 19/21). Als Risikofaktoren für ein schlechtes Ergebnis wurden ein Tumordurchmesser > 5,5 cm, ein Anstieg des karzinoembryonalen Antigens (CEA) > 80 mg/L, Tumorprogression während der Chemotherapie und ein Zeitraum von weniger als 2 Jahren nach der Resektion des Primärtumors identifiziert. schlechte Onkologie. Diese Kriterien werden häufig als Oslo-Kriterien bezeichnet.

Im Jahr 2017 berichtete eine nachfolgende multiinstitutionelle retrospektive Kohortenstudie über gleichwertige onkologische Ergebnisse für n = 12 zwischen 1995 und 2015 transplantierte Patienten [106]. Bemerkenswert ist, dass bei der Mehrzahl der Patienten ( n = 11/12) eine präoperative Chemotherapie durchgeführt wurde und fast alle Patienten ( n = 10/11) vor der Transplantation auf eine systemische Behandlung ansprachen.

Die nachfolgende SECA-II-Studie der norwegischen Gruppe hatte strengere Einschlusskriterien und berichtete kürzlich über eine 5-Jahres-Überlebensrate von 83 % [107]. Zusätzlich zu den oben genannten Oslo-Kriterien wurden in diese Studie nur Patienten mit einem ausreichenden radiologischen Ansprechen (mindestens 10 %) auf die Chemotherapie einbezogen. Daher kamen die Autoren zu dem Schluss, dass LT bei hochselektierten Patienten mit inoperablen Lebermetastasen das längste berichtete Gesamtüberleben bietet [107].

Die herausragende Rolle von Auswahlkriterien wurde von der Oslo-Gruppe in einem anderen Artikel hervorgehoben [108]. Eine umfassende Auswertung, die die Oslo-Kriterien, den klinischen Fong-Score und die Tumorstoffwechselaktivität in der Positronenemissionstomographie-Computertomographie umfasste, identifizierte Patienten mit den günstigsten Ergebnissen [108].

Resektion und Teiltransplantation der Lebersegmente 2-3 mit verzögerter totaler Hepatektomie (RAPID)

Unterdessen bleibt der Mangel an Spenderorganen das wesentliche Hindernis für eine breitere Anwendung von LT bei MHCCs. Daher werden alternative Strategien untersucht, um den Pool zugänglicher Lebertransplantate zu vergrößern.

Im Jahr 2015 haben Line et al. schlugen die RAPID-Technik vor [109]. Das Konzept des RAPID-Verfahrens besteht darin, ein kleines zusätzliches linkes laterales Lebertransplantat (Segmente 2+3) zu transplantieren und die rechte Pfortader zu ligieren, gefolgt von einer Hepatektomie der nativen Leber in einem zweiten Schritt nach ausreichender Transplantatregeneration.

Der größte Vorteil dieser Technik besteht darin, dass das verbleibende verlängerte rechte Transplantat einem anderen Patienten transplantiert werden kann. Die ursprüngliche RAPID-Technik sieht eine linkslaterale Resektion (Segmente 2+3) der nativen Leber vor der orthotopen Transplantation eines Segment-2/3-Transplantats vor.

Zu den jüngsten Modifikationen gehört eine Hepatektomie des linken Empfängers, die die Einbeziehung der Öffnung der mittleren Lebervene in die Venentransplantatanastomose ermöglicht, um einen optimalen Abfluss zu erreichen [110]. Die RAPID-Technik wurde bei verstorbenen (DD-RAPID) und lebenden (LD-RAPID) Spendern untersucht, wobei beide vielversprechende vorläufige Ergebnisse zeigten [111].

Da MHCC noch nicht als Standardindikation für LT gelten, ist es bemerkenswert, dass es von größter Bedeutung ist, die Sicherheit des Lebendspenders zu gewährleisten. In diesem Zusammenhang kann eine linksseitige Spende als weniger invasive Alternative als die Spende eines rechten Leberlappens angesehen werden, da sie häufiger bei Transplantationen zwischen Erwachsenen und einem Lebendspender durchgeführt wird. Derzeit zielen laufende Studien darauf ab, die Sicherheit und onkologische Wirksamkeit dieser neuen Strategie zu bestimmen.

Ravaioli et al. aus Bologna übernahmen das RAPID-Konzept und führten nach einer Splenektomie eine heterotope Transplantation in der Milzfossa durch, ohne die native Leber zu manipulieren [112,113]. Nach ausreichender Transplantatregeneration wurde eine vollständige Hepatektomie der nativen Leber durchgeführt. Dieses Verfahren wurde später als „heterotope Transplantation der Segmente 2 und 3 unter Verwendung der Milzvene und -arterie nach Splenektomie mit verzögerter totaler Hepatektomie (RAVAS)“ bezeichnet.

Die Autoren berichteten über den Fall eines 40-jährigen Patienten mit inoperablem synchronem MHCC, bei dem ein HDE-Versuch durchgeführt wurde. Allerdings entwickelte der Patient nach der ersten Phase einen schweren Gallenverlust und die zweite Phase der Operation konnte nicht durchgeführt werden. Als Rettungsmaßnahme wurde ein abgestoßenes pädiatrisches Transplantat, dessen Lebervolumen für eine LT nicht ausreichte, heterotop in die Milzgrube implantiert.

Im Gegensatz zu RAPID wurde ein Tourniquet über der Hauptportalvene platziert, um den Fluss in Richtung des heterotopen Transplantats zu lenken. Innerhalb von zwei Wochen stieg das Verhältnis von Transplantat zu Körpergewicht von 0,6 auf 1, was eine native Hepatektomie ermöglichte. Der postoperative Verlauf des Patienten verlief ereignislos und es gab 8 Monate postoperativ keine Anzeichen eines Tumorrezidivs [113].

Der Vorteil der RAVAS- und RAPID-Verfahren scheint darin zu liegen, dass Manipulationen an der tumortragenden Leber vermieden werden. Allerdings ist die heterotope Lebertransplantation, wie sich in der Vergangenheit gezeigt hat, viel anfälliger für vaskuläre Komplikationen, insbesondere im Hinblick auf einen Ausfluss, der zum Budd-Chiari-Syndrom führt [114]. Obwohl 1 Patient erfolgreich mit der RAVAS-Methode behandelt werden konnte, wird dieses Verfahren derzeit als experimentell angesehen.

Trotz dieser ermutigenden vorläufigen Berichte über LT bei MHCC liegen derzeit keine Daten zu langfristigen Ergebnissen vor. Daher kann eine Transplantation bei MHCC nicht als Standardbehandlung angesehen werden und bleibt in klinischen Studien auf strenge Kriterien beschränkt. Laufende klinische Studien können jedoch dazu beitragen, das Wissen über die Rolle von TH bei der Behandlung von MHCC zu verbessern.

Kann MHCC für diejenigen, die nicht geheilt werden, zu einer chronischen Krankheit werden?

Der Einsatz dieser komplexen Techniken bei stufenweisen Leberoperationen und -transplantationen hat zusammen mit einer immer gezielteren Chemotherapie die Überlebenschancen einer zuvor palliativen Erkrankung erheblich verbessert. Trotz dieses Anstiegs des Gesamtüberlebens ist ein erneutes Auftreten ein häufig beobachtetes Phänomen. Bei Transplantationspatienten liegt die Rezidivrate bei bis zu 90 %. Ebenso weisen komplexe stufenweise Resektionen wie ALPPS Rezidivraten von 71 % auf [82].

Konsistente Erkenntnisse sowohl aus der stufenweisen Resektion als auch aus der LT zeigten, dass die Tumorbiologie sowie das Ansprechen auf die Chemotherapie dem Tumor innewohnende Faktoren sind, die die Aggressivität vorantreiben. Dazu gehören: N/KRAS-Mutationsstatus, Serum-ACE-Spiegel, Lage des Primärtumors (Tumoren des rechten Dickdarms weisen eine aggressivere Biologie auf) und Tumordynamik im chemotherapiefreien Intervall [82,107,108]. Diese Kriterien sollten derzeit bei jeder Art von stufenweiser Leberresektion und -transplantation berücksichtigt werden.

Kenntnisse über die Tumorbiologie und das Ansprechen auf eine Chemotherapie sind ebenfalls wichtige Faktoren bei der Beurteilung der Behandlung von Rezidiven. Ähnlich wie bei der Erstbehandlung von MHCCs hat sich die Behandlung von Rezidiven dramatisch von der Linderung zum Heilungsversuch verändert.

Derzeit sind sich die meisten Chirurgen darin einig, dass Patienten mit günstiger Tumorbiologie und gutem Allgemeinzustand Anspruch auf die gleiche aggressive Behandlung von Rezidiven haben sollten, die ursprünglich bei MHCC angewendet wurde. Dazu gehört der Einsatz einer Wiederholungsoperation bei Leberrezidiven, in ausgewählten Fällen aber auch bei Lungenmetastasen.

Patienten mit einer stabilen Tumorsituation, bei der eine Resektion technisch nicht möglich ist, können auf eine LT untersucht werden. Darüber hinaus haben sich lokale ablative Therapien, einschließlich Radiofrequenzablation, Mikrowellenablation und irreversible Elektroporation, weiterentwickelt und können intraoperativ und perkutan angewendet werden. Nicht zuletzt liegt der Schlüssel zum Erfolg in der systemischen Kontrolle der Krankheit durch den Einsatz einer breiten Palette hochwirksamer Chemotherapeutika.

Wenn man diese Entwicklungen zusammennimmt, können MHCC und seine Rezidive mit einem multimodalen Arsenal behandelt werden und bei Patienten mit günstiger Tumorbiologie und guter systemischer Kontrolle der Krankheit als chronische Krankheit und nicht als sofort tödliche Krankheit angesehen werden.

Zusammenfassung und Perspektive

Weltweit hat die chirurgische Entwicklung im letzten Jahrhundert einen langen Weg zurückgelegt, von der Linderung bis hin zur Überlegung einer Lebendspendertransplantation bei hochselektierten Patienten. Mit erheblichen Fortschritten bei chirurgischen Techniken und systemischer Behandlung ist metastasierter Darmkrebs zu einer potenziell heilbaren Krankheit geworden. Allerdings bleiben die Tumorbiologie und die Patientenauswahl entscheidend für die Optimierung der Behandlung dieser Patientenkohorte [115].

Zu den künftigen Zielen gehören der weitere Ausbau der Leberchirurgie sowie wirksamere und gezieltere Therapien, die eine individuelle Behandlung ermöglichen. Technisch gesehen hat die Leberchirurgie ein Stadium erreicht, in dem die RHF-Größe die einzige Einschränkung darstellt, um die Resektabilität weiter voranzutreiben, wenn LT nicht anwendbar ist. Zukünftige Versuche, wie die pharmakologische Induktion des Leberwachstums mit nicht krebserregenden Verbindungen, die Ex-situ- Expansion von Lebergewebe und die Repopulation azellulärer Lebern, sind Beispiele, die eine zu kleine RHF überwinden könnten.