Il cancro del colon-retto è il terzo tumore più comune e la terza causa di mortalità nel mondo [1]. Circa la metà dei pazienti affetti da cancro del colon-retto svilupperà metastasi epatiche nel corso della malattia [1,2]. La chemioterapia palliativa è stata per molti anni l’unica opzione per i pazienti con metastasi epatiche da cancro del colon-retto (MHCC) [2,3].
Sfortunatamente, il solo trattamento sistemico è associato a esiti devastanti, con tassi di sopravvivenza a 5 anni < 5% [3-5]. Nel corso del tempo, i progressi nella chemioterapia e nella tecnica chirurgica hanno fatto sì che la resezione epatica diventasse un’opzione valida per i pazienti con MHCC, portando a una sopravvivenza a lungo termine con tassi a 5 anni dal 30% al 40%. [6-8].
Il trattamento degli MHCC deve essere considerato come uno sforzo multidisciplinare e lo sviluppo di un regime chemioterapico efficace è un fattore essenziale che consente l’utilizzo di importanti trapianti e resezioni epatiche [9].
Nonostante il ruolo eminente della chemioterapia nel trattamento dell’MHCC, l’obiettivo di questa revisione è quello di concentrarsi sull’evoluzione delle strategie chirurgiche centrali nella battaglia contro l’MHCC, un viaggio lungo e movimentato, dalla sola palliazione, al trapianto di fegato in pazienti molto selezionati .
| Resezioni epatiche storiche per MHCC: i primi passi |
Le prime segnalazioni di resezioni epatiche per malattia metastatica risalgono alla fine del 19° secolo, come descritto da Keen et al., nel 1899 [10]. I primi resoconti dettagliati sulla chirurgia epatica negli MHCC sono spesso attribuiti a Richard Cattel nel 1940 [11,12]. In una revisione completa, Fineberg et al. sono stati riconosciuti anche risultati pionieristici nella prima parte del XX secolo da Wendel (1911), Honjo e Wangesteen (1949) e Lortat-Jacob (1952) [13].
Nonostante l’atteggiamento ampiamente negativo dell’epoca nei confronti delle resezioni nelle malattie sistemiche, quei primi studi mostrarono risultati sorprendentemente promettenti. In questo contesto, Foster et al. ha pubblicato una revisione di 132 resezioni epatiche nel 1970, inclusi più di 80 pazienti con MHCC [14].
Una mortalità perioperatoria del 6%, insieme a tassi di sopravvivenza a 2 e 5 anni rispettivamente del 47% e del 21%, furono risultati eccezionali per quel tempo, facendo sperare che la resezione per MHCC potesse essere accettata. Incoraggiati da questi risultati, diversi gruppi hanno continuato a riprodurre questi risultati favorevoli nei due decenni successivi, rivelando tassi di sopravvivenza a 5 anni dopo la resezione degli MHCC fino al 40% [4,13-19].
Questi studi sfidavano sempre più il paradigma prevalente secondo cui la palliazione era l’unica opzione per i pazienti che presentavano MHCC. Ma la questione cruciale se la chirurgia aggiungesse un beneficio in termini di sopravvivenza alla storia naturale della malattia è rimasta senza risposta. Una valutazione critica di Wagner et al. ha sollevato la preoccupazione: “La storia naturale del cancro non trattato è lo standard con cui deve essere misurata l’efficacia di qualsiasi trattamento” [4]. Questo gruppo non solo ha postulato che i pazienti con un singolo MHCC non trattato potrebbero avere una sopravvivenza a 3 anni del 20%, ma ha anche evidenziato il ruolo essenziale di una stadiazione accurata e di una meticolosa selezione dei pazienti sottoposti a resezione epatica [4].
Diversi studi comparativi hanno messo in discussione le affermazioni di Wagner et al. e hanno riscontrato una sopravvivenza a 5 anni estremamente scarsa per MHCC non trattato, tra lo 0% e il 4% [20-26]. È diventato evidente che l’interpretazione e la validità di tutti questi studi erano fortemente limitate dal loro disegno retrospettivo, avvertendo della necessità di studi randomizzati [27].
Rapporti incoraggianti sulla sopravvivenza a lungo termine dopo resezioni epatiche per MHCC avevano già aumentato le aspettative di chirurghi e pazienti. Pertanto, la randomizzazione dei pazienti, rifiutando il trattamento a 1 gruppo di pazienti, è stata considerata non etica e non è mai stata eseguita [28]. Per questo motivo, la chirurgia epatica è stata – almeno in alcuni centri – un’opzione valida nello spettro di trattamento dell’MHCC.
| Entrando nell’era delle grandi resezioni epatiche |
L’evoluzione delle resezioni epatiche per gli MHCC è dipesa in gran parte dai progressi tecnici nella chirurgia epatica, in particolare dal controllo dell’emorragia e dalla conoscenza dell’anatomia.
Mentre i tassi di mortalità precoce per le epatectomie si avvicinavano alla drammatica soglia del 20%, il progresso tecnico ha migliorato le cifre al di sotto del 5%, un obiettivo accettabile nei centri dedicati alla chirurgia epatobiliare [29]. Questo straordinario progresso incoraggiò i chirurghi dell’epoca e li motivò ad ampliare la portata delle resezioni.
Sebbene le resezioni epatiche maggiori per MHCC siano state descritte all’inizio del XX secolo, l’opinione prevalente era che i pazienti con metastasi epatiche solitarie sarebbero idealmente quelli a trarre beneficio dalla chirurgia [17].
Nel 1970, Wilson et al., presentarono risultati favorevoli per i pazienti resecati con un singolo MHCC e risultati oncologici scarsi se erano state resecate più metastasi [17]. Sebbene il ruolo della chirurgia per l’MHCC sia stato ampiamente accettato, è emersa una domanda rilevante: quale paziente dovrebbe essere resecato?
Con l’imaging trasversale sempre più preciso, l’attenzione si è spostata dalle limitazioni tecniche alla meticolosa selezione dei pazienti. I criteri di resecabilità inizialmente utilizzati consistevano principalmente nel modello di disseminazione e nella dimensione delle metastasi.
In quell’era di “criteri di resecabilità focalizzati sulla malattia”, la dimensione del tumore, più di 4 lesioni e la malattia multilobare ed extraepatica erano considerati controindicazioni alla chirurgia [30,31]. Il rispetto di questo criterio è stato attribuito all’aumento dei tassi di resezione con margine libero (R0) e, di conseguenza, alla possibilità di un tasso di sopravvivenza a 5 anni superiore al 20% [31].
Contemporaneamente a questi progressi chirurgici, un altro elemento cruciale nella lotta contro l’MHCC, la chemioterapia sistemica, era in continua evoluzione. Nel 1996, il gruppo attorno a Henri Bismuth ha spinto i limiti della resecabilità “downstaging” di malattie precedentemente non resecabili utilizzando regimi chemioterapici basati su 5-fluorouracile e ossiplatino [30].
Questo trattamento multimodale di una malattia precedentemente non resecabile ha portato ad una sopravvivenza favorevole del 40%. Questi risultati promettenti delle modalità di trattamento combinato contro l’MHCC, la chirurgia e il trattamento sistemico, hanno fatto sì che i criteri di resecabilità dovessero essere riconsiderati [18,32].
Tradizionalmente, un margine di 1 cm è stato considerato cruciale per una resezione R0 [31]. Nel corso del tempo, è diventato chiaro che i margini “subcentimetrici” mostrano risultati altrettanto favorevoli e non dovrebbero impedire ai pazienti di sottoporsi a resezione epatica [33,34]. Questa nuova interpretazione della resezione R0 ha spinto ulteriormente l’entità delle resezioni e la resecabilità è cambiata da una prospettiva “incentrata sulla malattia” a un focus sul futuro residuo epatico (FHR).
Indipendentemente dal numero e dalle dimensioni delle metastasi, un RHF funzionalmente sufficiente, con afflusso e deflusso preservati nonché drenaggio biliare, è diventato l’unica limitazione per le resezioni epatiche [35,36].
Nella volumetria epatica, un RHF pari a circa il 30% del volume epatico iniziale è stato ampiamente accettato come punto limite per resezioni epatiche sicure in un fegato sano [37]. Nei fegati con ampia esposizione alla chemioterapia e/o con malattie epatiche sottostanti (steatosi, fibrosi, cirrosi), dovrebbe essere considerato un RHF del 40% o 50% [37].
| L’inizio della chirurgia rigenerativa del fegato: embolizzazione della vena porta, legatura della vena porta ed epatectomia in 2 fasi |
Sfortunatamente, una parte considerevole dei pazienti soffre di un’estesa malattia bilobare, che supera i limiti di una RHF sufficiente. Chirurghi innovativi hanno cercato di superare questo ostacolo sfruttando la capacità del fegato di rigenerarsi.
Come è noto fin dal mito di Prometeo, gli antichi greci conoscevano già il fenomeno della rigenerazione del fegato [38]. Tuttavia, ci volle fino al 1920 per la prima prova sperimentale che la rigenerazione del fegato avviene nei fegati dove era disponibile la legatura della vena porta controlaterale (PVL) [39].
Rous e Larimore, del Rockefeller Institute di New York, utilizzando un modello animale (coniglio), sono stati in grado di dimostrare chiaramente la crescita compensatoria del fegato destro dopo la legatura della vena porta sinistra, e il corrispondente restringimento del fegato sinistro, entro un poche settimane [ 39]. Poiché all’epoca la chirurgia epatica era alle prese con problemi tecnici, piuttosto che con limitazioni derivanti da un’insufficienza RHF, tale concetto non fu seguito per molti decenni.
Alla fine degli anni ’80, Masatoshi Makuuchi del National Cancer Center di Tokyo, fece un’osservazione simile in pazienti con colangiocarcinoma perilare e invasione della vena porta [40]. Ha osservato l’atrofia ipsilaterale dell’emifegato interessato e la corrispondente ipertrofia controlaterale, come reazione del fegato per preservare la funzionalità epatica.
Quel gruppo ha suggerito l’uso intenzionale di tale deviazione del flusso portale prima dell’intervento, mediante embolizzazione della vena porta per indurre ipertrofia epatica, che è ampiamente nota come embolizzazione della vena porta (PVE) [40].
Attualmente, la PVE percutanea può essere considerata un intervento sicuro con un basso tasso di complicanze e viene generalmente eseguita da radiologi interventisti. L’aumento volumetrico della RHF varia solitamente tra il 30% e il 40% [41,42]. Il gruppo attorno a Henri Bismuth ha presentato la propria esperienza decennale con l’EVP nel contesto di MHCC, nel 2000 [43].
Utilizzando una miscela di enbucrilato e lipiodol, la PVE è stata eseguita con successo in 30 pazienti. Nonostante un tasso di successo del 100% e un intervallo di ipertrofia mediano di 7 settimane, solo il 63% (n = 19) dei pazienti è stato infine sottoposto a resezione. Tuttavia, i pazienti resecati hanno raggiunto una sopravvivenza a 5 anni del 40%, paragonabile a quella dei pazienti inizialmente resecabili.
L’epatectomia in due fasi (HDE), con e senza occlusione della vena porta (EVP o LVP), è una strategia introdotta per affrontare l’elevato carico tumorale degli MHCC e l’insufficienza RHF. Questa strategia è stata descritta per la prima volta da Adam et al., nel 2000, e consiste in un intervento chirurgico in due fasi. Nella prima fase dell’operazione vengono rimosse quante più metastasi possibile. Dopo un intervallo da 2 a 14 mesi, consentendo la rigenerazione del fegato, viene eseguita la seconda fase dell’operazione [44].
La maggior parte dei casi ha ricevuto chemioterapia durante quel periodo e gli autori hanno riportato una sopravvivenza globale mediana di 31 mesi dopo HDE [44]. In contrasto con tale “rimozione graduale del tumore” senza occlusione della vena porta, Jaeck et al. ha implementato per la prima volta l’EVP come potenziamento rigenerativo dopo le metastasectomie, come parte di una resezione graduale degli MHCC, nel 2004. [Quattro. Cinque].
Belghiti et al. ha suggerito un concetto di HDE in cui le metastasectomie controlaterali (successivamente chiamate “pulizia”) sono combinate con una LVP ipsilaterale nello stadio I [46]. Questo gruppo ha anche combinato la clearance di LVP e RHF con la resezione del tumore primario di origine colorettale o neuroendocrina.
Lo studio consisteva in 20 pazienti (12 con MHCC e 8 con metastasi epatiche neuroendocrine), di cui 15 pazienti (75%) sono stati sottoposti a epatectomia completa nella seconda fase. Poiché non si sono verificate complicazioni importanti, la nuova strategia sembrava essere sicura e fattibile [46].
Confrontando il grado di ipertrofia di EVP e LVP prima dell’intervento chirurgico in 2 fasi, l’aumento del volume del fegato è stato del 35% dopo EVP e del 38% dopo LVP [41]. L’uso dell’HDE ha rapidamente ispirato i chirurghi epatobiliari di tutto il mondo e tali risultati sono stati successivamente riprodotti in diversi studi [43,45,47-58]. Nel complesso, circa il 70% dei pazienti ha completato la resezione, con una sopravvivenza a 5 anni del 42% [59].
Lo sviluppo dell’HDE è stato un grande successo, spingendo ulteriormente i limiti della resecabilità. Al contrario, un tasso di resezione del 70% lascia ancora il 30% dei pazienti non resecabili. Le ragioni principali del mancato completamento di un HDE sono la crescita della massa tumorale epatica durante l’intervallo e l’aumento insufficiente del volume RHF [59].
Nella maggior parte dei casi, l’intervallo tra l’occlusione della vena porta e la resezione è compreso tra 6 e 8 settimane. Diversi autori hanno sollevato preoccupazioni sul fatto che l’induzione dell’ipertrofia epatica tramite uno stimolo rigenerativo possa anche aumentare la crescita del tumore durante l’intervallo [60-62].
È vero che la maggior parte di questi studi hanno campioni di piccole dimensioni e sono di natura retrospettiva, ma è stato comunque stabilito il concetto di chemioterapia dopo l’occlusione della vena porta, per prevenire la possibile crescita del tumore durante gli intervalli [43,63].
Tuttavia, alcuni gruppi hanno espresso preoccupazione sul fatto che la chemioterapia “ad intervalli” possa influenzare la rigenerazione del fegato [64-66]. Tuttavia, ciò non ha potuto essere dimostrato, poiché i tassi di resezione per HDE sono rimasti in un intervallo simile, sia per coloro che hanno ricevuto chemioterapia a intervalli che per quelli che non l’hanno fatta [43,59].
| Associazione tra partizione epatica e legatura della vena porta per l’epatectomia in fasi |
Nel 2007, un gruppo in Germania ha sviluppato una nuova strategia nella gestione dell’MHCC, combinando la legatura della vena porta destra con la resezione parenchimale, durante la fase 1 di un’epatectomia in più fasi [67]. Questa ulteriore resezione parenchimale ha comportato un’ipertrofia epatica accelerata e ha consentito il completamento dell’epatectomia entro una settimana dalla procedura iniziale [68,69].
All’interno della comunità epatobiliopancreatica (HBP), una strategia così innovativa ha fatto sperare che molti pazienti potessero essere suscettibili alla resezione, rispetto all’HDE convenzionale [68]. Lang et al., hanno presentato 3 casi utilizzando questa nuova strategia nel 2011 [67].
Poco dopo, i risultati del primo studio multicentrico che esaminava gli esiti della procedura, inizialmente chiamata “ divisione in situ ”, furono pubblicati da Schnitzbauer et al. [68].
Questo studio pionieristico ha dimostrato un’ipertrofia RHF del 74% dopo una media di 9 giorni e un tasso di resecabilità graduale del 100%, in neoplasie altrimenti non resecabili [68]. Successivamente, de Santibáñez e Clavien hanno suggerito l’acronimo ALPPS (per Associating Liver Partition and Portal Vein Ligation for Staged Hepatectomy ), per questa nuova procedura, che è stata finalmente adottata nella letteratura HBP [69].
Nonostante l’entusiasmo derivante dalla rigenerazione epatica senza precedenti dopo ALPPS, alcuni erano scettici riguardo alla procedura a causa delle prime segnalazioni di elevata mortalità [68-70].
Pertanto, sono stati compiuti sforzi per rendere la procedura meno invasiva e superare i problemi di sicurezza. La resezione del parenchima o gli approcci che sostituiscono la sezione con un laccio emostatico hanno mostrato risultati promettenti, con tassi di complicanze significativamente più bassi e un’ipertrofia epatica paragonabile [71-75]. In alternativa, sono state riportate varianti laparoscopiche e l’uso della radiofrequenza per simulare la transezione parenchimale, la cosiddetta R-ALPPS, con risultati incoraggianti [76,77].
Questi perfezionamenti tecnici, combinati con una meticolosa selezione dei pazienti, potrebbero consolidare il ruolo di ALPPS nell’armamentario contro l’MHCC [78-80]. L’unico studio randomizzato disponibile che confronta ALPPS con HDE, nel contesto MHCC, è lo studio LIGRO [78,81].
Gli autori riportano un impressionante tasso di resezione del 92% per i pazienti sottoposti a ALPPS, rispetto all’80% per i pazienti sottoposti a HDE convenzionale, inclusi 12 pazienti che sono passati al gruppo ALPPS a causa di un’ipertrofia insoddisfacente.
I tassi di mortalità perioperatoria sono rimasti comparabili in entrambi i gruppi. Gli autori hanno riportato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza per i pazienti sottoposti a ALPPS, con una sopravvivenza mediana di 46 mesi, rispetto a 26 mesi per i pazienti randomizzati a HDE [81]. Un recente studio del registro internazionale ALPPS, che comprendeva 510 pazienti, ha rilevato che l’ALPPS per MHCC precedentemente non resecabile è stato eseguito con un tasso di mortalità inferiore al 5% e ha raggiunto una sopravvivenza mediana di 39 mesi [82].
Sulla base delle prove disponibili, la procedura ALPPS sembra aumentare il tasso di resezione per MHCC inizialmente non resecabile, di oltre il 90%, e ha il potenziale di ridurre l’intervallo tra gli stadi a circa 2 settimane [78,83-89]. Alla fine, un tasso di mortalità accettabile può essere raggiunto per pazienti selezionati in centri terziari specializzati.
| Recenti modifiche della chirurgia rigenerativa del fegato |
Spinti dai tassi di mortalità inizialmente elevati della procedura ALPPS, sono stati sviluppati metodi alternativi. L’idea che un ulteriore trauma aumenti l’ipertrofia epatica è stata adottata da un’altra strategia, la cosiddetta embolizzazione portale associata alla legatura arteriosa [90].
In uno studio di prova di principio, un gruppo pionieristico ha riscontrato un’efficiente rigenerazione dell’RHF e ha ottenuto un tasso di resezione del 100% nei pazienti con MHCC bilobare [90]. Tuttavia, il concetto di devascolarizzazione completa del lobo epatico, con il rischio di necrosi, ha impedito a tale metodo di ottenere l’accettazione comune.
Guiu et al. hanno descritto una tecnica di deprivazione venosa del fegato nel 2016 [91]. Questa procedura consiste nell’embolizzazione simultanea della vena porta e delle corrispondenti vene epatiche. I risultati preliminari, in una coorte piccola ed eterogenea, sono incoraggianti e mostrano tassi di ipertrofia paragonabili a ALPPS [92].
La natura minimamente invasiva di tale procedura è stata il principale vantaggio rispetto all’ALPPS, poiché utilizza rigorosamente un approccio endovascolare nella prima fase. A conoscenza degli autori, 2 studi prospettici multicentrici, 1 francese (studio HYPER-LIV01) e 1 olandese (studio DRAGON), stanno attualmente valutando il valore della tecnica di deprivazione venosa epatica nella chirurgia rigenerativa del fegato.
| Epatectomia con risparmio del parenchima |
Un concetto diverso per affrontare gli MHCC non è quello di aumentare l’RHF nel preoperatorio, ma piuttosto di preservare quanto più possibile il parenchima epatico. L’aumento delle conoscenze anatomiche e l’uso degli ultrasuoni intraoperatori hanno consentito a Minagawa et al. presentare risultati promettenti per resezioni epatiche multiple limitate [94].
Hanno scoperto che i pazienti con MHCC ≥4 avevano una sopravvivenza a 10 anni del 29% quando veniva eseguita un’epatectomia con risparmio del parenchima. Allo stesso modo, Kokudo et al. hanno dimostrato risultati oncologici comparabili tra resezioni epatiche limitate non anatomiche e resezioni anatomiche maggiori per MHCC [95]. All’inizio degli anni 2000, Torzilli et al., hanno sviluppato un altro concetto di conservazione del parenchima, utilizzando gli ultrasuoni intraoperatori [96].
La tecnica segue i requisiti minimi dei margini di resezione (1 mm) in MHCC, massimizzando – quindi – la conservazione del parenchima epatico. Infatti, la sostituzione di un’epatectomia maggiore con epatectomie minori multiple è una strategia ragionevole e richiede una conoscenza approfondita dell’anatomia intraepatica.
Da un punto di vista tecnico, il distacco del tumore dalle strutture vascolari intraepatiche [96,97], nonché il riconoscimento delle vene comunicanti che determinano il deflusso epatico, sono stati considerati elementi cruciali per il successo della procedura [98] .
Anche lo sviluppo di resezioni epatiche multiple non anatomiche, piuttosto che di un’epatectomia maggiore, ha spinto all’uso di software di imaging 3D ad alta risoluzione nella pianificazione strategica di procedure altamente complesse. Alcuni centri realizzano addirittura modelli stampati in 3D per una migliore pianificazione dell’intervento chirurgico. In futuro, la chirurgia epatica stereotassica in tempo reale potrebbe diventare importante quanto lo è oggi in neurochirurgia [99-101].
| Trapianto di fegato per MHCC: è la cura? |
Queste complesse strategie chirurgiche, in combinazione con la chemioterapia perioperatoria, hanno dimostrato risultati oncologici benefici per l’MHCC resecato. Tuttavia, in teoria, uno scambio dell’intero fegato darebbe la più alta probabilità di una resezione R0.
Negli ultimi decenni, l’indicazione al trapianto di fegato (LT) si è estesa a un sottogruppo di malattie maligne primarie del fegato, secondo rigidi criteri di selezione [102]. Tuttavia, i servizi di trapianto sono riluttanti a prendere in considerazione la LT per i pazienti affetti da malattie metastatiche come l’MHCC.
È ovvio che il problema della mancanza di organi e gli esiti storicamente scarsi rimangono i principali ostacoli nel considerare gli MHCC come una possibile indicazione per LT [103]. In un contesto piuttosto sperimentale, alcuni pionieri hanno esplorato il ruolo del TH per gli MHCC 3 decenni fa [104]. I dati del Registro europeo dei trapianti di fegato , inclusi n = 50 pazienti sottoposti a LT per MHCC prima del 1995, suggeriscono una sopravvivenza a 5 anni del 18% [103].
La fortunata situazione dei donatori in Norvegia e il miglioramento dei risultati della LT hanno portato a una ripresa dei trapianti per MHCC [105]. Nello studio SECA-I, che includeva 21 pazienti sottoposti a LT per MHCC, tra il 2006 e il 2011, Hagness et al. riportato una sopravvivenza a 5 anni del 60%.
Tuttavia, i tassi di recidiva sono rimasti fino al 91% (n = 19/21). Un diametro del tumore > 5,5 cm, un aumento dell’antigene carcinoembrionario (CEA) > 80 mg/L, la progressione del tumore durante la chemioterapia e un intervallo inferiore a 2 anni dalla resezione del tumore primario sono stati identificati come fattori di rischio per un esito sfavorevole. povera oncologia. Questi criteri sono spesso citati come criteri di Oslo.
Nel 2017, un successivo studio di coorte retrospettivo multiistituzionale ha riportato risultati oncologici equivalenti per n = 12 pazienti trapiantati tra il 1995 e il 2015 [106]. Da notare che la chemioterapia preoperatoria è stata somministrata nella maggior parte dei pazienti ( n = 11/12) e quasi tutti i pazienti ( n = 10/11) hanno mostrato una risposta al trattamento sistemico prima del trapianto.
Il successivo studio SECA-II del gruppo norvegese prevedeva criteri di inclusione più rigorosi e recentemente ha riportato un tasso di sopravvivenza a 5 anni dell’83% [107]. Oltre ai criteri di Oslo sopra menzionati, in quello studio sono stati inclusi solo i pazienti con un’adeguata risposta radiologica (almeno il 10%) alla chemioterapia. Pertanto, gli autori hanno concluso che la LT fornisce la sopravvivenza globale più lunga riportata in pazienti altamente selezionati con metastasi epatiche non resecabili [107].
Il ruolo eminente dei criteri di selezione è stato evidenziato dal gruppo di Oslo in un altro articolo [108]. Una valutazione completa, che includeva i criteri di Oslo, il punteggio clinico di Fong e l’attività metabolica del tumore sulla tomografia computerizzata con tomografia a emissione di positroni, ha identificato i pazienti con gli esiti più favorevoli [108].
| Resezione e trapianto parziale dei segmenti epatici 2-3 con epatectomia totale ritardata (RAPID) |
Nel frattempo, la carenza di organi donati rimane il limite essenziale per una più ampia applicazione della LT per gli MHCC. Pertanto, si stanno esplorando strategie alternative per aumentare il numero di trapianti di fegato accessibili.
Nel 2015 Line et al. ha suggerito la tecnica RAPID [109]. Il concetto della procedura RAPID è quello di trapiantare un piccolo innesto di fegato laterale sinistro ausiliario (segmenti 2+3) e legare la vena porta destra, seguita dall’epatectomia del fegato nativo in una seconda fase, dopo una sufficiente rigenerazione dell’innesto.
Il più grande vantaggio di questa tecnica è che l’innesto destro esteso rimanente può essere trapiantato su un altro paziente. La tecnica RAPID originale suggerisce la resezione laterale sinistra (segmenti 2+3) del fegato nativo, prima del trapianto ortotopico di un innesto del segmento 2/3.
Recenti modifiche includono un’epatectomia del ricevente sinistro, che consente l’inclusione dell’orifizio della vena epatica media nell’anastomosi dell’innesto venoso, per ottenere un deflusso ottimale [110]. La tecnica RAPID è stata esplorata in donatori deceduti (DD-RAPID) e viventi (LD-RAPID), ed entrambi hanno mostrato risultati preliminari promettenti [111].
È interessante notare che, poiché gli MHCC non sono ancora considerati un’indicazione standard per la LT, è della massima importanza garantire la sicurezza del donatore vivente. In questo contesto, la donazione laterale sinistra può essere considerata un’alternativa meno invasiva rispetto alla donazione del lobo destro, perché è più comunemente eseguita nei trapianti tra adulti con donatore vivente. Attualmente, gli studi in corso mirano a determinare la sicurezza e l’efficacia oncologica di questa nuova strategia.
Ravaioli et al., di Bologna, hanno adottato il concetto di RAPID ed hanno eseguito un trapianto eterotopico nella fossa splenica dopo una splenectomia, senza manipolazione del fegato nativo [112,113]. Dopo una sufficiente rigenerazione dell’innesto, è stata eseguita l’epatectomia totale del fegato nativo. Questa procedura fu successivamente chiamata “trapianto eterotopico dei segmenti 2 e 3 utilizzando la vena e l’arteria splenica dopo splenectomia, con epatectomia totale ritardata (RAVAS).
Gli autori hanno riportato il caso di un paziente di 40 anni con MHCC sincrono non resecabile, nel quale è stata tentata l’HDE. Tuttavia, il paziente ha sviluppato una grave perdita di bile dopo la prima fase e non è stato possibile eseguire la seconda fase dell’intervento. Come procedura di salvataggio, un innesto pediatrico rifiutato, con volume epatico insufficiente per LT, è stato impiantato eterotopicamente nella fossa splenica.
A differenza del RAPID, un laccio emostatico è stato posizionato sopra la vena porta principale per dirigere il flusso verso l’innesto eterotopico. Entro un intervallo di 2 settimane, il rapporto peso corporeo-innesto è aumentato da 0,6 a 1, rendendo possibile l’epatectomia nativa. Il paziente ha avuto un decorso postoperatorio regolare e non vi sono stati segni di recidiva del tumore per 8 mesi dopo l’intervento [113].
Evitare la manipolazione del fegato affetto da tumore sembra essere il vantaggio conferito dalle procedure RAVAS e RAPID. Tuttavia, come visto in passato, il trapianto di fegato eterotopico è molto più soggetto a complicanze vascolari, in particolare per quanto riguarda il deflusso che porta alla sindrome di Budd-Chiari [114]. Sebbene 1 paziente sia stato trattato con successo con il metodo RAVAS, tale procedura è attualmente considerata sperimentale.
Nonostante questi incoraggianti rapporti preliminari sulla LT per MHCC, attualmente non esistono dati sui risultati a lungo termine. Pertanto, il trapianto per MHCC non può essere considerato un trattamento standard e rimane limitato a criteri rigorosi nell’ambito degli studi clinici. Tuttavia, gli studi clinici in corso potrebbero contribuire a migliorare la conoscenza del ruolo del TH nel trattamento dell’MHCC.
| L’MHCC può diventare una malattia cronica per coloro che non sono curati? |
L’uso di queste tecniche complesse nella chirurgia e nel trapianto del fegato, insieme a una chemioterapia sempre più mirata, hanno migliorato notevolmente la sopravvivenza per una condizione precedentemente palliativa. Nonostante questo aumento della sopravvivenza globale, la recidiva è un fenomeno frequentemente osservato. Nei pazienti sottoposti a trapianto, i tassi di recidiva raggiungono il 90%. Allo stesso modo, resezioni complesse in fasi, come ALPPS, mostrano tassi di recidiva del 71% [82].
Prove coerenti sia dalla resezione in stadi che dalla LT hanno dimostrato che la biologia del tumore, così come la risposta alla chemioterapia, sono fattori inerenti al tumore che determinano l’aggressività. Tra questi vi sono: stato mutazionale N/KRAS, livelli sierici di ACE, localizzazione del tumore primario (i tumori del colon destro hanno una biologia più aggressiva) e dinamica del tumore nell’intervallo libero da chemioterapia [82,107,108]. Questi criteri dovrebbero attualmente essere considerati in ogni tipo di resezione e trapianto di fegato.
Anche la conoscenza della biologia del tumore e della risposta alla chemioterapia sono fattori importanti nella valutazione del trattamento delle recidive. Similmente al trattamento iniziale degli MHCC, il trattamento delle recidive è cambiato radicalmente, passando dalla palliazione al tentativo di cura.
Allo stato attuale, la maggior parte dei chirurghi concorderebbe sul fatto che i pazienti con una biologia tumorale favorevole e una buona salute generale dovrebbero poter beneficiare dello stesso trattamento aggressivo delle recidive inizialmente impiegato per l’MHCC. Ciò include il ricorso alla ripetizione dell’intervento chirurgico per le recidive epatiche, ma anche per le metastasi polmonari in casi selezionati.
I pazienti con una situazione tumorale stabile, dove la resezione non è possibile dal punto di vista tecnico, possono essere valutati per LT. Inoltre, le terapie ablative locali, tra cui l’ablazione con radiofrequenza, l’ablazione con microonde e l’elettroporazione irreversibile, si sono evolute e possono essere applicate intraoperatoriamente e per via percutanea. Ultimo ma non meno importante, la chiave del successo è il controllo sistemico della malattia, utilizzando un’ampia selezione di agenti chemioterapici altamente efficaci.
Considerando insieme questi sviluppi, l’MHCC e le sue recidive possono essere trattate con un armamentario multimodale e possono essere viste come una malattia cronica piuttosto che una malattia immediatamente fatale, in pazienti con biologia tumorale favorevole e buon controllo sistemico della malattia.
| Sintesi e prospettiva |
A livello globale, l’evoluzione chirurgica ha compiuto un lungo viaggio nell’ultimo secolo, dalla palliazione alla considerazione del trapianto da donatore vivente in pazienti altamente selezionati. Con progressi significativi nelle tecniche chirurgiche e nel trattamento sistemico, il cancro del colon-retto metastatico è diventato una malattia potenzialmente curabile. Tuttavia, la biologia del tumore e la selezione dei pazienti rimangono cruciali per ottimizzare il trattamento per quella coorte di pazienti [115].
Le direzioni future includono un’ulteriore espansione della chirurgia epatica, insieme a terapie più efficaci e mirate, che rendano possibile un trattamento personalizzato. Tecnicamente, la chirurgia epatica ha raggiunto uno stadio in cui la dimensione dell’RHF è l’unica limitazione per un’ulteriore resecabilità, quando la LT non è applicabile. Tentativi futuri, come l’induzione farmacologica della crescita del fegato con composti non cancerogeni, l’espansione ex situ del tessuto epatico e il ripopolamento di fegati acellulari, sono esempi che potrebbero superare un RHF troppo piccolo.
