Il timo è fondamentale per il normale sviluppo del sistema immunitario. I neonati sottoposti a timectomia hanno una conta ridotta delle cellule T che non ritorna a livelli normali anche dopo diversi anni di follow-up e hanno risposte immunitarie alterate ai vaccini infantili. I bambini con difetti cardiaci congeniti sottoposti a timectomia durante l’intervento chirurgico presentano una riduzione della conta delle cellule T naïve che persiste fino all’età adulta.
È meno chiaro se il timo sia essenziale per la salute dell’adulto, soprattutto perché regredisce naturalmente con l’età. L’atrofia del timo inizia durante l’infanzia e accelera notevolmente durante la pubertà, determinando una diminuzione esponenziale nella generazione di nuove cellule T. Con il declino della produzione di cellule T centrali, il corpo mantiene il numero di cellule T attraverso la proliferazione clonale periferica di popolazioni di cellule T che hanno un repertorio sempre più limitato di recettori delle cellule T (TCR) come risultato della stimolazione di solo una frazione dei TCR. .
La contrazione legata all’età del repertorio dei recettori delle cellule T (TCR) può ostacolare la sorveglianza immunitaria , aumentando il rischio di infezioni e cancro e può essere un fattore di rischio nello sviluppo di malattie autoimmuni.
Studi precedenti hanno dimostrato che, sebbene il timo continui a produrre cellule T anche in età adulta, l’attività timica diminuisce gradualmente con l’età.
Quanto è importante, allora, il timo adulto?
Abbiamo affrontato questa domanda valutando i risultati sulla salute tra gli adulti sottoposti a timectomia.
La timectomia viene eseguita utilizzando una sternotomia mediana, una chirurgia toracoscopica assistita da video o robot o una dissezione transcervicale. Pertanto, i pazienti sottoposti a intervento cardiotoracico senza timectomia sono stati scelti per controllare l’effetto della procedura chirurgica. Attraverso analisi epidemiologiche, cliniche e immunologiche, abbiamo studiato l’influenza della timectomia sulla mortalità e il rischio di infezioni, cancro e malattie autoimmuni.
Sfondo
La funzione del timo negli adulti umani non è chiara e la rimozione di routine del timo viene eseguita in una varietà di procedure chirurgiche. Ipotizziamo che il timo adulto sia necessario per mantenere la competenza immunologica e la salute generale.
Metodi
Abbiamo valutato il rischio di morte, cancro e malattie autoimmuni tra i pazienti adulti sottoposti a timectomia rispetto ai controlli demograficamente corrispondenti che erano stati sottoposti a chirurgia cardiotoracica simile senza timectomia . In un sottogruppo di pazienti sono stati confrontati anche la produzione di cellule T e i livelli plasmatici di citochine.
Risultati
Dopo le esclusioni, sono stati inclusi nello studio 1.420 pazienti sottoposti a timectomia e 6.021 controlli; 1.146 dei pazienti sottoposti a timectomia avevano un controllo abbinato e sono stati inclusi nella coorte primaria.
A 5 anni dall’intervento chirurgico, la mortalità per tutte le cause è stata più elevata nel gruppo sottoposto a timectomia rispetto al gruppo di controllo (8,1% vs 2,8%; rischio relativo, 2,9; intervallo di confidenza [IC 95%, da 1,7 a 4,8), così come il rischio di cancro (7,4% vs. 3,7%; rischio relativo, 2,0; IC al 95%, da 1,3 a 3,2).
Sebbene il rischio di malattia autoimmune non differisse sostanzialmente tra i gruppi nella coorte primaria complessiva (rischio relativo, 1,1; IC al 95%, da 0,8 a 1,4), è stata riscontrata una differenza quando i pazienti con infezione sono stati esclusi dall’analisi, cancro o malattia autoimmune. 12,3% contro 7,9%; rischio relativo, 1,5; IC al 95%, da 1,02 a 2,2).
In un’analisi che ha coinvolto tutti i pazienti con più di 5 anni di follow-up (con o senza un controllo abbinato), la mortalità per tutte le cause è stata più elevata nel gruppo sottoposto a timectomia rispetto alla popolazione generale degli Stati Uniti (9,0% contro 5,2%) , così come la mortalità per cancro (2,3% contro 1,5%).
Nel sottogruppo di pazienti in cui sono stati misurati la produzione di cellule T e i livelli plasmatici di citochine (22 nel gruppo timectomia e 19 nel gruppo di controllo; follow-up medio, 14,2 anni dopo l’intervento), quelli sottoposti a timectomia avevano una minore nuova produzione di CD4+ e CD8+ linfociti rispetto ai controlli (conta media del circolo di scissione del recettore delle cellule T articolari del segnale CD4+ [sjTREC], 1.451 vs. 526 per microgrammo di DNA [P = 0,009]; conta media dei CD8+ sjTREC, 1.466 vs. 447 per microgrammo di DNA [P < 0,001] ) e livelli più elevati di citochine proinfiammatorie nel sangue.
Figura: Effetto della timectomia sulla mortalità a lungo termine . Il pannello A mostra il rischio relativo di morte per qualsiasi causa tra i pazienti sottoposti a timectomia rispetto ai controlli abbinati per età, razza e sesso nei primi 5 anni dopo l’intervento, sia nella popolazione complessiva dello studio che nei sottogruppi. Il rischio relativo di morte per qualsiasi causa entro 5 anni era aumentato nei pazienti sottoposti a timectomia, indipendentemente dal fatto che avessero una storia preoperatoria di infezione, cancro o malattia autoimmune. I pannelli B e C mostrano le percentuali di pazienti sopravvissuti per un periodo di 20 anni dopo l’intervento chirurgico nel gruppo senza esclusioni (pannello B) e nel sottogruppo in cui sono stati analizzati pazienti con una storia preoperatoria di infezioni, cancro o malattie autoimmuni. Le caselle mostrano gli stessi dati su un asse y espanso .
Conclusioni In questo studio, la mortalità per tutte le cause e il rischio di cancro erano più elevati tra i pazienti sottoposti a timectomia rispetto ai controlli. La timectomia sembrava anche essere associata ad un aumento del rischio di malattia autoimmune quando i pazienti con infezione preoperatoria, cancro o malattia autoimmune venivano esclusi dall’analisi. |
Discussione
In questo studio, abbiamo scoperto che la timectomia in età adulta era associata ad un aumento del rischio di morte per qualsiasi causa e ad un aumento del rischio di cancro.
Queste osservazioni sono valide anche in analisi separate in cui sono stati esclusi pazienti con una storia preoperatoria di condizioni potenzialmente confondenti come cancro, malattie autoimmuni, infezioni, miastenia grave o timoma. Inoltre, nel sottogruppo di pazienti senza storia di condizioni confondenti, è stata osservata un’associazione tra timectomia e malattia autoimmune postoperatoria. I pazienti di tutte le fasce d’età sottoposti a timectomia avevano maggiori probabilità di morire per qualsiasi causa e di cancro rispetto ai controlli e alla popolazione generale degli Stati Uniti.
Tra i pazienti con cancro postoperatorio, la timectomia era associata a recidive di malattia più aggressive. Inoltre, la timectomia è stata associata a una ridotta produzione di cellule T di nuova formazione, come evidenziato da conteggi sjTREC persistentemente bassi che si estendevano a un follow-up mediano di 14,2 anni dopo l’intervento (intervallo da 8 a 26). Questo risultato è coerente con quello di un altro studio in cui sono stati riscontrati conteggi ridotti di sjTREC durante un follow-up più breve (500 giorni) di pazienti sottoposti a timectomia in età adulta per miastenia grave.
Infine, è stato scoperto che i pazienti sottoposti a timectomia e affetti da cancro postoperatorio avevano repertori TCR più oligoclonali e meno diversificati, che potrebbero contribuire allo sviluppo del cancro e delle malattie autoimmuni. 31-33
Insieme, questi risultati supportano un ruolo del timo nel contribuire alla produzione di nuove cellule T in età adulta e al mantenimento della salute umana adulta. L’interruzione dell’omeostasi causata dalla timectomia è sufficiente ad avere un impatto negativo sui risultati sanitari critici, sostenendo con forza che il timo adulto rimane funzionalmente importante .
Questo studio è retrospettivo e osservazionale e pertanto i dati non possono essere utilizzati per identificare la causalità . Tuttavia, forniscono prova di un’associazione tra timectomia ed esiti avversi sui pazienti. Questi risultati suggeriscono fortemente che, quando possibile, la preservazione del timo dovrebbe essere una priorità clinica.
(Finanziato da Tracey e Craig A. Huff Harvard Stem Cell Institute Research Support Fund e altri.)
