Einführung
Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) ist ein komplexes klinisches Syndrom, das durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) verursacht wird. Trotz umfangreicher Forschung zu schweren Erkrankungen bei Krankenhauspatienten und vielen großen Studien, die zur Zulassung von Impfstoffen und Virostatika führten, hält die weltweite Ausbreitung von SARS-CoV-2 an und beschleunigt sich in vielen Regionen sogar.
Bei jüngeren Menschen verlaufen Infektionen in der Regel mild oder asymptomatisch, treiben aber wahrscheinlich die Übertragung innerhalb der Gemeinschaft voran, und der detaillierte zeitliche Verlauf der Infektion und Infektiosität in diesem Umfeld ist noch nicht vollständig geklärt.
Die absichtliche menschliche Infektion von Freiwilligen mit geringem Risiko ermöglicht eine genaue Längsschnittmessung der Viruskinetik, der Immunantworten, der Übertragungsdynamik und der Dauer der infektiösen Ausscheidung nach einer festen Dosis eines gut charakterisierten Virus.
Unter diesen streng kontrollierten Bedingungen können Wirtsfaktoren, die zu Unterschieden im klinischen Ergebnis führen, getestet und zuverlässig abgeleitet werden. Bei früheren Pandemien wurde zwar versucht, den Menschen durch Infektionen zu bekämpfen, jedoch konnte keine davon erfolgreich etabliert werden und es liegen keine aktuellen Berichte über eine Infektion des Menschen durch Coronaviren (einschließlich SARS-CoV-) vor.
Zusammenfassung
Um ein neues Modell der menschlichen Exposition gegenüber SARS-CoV-2 zu etablieren, wurden 36 Freiwillige im Alter von 18 bis 29 Jahren ohne Anzeichen einer früheren Infektion oder Impfung mit 10 TCID50 eines Wildtyp-Virus (SARSCoV-2/human/GBR/484861) geimpft /2020) intranasal.
Zwei Teilnehmer wurden aufgrund einer Serokonversion zwischen Screening und Impfung von der Protokollanalyse ausgeschlossen.
Achtzehn (~53 %) infizierten sich und die Viruslast (VL) stieg abrupt an und erreichte ihren Höhepunkt etwa 5 Tage nach der Inokulation.
Das Virus wurde zunächst im Rachen nachgewiesen, stieg jedoch in der Nase deutlich stärker an und erreichte einen Spitzenwert von ~8,87 log10 Kopien/ml (Median, 95 %-KI [8,41, 9,53]).
Lebensfähige Viren konnten im Durchschnitt bis zu etwa 10 Tage nach der Inokulation aus der Nase gewonnen werden.
Es gab keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. 16 (89 %) Infizierte berichteten von leichten bis mittelschweren Symptomen, die 2 bis 4 Tage nach der Impfung einsetzten.
Anosmie/Dysosmie entwickelte sich bei 12 (67 %) Teilnehmern langsamer.
Es wurde kein quantitativer Zusammenhang zwischen VL und den Symptomen beobachtet, wobei selbst bei asymptomatischen Infektionen ein hoher VL auftrat, gefolgt von der Entwicklung von serumspitzenspezifischen und neutralisierenden Antikörpern.
Die Lateral-Flow-Ergebnisse waren jedoch stark mit lebensfähigen Viren verbunden und das Modell zeigte, dass zweimal wöchentliche Schnelltests eine Infektion diagnostizieren konnten, bevor 70–80 % der lebensfähigen Viren erzeugt wurden.
Daher wurden in dieser ersten Human-Challenge-Studie mit SARS-CoV-2 keine ernsthaften Sicherheitssignale festgestellt und die detaillierten Merkmale einer frühen Infektion und ihre Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit aufgezeigt.
Diskussion
Hier berichten wir über die virologischen und klinischen Ergebnisse der ersten SARS-CoV-2-Provokationsstudie am Menschen. Bei einer niedrigen Inokulumdosis von 10 TCID50 wurde bei 53 % der seronegativen Teilnehmer eine robuste Virusreplikation beobachtet.
Nach einer Inkubationszeit von <2 Tagen stieg die Viruslast (VL) schnell an, erreichte hohe Werte und hielt über mehr als eine Woche an.
Die Symptome traten bei 89 % der infizierten Personen auf, waren jedoch trotz hoher VL-Werte durchgehend leicht bis mittelschwer, vorübergehend und wirksam auf die oberen Atemwege beschränkt .
Anosmie /Dysosmie kam häufig vor, trat später als andere Symptome auf und verschwand bei den meisten Teilnehmern innerhalb von 90 Tagen ohne Behandlung. Bei Patienten mit verbleibender Geruchsbeeinträchtigung verbesserte sich ihr Geruchssinn im Verlauf der Nachbeobachtungszeit stetig, was mit der guten Langzeitprognose übereinstimmt, die in Gemeinschaftsfällen beobachtet wurde.
Basierend auf klinischen und radiologischen Untersuchungen gab es bei infizierten Teilnehmern keine Hinweise auf eine Lungenerkrankung.
Obwohl diese ersten menschlichen Daten seltene unerwünschte Ereignisse nicht ausschließen , die nur in größeren Studien nachgewiesen werden können, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die menschliche Infektion mit SARS-CoV-2 mit einer natürlichen Infektion bei gesunden jungen Erwachsenen übereinstimmt, ohne schwerwiegende Folgen zu haben. unerwartet und unterstützen daher die weitere Entwicklung und Expansion.
Dieser erste Bericht konzentriert sich auf Sicherheit, Verträglichkeit und virologische Reaktionen, aber die einzigartige kontrollierte Natur des Modells wird auch eine zuverlässige Identifizierung von Wirtsfaktoren ermöglichen, die zum Zeitpunkt der Inokulation vorhanden sind und mit dem Schutz bei Personen verbunden sind, die der Infektion widerstanden haben.
Daher ist die Analyse lokaler und systemischer Immunmarker (einschließlich Antikörper, T-Zellen und potenziell reaktiver löslicher Mediatoren) aus dieser SARS-CoV-2-Expositionsstudie beim Menschen im Gange, die diese Unterschiede in der Anfälligkeit erklären könnte.
Nachdem dieser Ansatz anhand eines prototypischen Wildtyp-Stammes demonstriert wurde, laufen nun weitere Challenge-Studien, in denen zuvor infizierte und geimpfte Freiwillige mit steigenden Dosen von Inokulum und/oder viralen Varianten provoziert werden, um die Wechselwirkung zwischen dem Virus und den Einflussfaktoren des Wirts zu untersuchen klinisches Ergebnis.
Zusammen werden diese Studien die Plattform für die schnelle Bewertung von Impfstoffen, Virostatika und Diagnostika optimieren, indem sie Wirksamkeitsdaten schon früh in der klinischen Entwicklung generieren und die Unsicherheiten von Studien vermeiden, die eine kontinuierliche Übertragung durch die Gemeinschaft erfordern.
ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT04865237.
