La malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) è una sindrome clinica complessa causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Nonostante le ricerche approfondite sulle malattie gravi nei pazienti ospedalizzati e molti studi di grandi dimensioni che hanno portato all’approvazione di vaccini e antivirali, la diffusione globale della SARS-CoV-2 continua e, di fatto, sta accelerando in molte regioni.
Le infezioni sono in genere lievi o asintomatiche nelle persone più giovani, ma è probabile che guidino la trasmissione nella comunità e il decorso temporale dettagliato dell’infezione e dell’infettività in questo contesto non è stato completamente chiarito.
L’infezione umana deliberata di volontari a basso rischio consente una misurazione longitudinale accurata della cinetica virale, delle risposte immunitarie, delle dinamiche di trasmissione e della durata della diffusione infettiva a seguito di una dose fissa di virus ben caratterizzato.
In queste condizioni rigorosamente controllate , i fattori dell’ospite che portano a differenze nei risultati clinici possono essere testati e dedotti in modo affidabile. Sebbene sia stato tentato il tentativo di contrastare l’infezione umana durante pandemie precedenti, nessuna è stata stabilita con successo e non ci sono segnalazioni recenti di provocazione umana da parte dei coronavirus (incluso SARS-CoV-).
Riepilogo
Per stabilire un nuovo modello di esposizione umana al SARS-CoV-2, 36 volontari di età compresa tra 18 e 29 anni senza evidenza di precedente infezione o vaccinazione sono stati inoculati con 10 TCID50 di un virus di tipo selvaggio (SARSCoV-2/human/GBR/484861 /2020) per via intranasale.
Due partecipanti sono stati esclusi dall’analisi per protocollo a causa della sieroconversione tra lo screening e l’inoculazione.
Diciotto (~53%) si sono infettati e la carica virale (VL) è aumentata improvvisamente e ha raggiunto il picco ~ 5 giorni dopo l’inoculazione.
Il virus è stato inizialmente rilevato nella gola, ma è aumentato fino a livelli significativamente più alti nel naso, con un picco di ~8,87 log10 copie/ml (mediana, IC al 95% [8,41, 9,53]).
Il virus vitale era recuperabile dal naso, in media, fino a circa 10 giorni dopo l’inoculazione.
Non ci furono dei seri eventi avversi. 16 (89%) persone infette hanno riportato sintomi da lievi a moderati, a partire da 2 a 4 giorni dopo l’inoculazione.
L’anosmia/disosmia si è sviluppata più gradualmente in 12 (67%) partecipanti.
Non è stata osservata alcuna correlazione quantitativa tra VL e sintomi, con VL elevato anche nelle infezioni asintomatiche, seguito dallo sviluppo di anticorpi neutralizzanti e specifici del picco sierico.
Tuttavia, i risultati del flusso laterale erano fortemente associati al virus vitale e il modello ha dimostrato che i test rapidi due volte a settimana potevano diagnosticare l’infezione prima che fosse generato il 70-80% del virus vitale.
Pertanto, in questo primo studio sulla sfida umana con SARS-CoV-2, non sono stati rilevati segnali di sicurezza seri e sono state mostrate le caratteristiche dettagliate dell’infezione precoce e le sue implicazioni per la salute pubblica.
Discussione
Qui riportiamo i risultati virologici e clinici del primo studio sulla sfida umana SARS-CoV-2. Ad una dose di inoculo bassa di 10 TCID50, è stata osservata una robusta replicazione virale nel 53% dei partecipanti sieronegativi.
Dopo un periodo di incubazione inferiore a 2 giorni, le cariche virali (VL) aumentavano rapidamente, raggiungevano livelli elevati e continuavano per più di una settimana.
I sintomi erano presenti nell’89% degli individui infetti ma, nonostante VL elevati, erano costantemente da lievi a moderati, transitori ed efficacemente limitati al tratto respiratorio superiore .
L’anosmia /disosmia era comune, si manifestava più tardi rispetto ad altri sintomi e si risolveva senza trattamento nella maggior parte dei partecipanti entro 90 giorni. Nei soggetti con compromissione olfattiva residua, il loro senso dell’olfatto è migliorato costantemente nel periodo di follow-up, in linea con la buona prognosi a lungo termine osservata nei casi in comunità.
Non c’era evidenza di malattia polmonare nei partecipanti infetti sulla base di valutazioni cliniche e radiologiche.
Sebbene questi primi dati sull’uomo non escludano eventi avversi rari che possono essere rilevati solo in studi su scala più ampia, i nostri risultati indicano che l’infezione umana con SARS-CoV-2 è coerente con l’infezione naturale in giovani adulti sani, senza aver causato gravi conseguenze. inaspettato e quindi supportare ulteriore sviluppo ed espansione.
Questo primo rapporto si concentra su sicurezza, tollerabilità e risposte virologiche, ma la natura controllata in modo univoco del modello consentirà anche una solida identificazione dei fattori dell’ospite presenti al momento dell’inoculazione e associati alla protezione in quegli individui che hanno resistito all’infezione.
Pertanto, è in corso l’analisi dei marcatori immunitari locali e sistemici (compresi anticorpi, cellule T e mediatori solubili potenzialmente reattivi) da questo studio sull’esposizione umana alla SARS-CoV-2 che potrebbe spiegare queste differenze di suscettibilità.
Avendo dimostrato questo approccio utilizzando un ceppo prototipo di tipo selvatico , sono ora in corso ulteriori studi di provocazione in cui volontari precedentemente infettati e vaccinati verranno sfidati con dosi crescenti di inoculo e/o varianti virali per indagare l’interazione tra il virus e i fattori dell’ospite che influenzano esito clinico.
Insieme, questi studi ottimizzeranno la piattaforma per la valutazione rapida di vaccini, antivirali e diagnostica generando dati sull’efficacia nelle prime fasi dello sviluppo clinico ed evitando le incertezze degli studi che richiedono una trasmissione comunitaria continua.
Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT04865237.
