La maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus est un syndrome clinique complexe provoqué par le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère. Malgré des recherches approfondies sur les maladies graves chez les patients hospitalisés et de nombreuses études de grande envergure ayant conduit à l’approbation de vaccins et d’antiviraux, la propagation mondiale du SRAS-CoV-2 se poursuit et, en fait, s’accélère dans de nombreuses régions.
Les infections sont généralement bénignes ou asymptomatiques chez les personnes plus jeunes, mais sont susceptibles de favoriser la transmission communautaire et l’évolution temporelle détaillée de l’infection et de l’infectiosité dans ce contexte n’a pas été entièrement élucidée.
L’infection humaine délibérée de volontaires à faible risque permet une mesure longitudinale précise de la cinétique virale, des réponses immunitaires, de la dynamique de transmission et de la durée de l’excrétion infectieuse après une dose fixe de virus bien caractérisé.
Dans ces conditions strictement contrôlées , les facteurs de l’hôte conduisant à des différences dans les résultats cliniques peuvent être testés et déduits de manière robuste. Bien que des tentatives de provocation d’infection humaine aient été tentées lors de pandémies précédentes, aucune n’a été établie avec succès et il n’existe aucun rapport récent de provocation humaine par des coronavirus (y compris le SRAS-CoV-).
Résumé
Pour établir un nouveau modèle d’exposition humaine au SRAS-CoV-2, 36 volontaires âgés de 18 à 29 ans sans preuve d’infection ou de vaccination antérieure ont été inoculés avec 10 TCID50 d’un virus de type sauvage (SARSCoV-2/human/GBR/ 484861 /2020) par voie intranasale.
Deux participants ont été exclus de l’analyse per protocole en raison d’une séroconversion entre le dépistage et l’inoculation.
Dix-huit (~ 53 %) ont été infectés et la charge virale (VL) a augmenté brusquement et a culminé environ 5 jours après l’inoculation.
Le virus a été détecté pour la première fois dans la gorge, mais a atteint des niveaux significativement plus élevés dans le nez, culminant à environ 8,87 log10 copies/ml (médiane, IC à 95 % [8,41, 9,53] .
Le virus viable était récupérable du nez jusqu’à environ 10 jours après l’inoculation, en moyenne.
Il n’y a eu aucun événement indésirable grave. 16 (89 %) personnes infectées ont signalé des symptômes légers à modérés, commençant 2 à 4 jours après l’inoculation.
L’anosmie/dysosmie s’est développée plus progressivement chez 12 (67 %) participants.
Aucune corrélation quantitative n’a été observée entre la CV et les symptômes, avec une CV élevée même dans les infections asymptomatiques, suivie du développement d’anticorps neutralisants et spécifiques aux pointes sériques.
Cependant, les résultats du flux latéral étaient fortement associés à un virus viable et le modèle a montré que des tests rapides bihebdomadaires pouvaient diagnostiquer une infection avant que 70 à 80 % du virus viable ne soit généré.
Par conséquent, dans cette première étude de provocation humaine avec le SRAS-CoV-2, aucun signal de sécurité grave n’a été détecté et les caractéristiques détaillées de l’infection précoce et ses implications pour la santé publique ont été présentées.
Discussion
Nous rapportons ici les résultats virologiques et cliniques de la première étude de provocation humaine sur le SRAS-CoV-2. À une faible dose d’inoculum de 10 TCID50, une réplication virale robuste a été observée chez 53 % des participants séronégatifs.
Après une période d’incubation de <2 jours, les charges virales (CV) ont augmenté rapidement, ont atteint des niveaux élevés et ont continué pendant plus d’une semaine.
Les symptômes étaient présents chez 89 % des individus infectés mais, malgré des CV élevées, ils étaient systématiquement légers à modérés, transitoires et efficacement limités aux voies respiratoires supérieures .
L’anosmie /dysosmie était fréquente, est survenue plus tard que les autres symptômes et s’est résolue sans traitement chez la plupart des participants dans les 90 jours. Chez les personnes présentant une déficience olfactive résiduelle, leur odorat s’est amélioré de manière constante au cours de la période de suivi, ce qui est cohérent avec le bon pronostic à long terme observé dans les cas communautaires.
Il n’y avait aucune preuve de maladie pulmonaire chez les participants infectés sur la base des évaluations cliniques et radiologiques.
Bien que ces premières données humaines n’excluent pas les événements indésirables rares qui ne peuvent être détectés que dans des études à plus grande échelle, nos résultats indiquent que la provocation humaine par le SRAS-CoV-2 est cohérente avec une infection naturelle chez de jeunes adultes en bonne santé, sans avoir entraîné de conséquences graves. inattendus et donc soutenir un développement et une expansion ultérieurs.
Ce premier rapport se concentre sur la sécurité, la tolérabilité et les réponses virologiques, mais la nature uniquement contrôlée du modèle permettra également une identification robuste des facteurs de l’hôte présents au moment de l’inoculation et associés à la protection chez les individus qui ont résisté à l’infection.
Par conséquent, l’analyse des marqueurs immunitaires locaux et systémiques (y compris les anticorps, les lymphocytes T et les médiateurs solubles potentiellement réactifs) issus de cette étude sur l’exposition humaine au SRAS-CoV-2 qui pourraient expliquer ces différences de sensibilité est en cours.
Après avoir démontré cette approche à l’aide d’une souche prototypique de type sauvage , d’autres études de provocation sont actuellement en cours dans lesquelles des volontaires précédemment infectés et vaccinés seront confrontés à des doses croissantes d’inoculum et/ou de variantes virales pour étudier l’interaction entre le virus et les facteurs de l’hôte qui influencent résultat clinique.
Ensemble, ces études optimiseront la plateforme d’évaluation rapide des vaccins, des antiviraux et des diagnostics en générant des données d’efficacité dès le début du développement clinique et en évitant les incertitudes des études qui nécessitent une transmission communautaire continue.
Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT04865237.
